Способ кондиционирования веществ

 

Изобретение может быть использовано в фармакологии при получении ингалируемых веществ и касается способа обеспечения стабильной кристаллической формы для тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которая может производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, требуемых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, предусматривающего: а) в случае смеси веществ, приготовление гомогенной смеси этих веществ, b) измельчение, прямое осаждение или уменьшение любым стандартным способом вещества или смеси веществ до размера частиц, требуемого для ингаляции, причем размер частиц меньше 10 мкм; с) иногда приготовление гомогенной смеси желательных веществ, если каждое вещество было введено из стадии b) в виде отдельных токоизмельченных частиц; (d) кондиционирование вещества или смеси веществ обработкой содержащей воду паровой фазой контролируемым образом; и е) высушивание. Изобретение позволяет улучшить аэродинамические свойства ингалируемых веществ. 5 с. и 15 з.п.ф-лы, 1 ил.

Изобретение касается способа обеспечения стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которые могут производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, необходимых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, и которые имеют улучшенные физико-химические свойства в сухом состоянии, облегчая тем самым техническое манипулирование, и значительно повышают медицинскую ценность вещества или смеси веществ.

В настоящее время имеется несколько эффективных лекарственных средств, пригодных для лечения больных астмой или другими респираторными нарушениями. Было признано, что эти лекарственные средства должны вводиться посредством ингаляции, когда это возможно. Идеальной системой для доставки ингалируемых лекарственных средств был бы благоприятный для пользователя и окружающей среды многодозовый ингалятор, дающий точные дозы стабильной готовой лекарственной формы с хорошим аэродинамическим поведением частиц.

В течение нескольких последних лет часто демонстрировался факт, что правильный выбор наиболее подходящей кристаллической модификации может сильно влиять на клинические результаты, получаемые от предоставляемого химического вещества. Химическая и физическая стабильность твердого вещества в конкретной дозированной форме может быть улучшена предоставлением этого вещества (веществ) в подходящей кристаллической форме. Фазовые трансформации твердого состояния вещества в дозированной форме могут сильно изменять фармацевтические свойства готовой лекарственной формы. Фаза твердого состояния вводимого вещества (веществ) может влиять на такие важные факторы, как биодоступность и физико-химическая стабильность (удельная площадь поверхности, размер частиц и т.д.). Химическая стабильность в твердом состоянии и гидроскопичность часто тесно связаны с кристалличностью.

Трансформации твердого состояния могут происходить во время механической обработки, например измельчения. В процессе тонкого измельчения разрушение или активация кристаллической структуры часто ведут к нарушениям различной степени в результате образования дефектов или аморфных участков. Такие участки зачастую чувствительны к внешним воздействиям, например к влаге. Необходимо разработать условия, при помощи которых различные формы вещества могут быть превращены в единую стабильную форму для устранения тем самым различий в свойствах твердого состояния и вытекающих из этих различий различных физико-химических и фармацевтических свойств.

Увеличивающееся производство и применение тонкоизмельченных порошков в фармацевтической промышленности выдвинуло на первый план необходимость надежных способов для оценки их физико-химических свойств и технического манипулирования. На смешивание липких порошков будут влиять силы, действующие между частицами одного и того же типа, а также силы, действующие между частицами разных типов. Поскольку тонкоизмельченные порошки агломерируют, смесь часто будет негомогенной, в частности, меньший в количественном отношении компонент будет обнаруживать искаженное распределение. Одной из причин могло бы быть то, что агломераты меньшего компонента не полностью диспергированы на составляющие их частицы; см. далее Chem. Eng. (1973), 12-19. Таким образом, липкие порошки очень трудно смешивать до гомогенной смеси с большой точностью, особенно, если один компонент присутствует лишь в виде небольшой фракции.

Вещества часто получают в аморфном состоянии и/или в метастабильном кристаллическом состоянии при сушке распылением, лиофилизации, резком охлаждении растворителем или при использовании контролируемого осаждения. Применение аморфной формы или метастабильной кристаллической формы часто ограничено вследствие термодинамической нестабильности этих форм. Поэтому желательно превращение аморфной или метастабильной кристаллической формы в более стабильное кристаллическое состояние. Для кристаллических веществ стадия операции измельчения будет давать аморфные участки частиц, делая частицы более чувствительными к влаге и химической деградации. Данное изобретение имеет дело с такими физическими изменениями или, что более важно, с тем, как их предупредить, и рассматривает средства, при помощи которых можно управлять этими явлениями твердого состояния.

Перегруппировка или кондиционирование водорастворимого вещества, аморфного или частично аморфного, с применением растворителя, такого как этанол, ацетон или т. п. , была описана в Eur. Pat. Appl. EP 508969, где применяли одиночные соединения. Однако этот способ не применим для некоторых веществ, содержащих кристаллизационную воду, т. к. органические растворители будут устранять эту воду, значительно изменяя тем самым свойства вещества. Было понятно, что водорастворимые вещества нельзя кондиционировать водой с сохранением распределения частиц тонкоизмельченного вещества в неповрежденном виде.

Ссылки: Amorphous-to-Chrystalline Transformation of Sucrose, Phar. Res., 1(12), 1278 (1990), J. T. Carstensen and K. Van Scoik Effect of Surface Characteristics of Theophylline Anhydrate Powder on Hyqroscopic Stability, J.Pharm. Pharmacol. 42, 606 (1990), M. Otsuka et al. Process for Conditianinq of Water-Soluble Substances, Eur. Pat. ppl. 508969, J.Trofast et al. The molecular basis of moisture effect on the physical and chemical stability of druqs in the solid stafe, Jnt. J.Pharm. 62 (1990), 87-95, C.AhIneck and Y.Zoqrafi.

Целью данного изобретения является обеспечение стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которые могут производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, требуемых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, посредством кондиционирования вещества или смеси в регулируемом процессе и облегчения тем самым технического манипулирования и значительного повышения медицинской ценности применяемого вещества или смеси.

Целью данного изобретения является обеспечение надежного способа для обеспечения стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которые могут производиться, храниться и использоваться с сохранением аэродинамических свойств, требуемых для ингаляции такого вещества или смеси веществ. Способ в соответствии с данным изобретением предусматривает следующие стадии: a) в случае смеси веществ, приготовление гомогенной смеси этих веществ; b) тонкое измельчение, прямое осаждение или уменьшение любым стандартным способом вещества или смеси веществ до размера частиц, требуемого для ингаляции, причем размер частиц менее 10 мкм; c) иногда приготовление гомогенной смеси целевых веществ в случае, когда каждое вещество было представлено из стадии b) в виде отдельных тонкоизмельченных частиц; d) кондиционирование указанного вещества или смеси веществ обработкой содержащей воду паровой фазой регулируемым способом; и e) высушивание.

Стадию кондиционирования проводят обработкой содержащей воду паровой фазой. Эта содержащая воду паровая фаза представляет собой водную паровую фазу, в которой присутствует или не присутствует паровая фаза какого-либо органического растворителя.

Стадию кондиционирования проводят при комбинировании температуры/относительной влажности, которое понижает температуру стеклования участвующих веществ ниже температуры процесса. Температурой стеклования (T_с) является температура, при которой подвижность аморфного материала подвергается изменениям от неподвижного стекловидного состояния до подвижного каучукоподобного состояния (фазовый переход).

Кондиционирование обычно проводят при температуре между 0^oC и 100^oC, предпочтительно между 10^oC и 50^oC. По практическим причинам кондиционирование часто выполняют при температуре окружающей среды. Относительную влажность (RH), при которой проводят кондиционирование, выбирают таким образом, что происходит фазовый переход, в основном более 35%, предпочтительно более 50% RH и наиболее предпочтительно более 75% RH. На время кондиционирования значительно влияет размер одновременно обрабатываемой порции, относительная влажность и укупорка и т.д., и оно может длиться от минут до дней.

Готовая лекарственная форма может включать в себя, например, вещество, усиливающее поглощение фармакологически активного лекарственного средства в легком. В качестве усилителей поглощения можно применять любое из ряда соединений, которые усиливают поглощение через слой эпителиальных клеток, выстилающих альвеолы легкого, и в ближайшую сосудистую сеть. Среди веществ с известными усиливающими поглощение свойствами находятся поверхностно-активные вещества (сурфактанты), такие как щелочные соли жирных кислот, тауродигидрофузидат натрия, лецитины, гликохолат натрия, таурохолат натрия, октилглюкопиранозид и др.

Другими добавками могут быть носители, разбавители, антиоксиданты, буферные соли и т.д., которые могут обрабатываться в соответствии со способом данного изобретения.

Точность и воспроизводимость доз часто не бывает достаточной при использовании очень малых доз в устройстве для ингаляции. Поэтому очень сильные лекарственные средства можно разбавлять носителем для получения количества порошка, достаточного для достижения надежной и воспроизводимой дозы. Таким носителем могут быть углеводы, такие как лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза, мальтоза, рафиноза, мальтит, мелецитоза, крахмал, ксилит, маннит, миоинозит и т.п. или гидраты любого из них (предпочтительно лактоза и маннит), и аминокислоты, такие как аланин, бетаин и т.п.

Более крупные частицы, имеющие размер более 10 мкм, также можно кондиционировать при помощи способа в соответствии с данным изобретением.

Настоящее изобретение может быть применено, например, к следующим фармацевтически активным веществам: формотерол (например, в виде фумарата) и салметерол (например, в виде ксинафоата) являются высокоизбирательными длительно действующими β₂-адренергическими агонистами, обладающими бронхоспазмолитическим действием, и эффективны в лечении обратимых связанных с закупоркой легочных недомоганий разного происхождения, в частности астматических состояний. Салбутамол (например, в виде сульфата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), тербуталин (например, в виде сульфата), фенотерол (например, в виде гидробромида), кленбутерол (например, в виде гидрохлорида), прокатерол (например, в виде гидрохлорида), битолтерол (например, в виде мезилата) и броксатерол представляют собой высокоизбирательные β₂-адренергические агонисты и ипратропиумбромид представляет собой антихолинергический бронходилататор (бронхорасширитель). Примерами противовоспалительных глюкокортикоидов являются будесонид, (22R)-6α, 9α-дифтор-1β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион, флутикасон (например, в виде эфира пропионовой кислоты), беклометазон (например, в виде эфира дипропионовой кислоты), типредан, мометасон и т.п. Некоторые из этих соединений могут быть в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров, солей, сольватов, таких как гидраты, или сольватов таких эфиров или солей.

Предпочтительными веществами, к которым должно применяться это изобретение, являются сульфат тербуталина, сульфат салбутамола, гидробромид фенотерола, ипратропиумбромид, гидрохлорид бамбутерола, фумарат формотерола и ксинафоат салметерола и их сольваты, в частности, их гидраты.

Наиболее предпочтительной смесью веществ, к которой применимо данное изобретение, является смесь формотерол (в виде дигидрата фумарата формотерола)/лактоза (моногидрат), хотя тот же принцип может быть применен к комбинациям, таким как салбутамол (в виде сульфата салбутамола)/лактоза, тербуталин (в виде сульфата тербуталина)/лактоза, ипратропиумбромид/лактоза, будесонид/лактоза, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион/маннит, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион/миоинзит и (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион/лактоза. Когда один из этих компонентов почти нерастворим в воде, можно использовать органический растворитель в качестве кондиционирующего агента для одного соединения и пара воды в качестве кондиционирующего агента для другого соединения в стадии кондиционирования. В этом случае кондиционирование можно проводить в виде двухступенчатой процедуры, в которой первой стадией является кондиционирование с органическим растворителем, а второй стадией является кондиционирование парами воды; или наоборот.

Перегруппировка или кондиционирование вещества или смеси веществ, аморфных или частично аморфных, предусматривает обработку вещества (веществ) содержащей воду паровой фазой в регулируемом процессе. Эту стадию кондиционирования следует проводить в определенных условиях с контролируемой и регулируемой влажностью, т.е. с применением реактора колонного типа, использующего инертный газ и/или пары органического растворителя, содержащие требуемое количество паров воды. Укупорка вещества или смеси веществ влияет на требующееся для кондиционирования время, а также на результат кондиционирования. Склонность к слеживанию влияет на число и размер частиц. В случае смеси веществ обычно выгодно смешивать эти вещества перед стадией измельчения (микронизации) для обеспечения гомогенной смеси при использовании низких отношений между лекарственным средством и добавкой.

При помощи данного изобретения можно кондиционировать два или более веществ в одном и том же процессе с сохранением распределения частиц, что является большим преимуществом с технической точки зрения.

Отношение между веществами в смеси веществ равно 1:1 - 1:1000, предпочтительно 1: 1 - 1: 500, и наиболее предпочтительно 1:1 - 1:200, в случае, когда одно вещество является фармакологически активным веществом, а другое добавкой.

Размер частиц тонкоизмельченных (мелкозернистых) веществ должен быть одинаковым перед стадией кондиционирования и после нее, как измерено различными инструментами, такими как определитель размера malvern master sizer, счетчик Коултера или микроскоп.

Крайне важно также, чтобы полученные частицы имели точно определенный размер и определенное распределение, а также имели небольшие вариации от порции к порции в результате кондиционирования для получения агломератов, которые будут полностью распадаться на первичные частицы в применяемом ингаляторе.

Целью данного изобретения является обеспечение надежного способа, предусматривающего удобное и воспроизводимое приготовление готовой лекарственной формы одного лекарственного средства или комбинации лекарственного средства и добавки, предпочтительно комбинации фумарат формотерола/лактоза.

Для такого материала, как формотерол/лактоза, когда T_с (температура стеклования, температура, при которой подвижность аморфного вещества подвергается изменениям от неподвижно стекловидного состояния до подвижного каучукоподобного состояния) или чувствительность к воде заметно отличаются для лекарственного вещества и добавки, способ можно проводить в виде двух последовательных стадий, т. е. путем кондиционирования одного вещества при одной комбинации температуры/RH с последующим кондиционированием при более высокой температуре/RH для второго вещества.

Стадию смешивания предпочтительно выполняют перед стадией измельчения для обеспечения однородности содержимого или в одной стадии с применением шаровой вибромельницы, как описано в I. Krycer и J.A. Hersey в Int. J. Pharm. 6, 119 - 129 (1980). Можно также смешивать вещества после измельчения или после того, как каждое вещество было кондиционировано.

В некоторых случаях можно применять инфракрасную спектроскопию для исследования превращения аморфной формы или частично кристаллической формы в стабильную кристаллическую форму. Другие пригодные для этого способы включают метод БЭТ (Брунауэра-Эммета-Теллера) адсорбции газов, порошковый метод рентгеноструктурного анализа, изотермической микрокалориметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Мы нашли, что метод БЭТ адсорбции газов и изотермическая микрокалориметрия являются наилучшими способами для различения различных форм тестируемых соединений.

При агломерации вещества или смеси веществ и применении их в таком виде обнаружено снижение приблизительно на 70-80% количества вдыхаемых частиц при высокой влажности. Неожиданно было обнаружено, что наблюдается снижение только приблизительно на 25-30% при кондиционировании вещества или смеси веществ (при 50% КН для смеси фумарат форматерола/лактоза) перед агломерированием и экспонированием при высокой влажности. После дальнейшего кондиционирования при 75% RH наблюдается падение только на 5-10% пригодных для вдыхания частиц. При этом нет различий в распространении частиц, как показывают измерения прибором Malvern, перед и после кондиционирования при 75% RH. Если кондиционирование проводят с агломерированным продуктом, то распределение частиц значительно хуже и готовая лекарственная форма неприменима в устройстве для ингаляции.

Экспериментальная процедура 1. Смешивание лекарственного вещества или добавки или их смеси в определенном количестве.

2. Измельчение смеси.

3. Кондиционирование при комбинации температура/относительная влажность, которая снижает температуру стеклования участвующих веществ ниже температуры процесса. Температура стеклования (T_с) представляет собой температуру, при которой подвижность аморфного материала подвергается изменениям от неподвижного стекловидного состояния до подвижного каучукоподобного состояния.

4. Высушивание сухим азотом или воздухом или в вакууме.

Далее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими ниже примерами в соответствии с описанной экспериментальной процедурой. Измеряли несколько порций (серий) каждого вещества или смеси веществ. Данные представлены в виде сравнения количества тепла (I/g), отдаваемого некондиционированными и кондиционированными веществами при воздействии на них содержащей воду паровой фазой. Эксперименты проводили с применением Монитора термической активности (Thhermal activity monitor 2277 (Thermometrics AB, Sweden).

Пример 1.

Сульфат салбутамола (25%)/лактоза (75%) Кондиционирование при относительной влажности (RH) - 50-60% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 5-8
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 2.

Ипратропиумбромид (6%)/лактоза (94%)
Кондиционирование при относительной влажности (RH) - 50-60% RH
Некондиционированое вещество (I/g) - 6-8
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 3.

Дигидрат фумарата формотерола
Кондиционированный при относительной влажности (RH) - 75% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 6
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 4.

Лактоза (см. фиг. 1)
Кондиционированная при относительной влажности (RH) - 50% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 10-14
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 5.

Мелецитоза
Кондиционированная при относительной влажности (RH) - 50% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 12
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Пример 6.

Дигидрат фумарата формотерола (2%)/лактоза (98%)
Кондиционирование при относительной влажности (RH) - 50% RH
Некондиционированное вещество (I/g) - 10-14
Кондиционированное вещество (I/g) - < 0,5
Во время перекристаллизации выделяется большое количество тепла и при помощи мониторинга калориметрического сигнала пробу проверяли на содержание аморфного вещества. Чертеж показывает измельченную лактозу до (I) и после (II) кондиционирования. Таким образом, полная кристалличность была получена во время кондиционирования согласно данному изобретению.

Формула изобретения

1. Способ обеспечения стабильной кристаллической формы тонкоизмельченного вещества или смеси веществ, которую можно получать, хранить и использовать с сохранением аэродинамических свойств, необходимых для ингаляции такого вещества или смеси веществ, отличающийся тем, что: a) в случае смеси веществ их гомогенизируют, b) полученную гомогенную смесь веществ или вещество измельчают, осаждают прямым осаждением или уменьшают в размерах любым традиционным способом до получения необходимого для ингаляции размера частиц, составляющего менее 10 мкм, при этом c) в случае введения каждого вещества в виде тонкоизмельченных частиц на стадии (b), необязательно получают гомогенную смесь этих веществ с последующим d) кондиционированием указанного вещества или смеси веществ путем обработки их содержащей воду паровой фазой при комбинации температура/относительная влажность, удерживающей температуру стеклования вещества или смеси веществ ниже температуры осуществления способа, e) высушиванием и f) необязательным получением гомогенной смеси желаемых веществ, в случае когда каждое вещество в виде отдельных тонкоизмельченных частиц вводят на стадии (e).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что кондиционирование в случае смеси веществ, выполняют в виде одноступенчатой процедуры или многоступенчатой процедуры с применением различных комбинаций относительной влажности/температуры.

3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вещество представляет собой отдельное лекарственное вещество или комбинацию лекарственного вещества и добавки.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вещество выбрано из группы, состоящей из формотерола, салметерола, салбутамола, бамбутерола, тербуталина, фенотерола, кленбутерола, прокатерола, битолтерола, броксатерола, ипратропиумбромида, будесонида, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-диона, флутикасона, беклометасона, типредана, мометасона и фармацевтически приемлемых сложных эфиров, солей и сольватов этих соединений и сольватов таких сложных эфиров и солей.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что вещество выбрано из группы, состоящей из фумарата формотерола, ксинафоата салметерола, сульфата салбутамола, гидрохлорида бамбутерола, сульфата тербуталина, гидробромида фенотерола, гидрохлорида кленбутерола, гидрохлорида прокатерола, мезилата битолтерола, пропионата флутикасона, дипропионата беклометасона и сольватов любого из этих соединений.

6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что добавка выбрана из группы, состоящей из лактозы, глюкозы, фруктозы, галактозы, трегалозы, сахарозы, мальтозы, рафинозы, мальтита, мелецитозы, крахмала, ксилита, маннита, миоинозита и гидратов любого из этих соединений и аминокислот, таких как аланин и бетаин.

7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что добавка выбрана из группы, состоящей из лактозы и маннита и гидрата любого из этих соединений.

8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что добавка выбрана из группы, состоящей из усилителей действия, антиоксидантов и буферных солей.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что добавка представляет собой усилитель действия, выбранной из группы, состоящей из щелочных солей жирных кислот, тауродигидрофузидата натрия, лецитина, гликохолата натрия, таурохолата натрия и октилглюкопиранозида.

10. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что вещество является смесью веществ, выбранной из смесей формотерол/лактоза, салбутамол/лактоза, тербуталин/лактоза, ипратропиумбромид/лактоза, будесонид/лактоза, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилен-диокси-4-прегнен-3,20-дион/маннит, (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилен-диокси-4-прегнен-3,20-дион/миоинозит и (22R)-6α, 9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α, 17α-пропилметилен-диокси-4-прегнен-3,20-дион/лактоза.

11. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что вещество является смесью веществ, выбранной из дигидрата фурмарат формотерола/лактозы, сульфата салбутамола/лактозы и сульфата тербуталина/лактозы.

12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стадию d) осуществляют при температуре 0 - 100^oC, предпочтительно 10 - 50^oC, и при относительной влажности, при которой происходит фазовый переход, в основном выше 35%RH, предпочтительно выше 50%RH, и наиболее предпочтительно выше 75%RH.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что соотношение веществ в смеси веществ составляет от 1:1 до 1:1000, предпочтительно от 1:1 до 1:500, и наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:200 в случае, когда одно вещество является фармацевтически активным веществом, а другое вещество является добавкой.

14. Дигидрат формотерола фумарата, имеющий размер частиц менее 10 мкм, который при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.

15. Лактоза, имеющая размер частиц менее 10 мкм, которая при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.

16. Фармацевтическая композиция, включающая дигидрат фумарат формотерола, имеющий размер частиц менее 10 мкм, и добавку, которая при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.

17. Фармацевтическая композиция, включающая сульфат салбутамола, имеющий размер частиц менее 10 мкм, и добавку, которая при обработке содержащей воду паровой фазой выделяет тепло в количестве менее 0,5 Дж/г.

18. Композиция по любому из пп.16 - 17, в которой добавка имеет размер частиц менее 10 мкм.

19. Композиция по любому из пп.16 - 18, в которой добавкой является лактоза.

20. Композиция по любому из пп.16 - 19, в которой добавкой является мелецитоза.

РИСУНКИ

Рисунок 1