Фармацевтическая композиция, обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием

 

Изобретение относится к медицине. Сущность изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция содержит фактор некроза опухоли-альфа, гиалуроновую кислоту, диметилсульфоксид и полиэтиленоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%: фактор некроза опухоли-альфа 0,001 - 0,01, гиалуроновая кислота 0,1 - 1,0, диметилсульфоксид 5,0 - 15,0, полиэтиленоксид - остальное. Композицию используют для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе в комплексной терапии острых и хронических гинекологических воспалительных заболеваний, в комплексной терапии герпетической и иной вирусной инфекции, при лечении урогенитальной инфекции, а также при лечении долго не заживающих ран. Композиция обеспечивает повышенную терапевтическую эффективность и широкую область применения. 2 табл.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтических композиций, обладающих ранозаживляющим и противовоспалительным действием.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием, содержащая, мас.%: мукополисахарид 1-10, диметилсульфоксид (ДМСО) 5-20, мазевую основу-остальное [Патент РФ N 2021811, кл. A 61 K 31/725, опубл. 30.10.94. Бюл. N 20]. В качестве мукополисахарида композиция содержит хондроитинсульфат, выделенный из животного сырья. Известная композиция применяется, в основном, для лечения болезней суставов (артритов, артрозов и т.п.).

Недостатками известной композиции являются: узкий спектр лечебного действия; недостаточная ранозаживляющая активность; неудовлетворительные трансдермальные свойства, так как мазевая основа (ланолин, вазелин) слабо проникает в подкожные структуры.

Наиболее ближайшей к заявляемой композиции-прототипу является фармацевтическая композиция, обладающая ранозаживляющим действием, включающая полипептид, являющийся фактором роста фибробластов (ФРФ) и водорастворимый полисахарид, выбранный из группы, включающей хитозан и его производные, при массовом соотношении полипептид: полисахарид 1:5 -10000. Композиция представляет собой водный раствор или лиофилизат. Концентрация полипептида с активностью ФРФ составляет от 0,1 до 500 мкг/мл, предпочтительно от 0,5 до 300 мкг/мл, а концентрация хитозана или его производных составляет в композиции- 1-300 мг/мл. Известная композиция пригодна для лечения долго не заживающих ран, а также ожогов и язв слизистых оболочек. Известную композицию наносят на обработанную рану тонким слоем или в виде аппликации на стерильных марлевых салфетках [Патент РФ N 2080872, кл. A 61 K 38/02, опубл. 10.06.97. Бюл. N 16].

Недостатками известной композиции являются: узкий спектр использования композиции (только для лечения долго не заживающих ран); неспецифическое связывание большой части ФРФ вследствие абсорбции, что приводит к передозировке активного компонента и невозможности точного дозирования ФРФ; неоптимальная лекарственная форма композиции в виде водных растворов, что приводит к неоправданно большому расходу композиции при нанесении на рану.

Технической задачей изобретения является расширение области применения композиции при сохранении высокой терапевтической активности последней.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемой фармацевтической композицией, содержащей полипептид, являющийся фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), гиалуроновую кислоту, диметилсульфоксид и полиэтиленоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%: ФНО-альфа - 0,001-0,01 Гиалуроновая кислота - 0,1-1,0 Диметилсульфоксид - 5,0-15,0
Полиэтиленоксид - Остальное
Препарат (условное название "Альгилур") получают в виде геля, линимента или мази. Вид лекарственной формы зависит от м.м. используемого полиэтиленоксида и количественного соотношения с другими компонентами композиции.

ФНО-альфа относится к большой группе природных белков, конкретнее цитокинов, которые являются центральными регуляторами воспаления и иммунного ответа и формируют сеть сигналов, обеспечивающих защитные свойства организма. К действию ФНО in vitro можно отнести и противовирусную активность, которая продемонстрирована для целого ряда ДНК и РНК- содержащих вирусов и различных видов клеток [Mestan J., Digel W., Jmitnoacht S. Antiviral effects of recombinant tumor necrosis factor in vitro. //Nature.- 986.-323, N 6088.- P. 816-819].

Важную роль играют эффекты воздействия ФНО на клетки сосудистого эндотелия. Так, появление под действием ФНО на поверхности клеток эндотелия фактора связывания с нейтрофилами может способствовать проникновению последних в очаг повреждения.

Природным источником ФНО-альфа являются активированные макрофаги и моноциты. После их выделения и изучения были приведены доказательства противовирусного эффекта ФНО, фунгицидного, антибактериального и антипаразитарного действия. Основные сведения о ФНО, включая способы выделения и получения, структуру и биологическую активность, ее механизм и соответствующие области их клинического изучения представлены в многочисленной специальной литературе [Clark R.A.F., Henson P.M. Molecular and cellular biology of wound repair. //Plenum Press. N.Y.& London. 1988. 616. P. Недоспасов С.А., Турецкая Р. Л. , Шахов А.Н.// Факторы некроза опухолей. В кн.: Итоги науки и техники. Иммунология. 1988. Т. 22. С.91-125].

В предлагаемой композиции ФНО-альфа способствует снятию воспалительных реакций за счет активации системы мононуклеарных фагоцитов, а также усиления продукции простагландинов, способствующих синтезу сывороточных иммуноглобулинов.

Входящая в состав композиции гиалуроновая кислота (ГК) представляет собой природный высокомолекулярный мукополисахарид, получаемый из гребней птиц (ТУ 9316-014-0566401) известным способом (Патент РФ N 2102400, кл. C 08 B 37/08, опубл.20.01.98. Бюл.N 2).

ГК является одним из важнейших компонентов соединительной ткани, характеризуется высокой вязкостью, эластичностью, специфической способностью связывать воду и белки.

В силу высокой гидрофильности этот полимер уже в низких концентрациях (0,1%) образует с водой высоковязкие гели, обладающие уникальной возможностью увлажнять кожу и слизистые оболочки. В предлагаемой композиции использовали ГК в концентрации 0,1- 1,0%. ГК оказывает в составе композиции дезинфицирующее, противовоспалительное и ранозаживляющее действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, снижает отечность и уменьшает кожный зуд. Другой, не менее важной, функцией ГК в составе заявляемой композиции является стабилизация ФНО-альфа, уменьшение его абсорбции и связывания с рецепторами, расположенными в воспаленных тканях.

В качестве трансмиттера в состав композиции введен ДМСО, который легко проникает через биологические мембраны, в том числе через кожные барьеры, усиливая тем самым диффузию активных лекарственных веществ к месту назначения. ДМСО обладает также противовоспалительным и обезболивающим действием.

В качестве носителя в композицию ввели индифферентный синтетический полимер полиэтиленоксид (ПЭО) с м.м. 1000-6000 Да, преимущественно 1500 Да, разрешенный для применения в медицине. ПЭО основа имеет существенные преимущества перед жировыми основами, так как обладает высокой проникающей способностью, ускоряя всасывание неповрежденной кожей и слизистыми активных веществ композиции. ПЭО не токсичен, хорошо растворяется в воде, стабилизирует и пролонгирует терапевтическую активность ФНО-альфа.

Существенным отличием заявляемой фармацевтической композиции является то, что в качестве активного полипептида она содержит ФНО-альфа, в качестве водорастворимого полисахарида-ГК, и дополнительно содержит в качестве трансмиттера и консерванта ДМСО, а в качестве основы - ПЭО в экспериментально подобранных, оптимальных соотношениях, что позволяет повысить терапевтическую активность композиции, расширить область ее применения и улучшить органолептические свойства последней.

При использовании компонентов заявляемой композиции в запредельных количествах терапевтическая эффективность препарата падает, а органолептические свойства ухудшаются.

Предлагаемую композицию получают путем механического смешивания компонентов при комнатной температуре до образования гомогенной массы. Готовая композиция представляет собой однородную бесцветную массу желеобразной или мазеобразной консистенции.

Ранозаживляющее действие композиции изучали на модели химического ожога у кроликов породы "Шиншилла" обоих полов, с массой тела 3-3,5 кг. Химический ожог вызывали нанесением на депиллированную поверхность кожи спины кроликов 70% серной кислоты в оптимальном объеме. Лечение начинали на 5 сутки после ожога, на стадии сформировавшейся раны. На раневую поверхность наносили композицию, содержащую, мас.%: ФНО-альфа - 0,005; ГК - 0,5; ДМСО - 10; ПЭО - остальное. Композицию наносили на кожу ежедневно, трехкратно, в течение 10 дней. Для оценки ранозаживляющей активности препарата проводили гистологическое исследование биоптатов раны, взятых в разные сроки после начала лечения. Исследования показали, что заявляемая композиция ускоряет заживление ран и направляет процесс репаративной регенерации кожи по органотипическому пути. Так, после двух аппликаций композиции в очаге поражения тестировали отсутствие грануляционной ткани, наличие молодой рыхлой ткани и молодого эпидермиса, чего не наблюдали в контроле. Результатом лечения являлось полноценное восстановление всех слоев эпидермиса, волосяных фолликул и желез. Регенерат по архитектонике мало отличался от интактной кожи. Фиброзный рубец отсутствовал.

Токсичность композиции исследовали на белых беспородных мышах с массой тела 20-22 г путем накожных аппликаций в течение 3-х месяцев. Установлено, что предлагаемая композиция не токсична и не вызывает гистологических нарушений эпидермиса, дермы и подкожной клетчатки.

Заявляемая композиция была испытана в клинических условиях в различных областях медицины: в хирургии для ускорения заживления ран, в дерматологии для лечения ожогов, язв и лучевых поражений, в гинекологии для лечения острых и хронических гинекологических воспалительных процессов. Проведенные испытания показали, что разработанная фармацевтическая композиция обладает выраженным ранозаживляющим и противовоспалительным действием и может быть рекомендована в практику как перспективное лекарственное средство.

В результате поиска по источникам патентной и научно-технической информации не выявлено сведений о фармацевтической композиции с ранозаживляющим и противовоспалительным действием, аналогичным заявляемой.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами приготовления конкретных рецептур заявляемой композиции и ее применения.

Пример 1.

Для приготовления 100 г композиции 100 мг ГК растворяют в 5 мл воды, затем добавляют 10 г ДМСО, 84,89 г ПЭО и 10 мг ФНО-альфа. Смесь тщательно перемешивают до гомогенной массы и фасуют в тару из темного стекла. Хранят в течение года при температуре (+4) - (+10)^oC.

Аналогично готовили рецептуры композиции с содержанием оптимальных и граничных количеств компонентов, примеры 2 - 6 (таблица 1).

В таблице 1 приведены 5 примеров разработанных рецептур композиции в дополнение к примеру 1, приведенному ранее. Эксперименты показали, что количественное увеличение компонентов в рецептуре (пример 6) не приводит к сколько-нибудь значительному повышению клинического эффекта, а ведет лишь к увеличению затрат на производство композиции. Наиболее оптимальным по клиническому эффекту оказались рецептуры, приведенные в примерах N 1,3 и N 4,5.

Пример 7.

Больной Х поступил в хирургическое отделение клиники с диагнозом: термический ожог правого предплечья II-III степени.

Об-но: на переднелатеральной поверхности предплечья имеются участки инфицированных ожоговых ран размером 5 х 6,5 см и 6,0 х 7,5 см. Ткани вокруг ожоговой поверхности гиперемированы и болезненны. Проведено лечение предлагаемой композицией следующего состава, мас. %: ФНО-альфа-0,001, ГК-0,1, ДМСО-5,0, ПЭО-94,89.

Перед нанесением композиции проводили антисептическую обработку раны и наносили мазь на поверхность раны из расчета 1 мл на 0,5 дм. кв. с последующим закрытием последней стерильной повязкой.

Смену повязок производили 1 раз в день. На третий день лечения раневая поверхность очистилась от гнойно-некротического отделяемого, началась активная эпителизация краев раны. На 16 день лечения поверхность ран покрылась эпителием на 95%, больной выписан в удовлетворительном состоянии без нарушения функции руки.

Пример 8.

Больная К. , 21 год, обратилась в женскую консультацию по поводу хронической эрозии шейки матки.

Из анамнеза: больна около года, лечилась амбулаторно без существенного улучшения.

Об-но: на шейке матки имеется участок раневой поверхности размером 1,5 кв. см. Проба Шиллера и реакция на уксусную кислоту положительные. Цитологическое исследование мазка показало наличие признаков, характерных для воспалительного процесса (мазок 1-го типа). Пробы ПЦР на наличие хламидий, уроплазмоза и трихомон - отрицательные. Больной произведено лечение эрозии шейки матки предлагаемой композицией, содержащей, мас.%: ФНО-альфа - 0,01, ГК - 1,0, ДМСО - 15,0, ПЭО - 83,99. Композиция в виде геля наносилась на раневую поверхность шейки матки в виде тампонов в количестве 1-2 г один раз в день в течение 12 дней. Активная эпителизация эрозированной поверхности началась после 4-х процедур и завершилась после 12 процедуры. Общий срок лечения 12 дней. Осложнений и рецидивов не наблюдалось.

Благодаря наличию в предлагаемой композиции сочетания ФНО-альфа, ГК, ДМСО и ПЭО происходит усиление терапевтической активности препарата, что позволяет композиции эффективно снижать воспалительную реакцию в ранах и язвах, уменьшать отек, гиперемию, продукцию гуморальных факторов, образующихся в зоне повреждения или воспаления, значительно уменьшать жизнедеятельность бактериальной флоры и размножение микробов, очищать раны и язвы от некротического налета, ускорять эпителизацию и заживление с хорошим косметическим эффектом. Данные по эффективности лечения раневых процессов от применения заявляемой композиции в сравнении с лечением известными препаратами "Ваготил" и "Салкосерил" представлены в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что заявляемая композиция обладает более высокой терапевтической активностью по сравнению с известными средствами, а также позволяет сократить сроки лечения и снизить расход препарата на курс лечения.

Использование предлагаемой композиции позволит по сравнению с известной:
расширить возможность применения композиции в лечении длительно незаживающих раневых процессов различной локализации и этиологии;
улучшить структурные показатели композиции (гель, мазь), так как использование водных растворов композиции прототипа приводит не только к неоправданно большому расходу активного компонента, но создает дополнительные трудности в удержании композиции на ране со сложным поверхностным рельефом;
снизить расход препарата на курс лечения;
сократить период лечения.

Заявляемая композиция позволит расширить арсенал средств, обладающих ранозаживляющим и противовоспалительным действием, и может быть рекомендована для лечении острых и хронических воспалительных процессов в хирургической, гинекологической практике, а также в дерматологии и других областях медицины.

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция, обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием, содержащая полипептид, водорастворимый полисахарид и основу, отличающаяся тем, что в качестве полипептида она содержит фактор некроза опухоли-альфа, а в качестве полисахарида - гиалуроновую кислоту, в качестве основы - полиэтиленоксид, и дополнительно содержит диметилсульфоксид при следующем содержании компонентов, мас.%:
Фактор некроза опухоли-альфа - 0,001 - 0,01
Гиалуроновая кислота - 0,1 - 1,0
Диметилсульфоксид - 5,0 - 15,0
Полиэтиленоксид - Остальное

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3