Способ получения 1-(адамант-1-ил)этиламина и его гомологов

 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы где R¹=H, R²=H, CH₃, C₂H₅; R¹=CH₃, R²=CH₃, которые являются биологически активными веществами, а соединения R¹=H; R²=Me, Et являются субстанциями лекарственных препаратов "Ремантадин" (1-(адамант-1-ил)этиламин) и "Адапромин" (1-(адамант-1-ил)пропиламин). Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений. Поставленный технический результат достигается в новом способе получения субстанций лекарственных препаратов "Ремантадин", "Адапромин" и их производных указанной выше формулы, заключающийся в восстановлении производных адамантана, причем в качестве производных адамантана используются 1-нитроалкиладамантаны, получаемые путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с нитроалканами из ряда: нитрометан, нитроэтан, нитропропан-1, нитропропан-2 при мольном соотношении реагентов, равном 1 : 10 - 15, при температуре 100 - 105^oC в течение 3 ч, причем восстановление проводят в присутствии соляной кислоты и железных опилок, взятых в 10-кратном избытке от теории, в среде изопропанола при температуре 80 - 85^oC в течение 8 ч.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы где R¹= H : R² = H, CH₃,C₂H₅; R₁ = CH₃ : R² = CH₃, которые являются биологически активными веществами, а соединения R¹ = H : R² = CH₃, C₂H₅ являются субстанциями лекарственных препаратов "ремантадин" (1-(адамант-1-ил)этиламин) и "адапромин" (1-(адамант- 1 -ил)пропиламин) соответственно.

Известен способ получения 1- (адамант-1-ил)этиламина, состоящий в оксимировании и восстановлении промежуточного метиладамант-1-илкетона, который синтезируется взаимодействием 1-гидроксиадамантана с ацетиленом в среде концентрированной серной кислоты [1. Lieb. Ann. Chem, 1972, p.5].

Недостатками данного процесса являются невысокие выходы как промежуточного метиладамант-1-илкетона, так и 1-(адамант-1-ил)этиламина, а также использование пожаро- и взрывоопасного ацетилена, что приводит к усложнению технологического процесса.

Существует способ получения 1-(адамант-1-ил)этиламина, состоящий во взаимодействии диэтилового эфира малоновой кислоты с металлическим магнием в присутствии четыреххлористого углерода и этилового спирта, с последующим прикапыванием к данной смеси хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты, гидролизом и декарбоксилированием полученного адамантоилдиэтилмалонового эфира до метиладамант -1-илкетона, который подвергают оксимированию и восстановлению до 1-(адамант-1-ил)этиламина [Адамантаны и [4,3,11^3,8] ундеканы. Prichard William W. Патент США, N 3352912, опубл.14.1 1.67]. Общий выход субстанции лекарственного препарата "ремантадин" в пересчете на исходный адамантан составляет 17-20%.

Недостатками данного метода являются прежде всего низкий выход конечного продукта, сопровождающийся значительными потерями дорогих исходных реагентов, многостадийность синтеза. В процессе получения адамантилметилкетона используется диэтилмагниймалонат, вещество весьма пожароопасное, к тому же получаемое из таких дорогостоящих соединений, как малоновый эфир и металлический магний. К недостаткам данного метода можно отнести также сложность и низкую технологичность отдельных стадий, в частности стадии магнийорганического синтеза, представляющей опасность в пожарном отношении и предъявляющей высокие требования к чистоте исходных реагентов.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является усовершенствованный вышеописанный процесс, по которому синтез адамант-1-илметилкетона осуществляется ацилированием диэтилмалонового эфира хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты в присутствии твердого гидроксида натрия и каталитических количеств этилового спирта как промотирующей добавки в среде толуола с последующим гидролизом и декарбоксилированием адамантоилдиэтилмалонового эфира. Общий выход целевого кетона составляет 80%, оксимирование и восстановление которого приводит к получению 1-(адамант-1-ил)этиламина с выходом 30-32% по исходному адамантану [Перспективы организации производства антигриппового препарата "ремантадин" в России. Моисеев И.К., Климочкин Ю.Н. , Зимичев А. В. , Стулин Н.В. // тез. докл. VII научно-практической конференции стран СНГ "Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений", Волгоград, 1995,-С.22-23.].

Недостатками данного метода являются сравнительно низкий выход конечного продукта, также приводящий к потерям дорогого сырья, многостадийность процесса.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 1-(адамант-1-ил)этиламина и его гомологов, протекающего с высоким выходом по исходному адамантану.

Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(адамант-1-ил)отиламина и его гомологов общей формулы где R¹ = H : R² = H, CH₃, C₂H₅; R₁ = CH₃ : R² = CH₃, заключающийся в восстановлении производных адамантана, причем в качестве производных адамантана используются 1-нитроалкилада-мантаны, получаемые путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с нитроалканами из ряда: нитрометан, нитроэтан, нитропропан-1, нитропропан-2, при мольных соотношениях реагентов, равных 1: 10-15, при температуре 100-105^oC в течение 3 ч, причем восстановление проводят в присутствии 10-кратного избытка соляной кислоты и железных опилок в среде изопропанола при температуре 80-85^oС в течение 8 ч.

Сущностью метода является реакция получения промежуточных нитроалкиладамантанов по реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану нитроалканов, представляющих собой типичные CH-кислоты, по их α-углеродному атому.

Высокая нуклеофильность 1,3-дегидроадамантана позволяет получать продукты присоединения данных CH-кислот с высокими выходами в достаточно мягких условиях.

Стадия восстановления нитроалкиладамантанов состоит в их взаимодействии с водородом по реакции Зинина.

где R₁=H : R₂= H, CH₃, C₂H₅; R₁= CH₃ : R² = CH₃.

Преимуществом данного метода является высокий (60-62% в пересчете на исходный адамантан) выход субстанций препаратов "ремантадин" и "адапромин", а также возможность получения практически любых гомологов данных аминоалкиладамантанов, многие из которых также обладают высокой биологической активностью.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения, позволили установить, что заявителем не обнаружен аналог, характеризующийся признаками, идентичными всем существенным признакам заявленного изобретения, а определение из перечня аналогов прототипа, как наиболее близкого по совокупности признаков аналога, позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому заявителем техническому результату отличительных признаков в заявленном объекте, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "новизна" по действующему законодательству.

Для проверки соответствия заявленного изобретения требованию "изобретательский уровень" заявитель провел дополнительный поиск известных решений с целью выявления признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения, результаты которого показывают, что заявленное изобретение не следует для специалиста явным образом из известного уровня техники, поскольку из уровня техники, определенного заявителем, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного изобретения преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "изобретательский уровень" по действующему законодательству.

Способ осуществляется следующим образом.

Стадия синтеза 1-(адамант-1-ил)нитроэтана (или его гомологов) осуществляется следующим образом. К 10-15-кратному мольному избытку нитроэтана (или его гомологов) приливают раствор 1,3-дегидроадамантана в легкокипящем инертном растворителе, который затем удаляется из реакционной смеси отгонкой. Смесь 1,3-дегидроадамантана и нитроалкана нагревают в течение 3 ч при температуре 100-105^oC, после чего избыток исходного нитроалкана отгоняют. Регенерированный нитроалкан не содержит каких-либо примесей и пригоден для использования в аналогичном синтезе. Таким образом, в промышленности можно организовать рецикл нитроалканов с добавлением рассчитанного количества свежего нитроалкана. Синтезированные α-нитроалкиладамантаны после отгонки исходных нитроалканов направляются на стадию восстановления без дальнейшей очистки. Выход данных продуктов составляет до 92%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции присоединениями нитроалканов к 1,3-дигидроадамантану является ее осуществление в среде самих исходных нитроалканов при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан: нитроалкан 1:10-15. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет плохой растворимости 1,3-дегидроадамантана в нитроалканах, а также за счет его возможной гомополимеризации. Дальнейшее увеличение содержания нитроалканов не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным. Оптимальной температурой реакции является 100-105^oС. Снижение температуры до комнатной приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия, так как ее дальнейшее повышение наряду с ускорением реакции приводит к некоторому осмолению реакционной смеси и потерям целевого продукта.

Стадия восстановления нитроалкиладамантанов состоит в их взаимодействии с водородом по реакции Зинина.

В качестве источника водорода использовались железные опилки и соляная кислота, взятые в 10-кратном избытке по сравнению с необходимым количеством водорода. В качестве растворителя для нитросоединений используют изопропанол. Восстановление осуществляют при температуре кипения изопропанола при интенсивном перемешивании в течение 8 ч. Синтезированные амины после отгонки растворителя и нейтрализации реакционной смеси до щелочной реакции экстрагируют эфиром или толуолом, сушат от следов воды над слоем щелочи и очищают либо вакуумной перегонкой, либо переосаждают через соответствующие гидрохлориды. Выход аминов по данной стадии составляет 90-92% (для 1-(адамант-1-ил)этиламина - 90%), что в пересчете на исходный адамантан составляет 61-62% от теоретического. По нашему мнению, реакция восстановления данных нитросоединений в промышленности может быть осуществлена гетерогенно-каталитическим методом с использованием водорода под давлением.

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК- и ПМР- спектроскопией, свойства известных веществ соответствовали литературным данным.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами: Пример 1
Синтез 1-(адамант-1-ил)метиламина:

К 10г (0.164 моль) абсолютного нитрометана в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2 т (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение нитрометан: 1,3-дегидроадамантан 11: 1), после чего растворитель отгоняют, доводя температуру реакционной смеси до 100-105^oC, после чего ее выдерживают 3 ч до исчезновения не растворимого в нитрометане 1,3-дегидроадамантана.

По окончании реакции избыток нитрометана удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 80^oC (3 мм рт.ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, после чего продукт перегоняют (Ткип. = 128^oC/3 мм рт.ст.) и получают 4 г (0,0143 моль, 95.5%) адамант-1-илнитромстана, представляющего собой белое кристаллическое вещество со специфическим запахом, темнеющее при длительном стоянии на воздухе, Тпл. 82^oC.

К раствору 9,25 г (0,05 моль) адамант-1-илнитрометана в 150 мл изопропилового спирта добавляют 84 г (1.5 моль) железных опилок и 165 мл 35%-ной соляной кислоты (порциями по 25-30 мл через каждый час) и реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 83-85^oC в течение 8 ч. По окончании реакции из реакционной смеси отгоняют водный спирт, остаток нейтрализуют раствором NaOH до щелочной реакции, тщательно отфильтровывают осадок гидроксида железа, из фильтрата продукт экстрагируют толуолом трижды порциями по 50 мл. Органические слои объединяют, отгоняют 100 мл толуола, из концентрированного раствора пропусканием газообразного НС1 осаждают амин в виде хлоргидрата, выход в пересчете на основание 92,2% (7,58 г, 0,046 моль). Свойства амина соответствуют литературным данным (Тпл. хлоргидрата 338-340^oC).

Пример 2.

Синтез 1-(адамант-1-ил)этиламина

(субстанция пекарственного препарата "ремантадин"
Аналогично примеру 1, из 12 г (0,160 моль) сухого нитроэтана и 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (мольное соотношение нитроэтан : 1,3-дегидроадамантан 10:1), получают 3,01 г (0,0144 моль, 96.5%) 1-(адамант-1-ил)-нитроэтана, вязкое масло, кристаллизующееся при стоянии, Ткип 160^oC/5 мм рт. ст., Тпл 28- 31^oC.

Аналогично примеру 1 из раствора 8.36 г (0.04 моль) 1-(адамант-1-ил)нитроэтана в 100 мл изопропанола и 70 г (1,25 моль) железных опилок и 140 мл 35% соляной кислоты аналогично примеру 1 получают 7,16 г (0,046 моль, 90,3%) 1-(адамант-1-ил)нитроэтана. Свойства продукта соответствуют литературным данным (Тпл хлоргидрата 372-375^oC).

Пример 3.

Синтез 1-(адамант-1-ил)-1-аминопропана

(субстанция лекарственного препарата "адапромин").

Аналогично примеру 1, из 15 г (0,168 моль) сухого нитропропана-1 и 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (мольное соотношение нитропропан: 1,3-дегидроадамантан 11:1) получают 3,10 г (0,014 моль, 93,1%) 1-(адамант-1-ил)-1-нитропропана, вязкое масло со специфическим запахом, Ткип 181^oC/5 мм рт.ст. (разл.).

Аналогично примеру 1 из раствора 8,92 г (0,04 моль) 1-(адамант-1-ил)-1-нитропропана в 150 мл изопропанола и 70 г (1,25 моль) железных опилок и 140 мл 35% соляной кислоты получают 695 г (0.036 моль, 92,1%) 1-(адамант-1-ил)-1-аминопропана, свойства соответствуют литературным данным (Тпл хлоргидрата 279-380^oC).

Пример 4.

Синтез 2-(aдaмaнт-l-ил)-2aминопропана

Аналогично примеру 1 из 20 г (0,224 моль) безводного нитропропана-2 и 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3- дегидроадамантана (мольное соотношение нитропропан: 1,3- дегидроадамантан 15: 1), получают 2,14 г (0,0085 моль, 75,2%) 2-(адамант-1-ил)-2-нитропропана, вязкое масло со специфическим запахом, кристаллизующееся при стоянии, Ткип= 153^oC/3 мм рт.ст., Тпл 40 - 41^oC).

Аналогично примеру 1 из раствора 8,92 г (0,04 моль) 2-(адамант-1-ил)-2-нитропропана в 100 мл изопропанола и 50,4 г (0,9 моль) железных опилок и 98 мл 35% соляной кислоты получают 6,94 г (0,036 моль, 89,8%) 2-(адамант-1-ил)-2- аминопропана. Свойства продукта соответствуют литературным данным (Тпл 103-105^oC.

Предлагаемый метод позволяет избежать стадию синтеза адамантилметилкетона, ответственную за сильное снижение выхода субстанции лекарственного препарата "ремантадин" в применяемых методах, позволяет получать конечные продукты с более высокими выходами. Достоинством предлагаемого метода является также его универсальность, т. к. он позволяет синтезировать не только субстанции препаратов "ремантадин" и "адапромин", но и практически любые их гомологи.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;
- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Формула изобретения

Способ получения 1-(адамант-1-ил)этиламина и его гомологов общей формулы

где R¹=H, R²=H, CH₃, C₂H₅; R¹=CH₃, R²=CH₃,
заключающийся в восстановлении производных адамантана, отличающийся тем, что в качестве производных адамантана используются 1-нитроалкиладамантаны, получаемые путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с нитроалканами из ряда: нитрометан, нитроэтан, нитропропан-1, нитропропан-2 при мольном соотношении реагентов, равном 1 : 10 - 15, при температуре 100 - 105^oC в течение 3 ч, причем восстановление производят в присутствии 10 - кратного избытка соляной кислоты и железных опилок в среде изопропанола при температуре 80 - 85^oC в течение 8 ч.