Производные фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил) бензоата, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения и промежуточное соединение

 

Изобретение относится к новым производным фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил)бензоата формулы I, их N-оксидным формам, солям и стерически изомерным формам, где R¹ - галоген, R² - водород, R³ - C_1-6-алкил или R² и R³ образуют вместе двухвалентный радикал формулы -(CH₂)₂- или -(CH₂)₃-, Alk-C_1-6-алкандиил, R⁴ - водород или C_1-6-алкокси, R⁵, R⁶ и R⁷ - водород, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси или R⁵ и R⁶, вместе взятые, образуют двухвалентный радикал формулы -NR⁸-C(O)-NR⁹- или -NH-C(NH-R¹⁰)=N-, где R⁸ и R⁹ - водород, C_1-6-алкил, R¹⁰ - водород, C_1-6-алкилкарбонил, C_1-6-алкилоксикарбонил. Соединения формулы I обладают стимулирующей желудочно-кишечную перистальтику активностью и могут найти применение в медицине. 6 c. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение относится к новым производным бензоатов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам получения соединений и композициям и к использованию их в качестве лекарственного средства, в частности при лечении состояний, включающих пониженную перистальтику ободочной кишки.

В ЕР 0389037-А, опубликованной 26 сентября 1990, описываются производные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) дигидробензофуран- или дигидро-2Н-бензопиран)карбоксамида как имеющие стимулирующие желудочно-кишечную перистальтику свойства. В ЕР 0445862-А, опубликованной 11 сентября 1991, описываются производные H-(4-пиперидинил) (дигидробензофуран- или дигидро-2Н- бензопиран)карбоксамида, также имеющие стимулирующие желудочно-кишечную перистальтику свойства. WO 93/03725 (Smithkline Beecham), опубликованная 4 марта 1993, описывает в общем применение в качестве антагонистов 5НТ₄-рецептора сложных эфиров общей формулы Х-CO-Y-Z, где Х может быть замещенным фенилом, Y может быть кислородом и Z может быть фрагментом замещенного пиперидина. WO 94/08995 (Smithkline Beecham), опубликованная 28 апреля 1994, описывает в общем, например, замещенные 7-бензофуранкарбоксилаты, также имеющие 5НТ₄-антагонистическую активность. Последние две патентные заявки описывают применение 5НТ₄-антагонистических соединений при лечении синдрома раздраженной толстой кишки (СРТК), в частности диарейных видов СРТК.

Неожиданно мы открыли, что новые соединения, o которых идет речь, показывают кишечную прокинетическую активность. Поэтому описываемые в настоящее время соединения демонстрируют полезность при лечении состояний, включающих пониженную перистальтику кишечника, в особенности ободочной (толстой) кишки.

Данное изобретение относится к новым производным бензоатов, имеющим формулу их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где R¹ представляет галоген или C_1-6-алкилсульфониламино; или R² представляет водород и R³ представляет C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил или R² и R³, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH-, (a) -(CH₂)₂-, (b) или -(CH₂)₃- (с) в двухвалентных радикалах формулы (а), (b) или (с) один или два атома водорода могут быть замещены C_1-6-алкилом;
A1k является C_1-6-алкандиилом;
R⁴ является водородом или C_1-6-алкилокси;
каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет водород, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси или R⁵ и R⁶, взятые вместе, могут также образовывать двухвалентный радикал формулы


каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет водород или C_1-6-алкил;
R¹⁰ представляет водород, C_1-6-алкилкарбонил, C_1-6-алкилоксикарбонил и
m является 1 или 2.

Используемый в вышеупомянутых определениях и в дальнейшем термин "галоген" является общим для фтора, хлора, брома и иода; C_1-6-алкил определяет насыщенные углеводородные радикалы с нормальной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и тому подобные; C_2-6-алкенил определяет углеводородные радикалы с нормальной или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие, как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил и тому подобные; C_2-6-алкинил определяет углеводородные радикалы с нормальной или разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие, как, например, этинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-гексинил и тому подобные; C_1-6-aлкандиил определяет двухвалентные углеводородные радикалы с нормальной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли (соли присоединения кислот), упоминаемые здесь выше, включают формы терапевтически активных нетоксичных солей присоединения кислот, которые способны образовывать соединения формулы I. Последние можно удобно получить обработкой основания такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту; серную; азотную; фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие, как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, глутаминовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Термин "соль присоединения", используемый здесь выше, включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты являются, например, гидратами, алкоголятами и тому подобными. Наоборот, форму соли можно превратить обработкой щелочью в форму свободного основания.

Термин "стереохимически изомерные формы", используемый здесь ранее, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединений указывает на смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем, эти смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры базовой молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь цис- или транс-конфигурацию и C_2-6-алкениловые радикалы могут иметь E- или Z-конфигурацию. Совершенно очевидно имеется в виду, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя они точно не обозначены в указанной выше формуле, включаются в объем данного изобретения. Например, соединения формулы (I), где R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (d), где R⁸, R⁹ или оба являются водородом, могут существовать в их соответствующей таутомерной форме.

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены в так называемый N-оксид, в частности те N-оксиды, в которых атом азота пиперидина N-окислен.

R¹ является фтором, хлором или бромом, предпочтительно R¹ является хлором;
R³, когда он не взят вместе с R², является C_1-6-алкилом, предпочтительно метилом;
когда R² и R³ взяты вместе, предпочтителен двухвалентный радикал формулы (b);
A1k является 1,2-этандиилом, 1,3-пропандиилом или 1,4-бутандиилом, предпочтительно 1,3-пропандиилом;
R⁴ является водородом или метокси;
R⁵, R⁶ и R⁷ являются водородом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилокси или хлором, предпочтительно метилом, метокси или водородом; или
когда R⁵ и R⁶ взяты вместе, предпочтителен двухвалентный радикал формулы (d) или (e), в особенности радикал формулы (d).

Интересными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (I), в которых R¹ является хлором.

Следующими интересными соединениями формулы (I) являются те соединения формулы (I), в которых R² и R³, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (b).

Более интересными соединениями являются те соединения, в которых A1k является 1,3-пропандиилом.

Предпочтительными соединениями являются более интересные соединения, в которых R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой метокси.

Предпочтительными соединениями являются также более интересные соединения, в которых R⁷ представляет собой водород и R⁵ и R⁶ взяты вместе, образуя радикал формулы (d), где R⁸ и R⁹ являются водородом.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R⁵ и R⁷ являются метилом и R⁶ является метокси.

Наиболее предпочтительными соединениями являются цис-3-метокси-1-[4-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)бутил] -4- пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; 1-[4-оксо-4- (3,4,5-триметоксифенил)бутил]-4-пиперидинил-4- амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; 1-[4-(2,3- дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-5-ил) -4-оксобутил]-4-пиперидинил- 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат и
1-[4-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-4-оксобутил] 4-пиперидинил-4- амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат;
и их стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Чтобы упростить структурные изображения соединений формулы (I) и некоторых их промежуточных продуктов, радикал формулы

далее будет представлен символом D, a радикал

будет далее представлен символом L.

В последующих получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и, если необходимо, далее очищены в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области, такими, как, например, экстракция, дистилляция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.

Соединения формулы (I) можно получить N-алкилированием пиперидина формулы (II) промежуточным продуктом формулы (III)

W' в промежуточном продукте формулы (II) является подходящей отщепляемой группой, такой, как, например, галоген, например хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппа, например метансульфонилокси, толуолсульфонилокси и подобные отщепляемые группы. Реакцию N-алкилирования (II) соединением (III) удобно проводят по известным в данной области методикам алкилирования.

Соединения формулы (I) можно также получить этерификацией спирта формулы (IV), где R⁴ и L имеют вышеуказанные определения, карбоновой кислотой формулы (V), где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные определения, или ее функциональным производным, например ацилгалогенидом, симметричным или смешанным ангидридом или эфиром, предпочтительно активированным эфиром, по известным в данной области методикам

Может быть целесообразным защитить аминогруппу промежуточного продукта формулы (V) в течение реакции, чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Аминозащитную группу удаляют после завершения этерификации. Подходящие защитные группы включают легко удаляемые группы, например C_1-4-алкилкарбонил, C_1-4-алкилоксикарбонил, фенилметил и подобные защитные группы.

Соединения формулы (I), в которой R⁵ и R⁶ взяты вместе и образуют радикал формулы (d), эти соединения, представленные формулой (1-d), можно получить реакцией промежуточного продукта формулы (VI) с 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазолом или его функциональным производным по известным в данной области методикам

Соединения формулы (I), в которой R⁵ и R⁶ взяты вместе и образуют радикал формулы (e), эти соединения, представленные формулой (1-e), можно получить реакцией промежуточного продукта формулы (VI), в которой R⁸ и R⁹ являются оба водородом (эти промежуточные продукты представлены формулой (VI-а)) с промежуточным продуктом формулы (VII) по известным в данной области методикам

Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга. Например, соединения формулы (I), в которой R¹⁰ представляет водород, можно превратить в соединения формулы (I), в которой R¹⁰ представляет C_1-6-алкилкарбонил или C_1-6-алкилоксикарбонил, известными в данной области реакциями N-ацилирования.

Соединения формулы (I), в которой R³ является C_2-6-алкенилом или C_2-6-алкинилом, можно превратить в соединения формулы (I), в которой R³ является соответствующим насыщенным алкильным радикалом, известными в данной области способами гидрирования.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы по известным в данной области методикам для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Данную реакцию N-оксидирования можно вообще проводить реакцией исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие, как, например, бензолперкарбоновая кислота или галогензамещенная бензолперкарбоновая кислота, например 3-хлорбензолперкарбоновая кислота, алкановые надкислоты, например перуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и тому подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галоидированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Промежуточные продукты формулы (II) можно получить из соответственно замещенного пиперидина формулы (VIII) и промежуточной кислоты формулы (V) или ее функционального производного по известным в данной области методикам образования сложного эфира с последующим удалением защитной группы P по известным в данной области методикам. P представляет собой легко удаляемую защитную группу, например C_1-4-алкилкарбонил, C_1-4-алкилоксикарбонил, фенилметил и подобные защитные группы


Получение промежуточных кислот формулы (V) описывается в ЕР 0389037-А.

Промежуточные продукты формулы (VI-а) можно получить восстановлением промежуточного продукта формулы (IX) подходящим восстановителем, таким, как например, сочетание платины на активированном угле и водорода, в инертном для реакции растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран

Промежуточные продукты формулы (IX) можно получить N-алкилированием пиперидина формулы (II) промежуточным продуктом формулы (X), в которой W' является подходящей отщепляемой группой, такой, как, например, атом галогена, аналогично тому, как соединения формулы (I) получают из промежуточных продуктов (II) и (III)

Промежуточные продукты формулы (VIII), в которой P¹ представляет P, имеющий указанные выше значения, а также водород, можно получить восстановлением промежуточного продукта формулы (XI) по известным в данной области методам. В частности, промежуточные продукты формулы (VIII), в которой R⁴ является C_1-6- алкилокси (эти промежуточные продукты представлены формулой (VIII'-а)) и где R⁴ и гидроксильная группа имеют цис-конфигурацию, можно получить восстановлением промежуточного продукта формулы (Х1-а), используя восстановитель такой, как замещенные борогидриды, например трис-втор-бутилборгидрид лития, трис-втор-бутилборгидрид калия, замещенные алюмогидриды, три-трет-бутоксиалюмогидрид лития и тому подобные, в инертном для реакции растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран. Благоприятно реакцию проводить при низкой температуре, предпочтительно при температуре ниже -70^oC. При использовании стереохимически чистых реагентов данное восстановление может проходить стереоспецифическим способом

Цис- и транс-диастереомерные рацематы соединений формулы (I) или любого из других промежуточных продуктов можно также разделить на их оптические изомеры, цис(+), цис(-), транс (+) и транс (-) путем применения известных в данной области методик. Диастереизомеры можно разделить физическими способами разделения, например селективной кристаллизацией и хроматографическими способами, например противоточным распределением, и энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с энантиомерно чистыми кислотами или их энантиомерно чистыми производными.

Соединения формулы (I) и промежуточные продукты формул (II) и (VI), их N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы обладают благоприятными стимулирующими перистальтику кишечника свойствами. В частности, данные соединения демонстрируют значительно повышающее перистальтику действие на тонкую и толстую кишку. Последние свойства доказывают результаты, полученные в испытании "Коаксиальная стимуляция подвздошной кишки морской свинки" и испытании "Перистальтика ободочной кишки у находящейся в сознании собаки". Оба эти испытания описываются в дальнейшем. Некоторые соединения демонстрируют также активность в "Лидамидиновом испытании на собаках".

Ввиду их полезных, повышающих перистальтику кишечника свойств из соединений настоящего изобретения можно приготовить лекарственные средства в различных формах для целей введения.

Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество определенного соединения в форме основания или соли присоединения кислоты, в качестве активного ингредиента комбинируются в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в лекарственной форме в виде единичных доз, подходящей предпочтительно для введения перорально, ректально или в виде парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую, как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобные, в случае пероральных жидких препаратов, например, суспензий, сиропов, эликсиров и растворов; или твердые носители, например крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодную пероральную единично дозированную лекарственную форму, в этом случае явно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду по крайней мере в большей части, хотя могут включаться другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Можно приготовить, например, инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также приготовить инъецируемые суспензии, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобные. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает средство, повышающее проникновение, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые не оказывают значительное ухудшающее действие на кожу. Эти добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезны для приготовления требуемых композиций. Композиции можно вводить различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде наносимого пятна и в виде мази. Соли присоединения кислот соединений (I), (II) или (VI) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания являются явно более подходящими при приготовлении водных композиций. Особенно выгодно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в единично дозированной лекарственной форме для облегчения введения и неизменности дозировки. Лекарственная форма в виде единичных доз, используемая в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздками и покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, емкости с объемом в чайные ложки, столовые ложки и аналогичные, и разделенные многократные дозы их.

Ввиду их способности стимулировать перистальтику кишечной системы и, в частности, их способности повышать перистальтику ободочной кишки соединения изобретения полезны для нормализации или улучшения прохождения содержимого через кишечник у субъектов, страдающих симптомами, связанными с нарушенной перистальтикой, например пониженной перистальтикой тонкой и толстой кишки или сочетанием пониженной перистальтики с замедленным опорожнением желудка.

Ввиду полезности соединений данного изобретения представляется способ лечения теплокровных животных, страдающих нарушениями перистальтики кишечника, такими как, например, констипация, псевдонепроходимость, кишечная атония, послеоперационная кишечная атония, синдром раздраженной толстой кишки (СРТК), индуцированное лекарственным средством замедленное прохождение содержимого через кишечник и, в частности, замедленное прохождение содержимого через ободочную кишку. Данный способ предусматривает системное введение эффективного, стимулирующего кишечник количества соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным. Следовательно, предлагается использование соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности, использование соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения состояний, включающих пониженную перистальтику ободочной кишки.

В общем предполагается, что терапевтически эффективное количество составляет примерно от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,02 мг/кг до около 5 мг/кг массы тела. Способ лечения может включать также введение активного ингредиента по схеме введения от двух до четырех раз в день.

Экспериментальная часть А. Получение промежуточных продуктов
Пример 1
а) Боргидрид натрия (7,7 г) добавляли по частям в перемешиваемый раствор 3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидона (44,8 г) в этаноле (610 мл). После завершения добавления все содержимое охлаждали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до объема около 150 мл. В концентрат добавляли воду (300 мл), и все следы этанола выпаривали. После охлаждения смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Масляный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl₃/CH₃OH, 96/4). Собирали чистые фракции, и элюент выпаривали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/CHCl₃/(CH₃OH/ NH₃), 50/50/1). Собирали первую фракцию, и элюент выпаривали, получая 11,5 г (25,5%) транс-3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинола (промежуточный продукт 1). Собирали вторую фракцию, и выпаривали элюент, получая 7,7 г (17,1%) цис-3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинола (промежуточный продукт 2).

а') Раствор 3-метокси-1-(фенилметил)- 4-пиперидона (4,4 г) в тетрагидрофуране охлаждали до -75^oC. По каплям добавляли трис-втор-бутилборгидрид лития, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -70^oC. По каплям при комнатной температуре добавляли 10%-ную уксусную кислоту (100 мл). Органический растворитель выпаривали. Водный остаток подщелачивали NH₄OH, затем экстрагировали два раза диизопропиловым эфиром. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃ОН, 95/5 с увеличением до 98/2), получая 1,3 г (29,4%) цис-3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинола (промежуточный продукт 2).

b) Смесь 11,5 г промежуточного продукта (2) и 150 мл метанола гидрировали при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 г катализатора палладий на угле (10%). После потребления рассчитанного количества водорода катализатор отделяли фильтрованием, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl₃/(CH₃ОН/NH₃), 85/15). Чистые фракции собирали, и элюент выпаривали, получая 3,6 г (53%) цис-3-метокси-4-пиперидинол в виде масляного остатка (промежуточный продукт 3).

с) Раствор бис(1,1'- диметилэтил)дикарбоната (65,5 г) в CHCl₃ (100 мл) добавляли по каплям в раствор промежуточного продукта (3) (34 г) в трихлорметане (350 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой и аммиаком, затем водой. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток (79 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl₃/(CH₃OH/NH₃), 97/3, увеличение до 95/5). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 58 г (±)-1,1-диметилэтил-цис-4-гидрокси-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилат (94% неочищенного остатка) (промежуточный продукт 4).

d) Гидрид натрия (4 г) добавляли в раствор промежуточного продукта (4) (19,4 г) в тетрагидрофуране (400 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч (раствор 1). 1,1'-Карбонилбис-1Н-имидазол (13,6 г) добавляли в суспензию 4-амино-5- хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты (18 г) в ацетонитриле (400 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (400 г), получая раствор II. При комнатной температуре раствор (II) выливали в раствор (I), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между CH₂Cl₂ и H₂О. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали два раза CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 98/2). Требуемые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 32 г (±)-цис-1-[(1,1-диметилэтокси) карбонил] -3-метокси-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7- бензофуранкарбоксилата (87%) (промежуточный продукт 5).

е) Смесь промежуточного продукта (5) (32 г) в тетрагидрофуране (500 мл) и соляной кислоты (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и подщелачивали NH₄ОН. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали тетрагидрофураном. Отделенный органический слой выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃, 93/7). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Осадок фильтровали и сушили (вакуум, 80^oC), получая 6,4 г (±)-цис-3-метокси-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (26%) (промежуточный продукт 6).

Пример 2
а) Смесь 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты (4,3 г) в тионилхлориде (100 мл) и CHCl₃ (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали, и растворитель выпаривали. Добавляли толуол и снова выпаривали, получая 4,8 г 4- амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбонилхлорида (100% неочищенного остатка) (промежуточный продукт 7).

b) Раствор 1,1-диметилэтил-4-гидрокси-1-пиперидин-карбоксилата (4,02 г) и N, N-диметил-4-пиридинамина (3,7 г) в дихлорметане (200 мл) перемешивали при комнатной температуре. В данный раствор выливали раствор промежуточного продукта (7) (4,8 г) в CH₂Cl₂ (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь промывали водой, 5%-ным раствором NaOH и снова водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток (7,4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 98/2). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 4,7 г 1,1-диметилэтил-4- [(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил) кapбoнил] oкcи] -1-пипepидинкapбoкcилaтa (59%) (промежуточный продукт 8).

с) Смесь промежуточного продукта (8) (7г) в тетрагидрофуране (20 мл) и соляной кислоты (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и подщелачивали NH₄ОН. Органический слой отделяли декантацией, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/-(CH₃ОН/NH₃), 92/8). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток (5,5 г) повторно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: 200 г кромасила; 10 мкм; 100 , элюент: (0,5%-ный раствор соли NH₄O-ацетил в воде)/метанол, 70/30). Чистые фракции собирали и экстрагировали NH₃/CH₂Cl₂. Экстракт выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум: 70^oC), получая 2,60 г 4-пиперидинил- 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (54%) (промежуточный продукт 9).

Пример 3
а) Смесь циклопропил-(4-амино-3-нитрофенил)метанона (80 г), полученного, как описано в патенте США 3657267, и концентрированной HCl (420 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 80 г (84,5%) 1-(4-амино-3-нитрофенил)-4-хлор-1- бутанона; т.пл. 150^oC (промежуточный продукт 10).

b) Смесь промежуточного продукта (9) (14,8 г), промежуточного продукта (10) (12,13 г) и N,N-диэтилэтанамина (8,3 мл) в N,N- диметилформамиде (150 мл) перемешивали в течение 20 ч при ±70^oC. Растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой, и смесь экстрагировали два раза CH₂Cl₂. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 90/10). Требуемые фракции собирали, и выпаривали растворитель. Остаток (10 г) кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 8,3 г (33%) 1-(4-(4-амино-3-нитрофенил)-4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (промежуточный продукт 11).

с) Смесь промежуточного продукта (11) (8,2 г) в тетрагидрофуране (150 мл) гидрировали с использованием платины на активированном угле (5%) в качестве катализатора. После поглощения H₂ (3 экв.) катализатор отделяли фильтрованием через дикалит, и фильтрат выпаривали. Остаток разбавляли водой, и смесь экстрагировали два раза CH₂Cl₂. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток (8 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃ОН/NH₃), 92/8). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (7,5 г) кристаллизовали из CH₃CN. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 5,43 г (70,5%) 1-[4-(3,4-диаминофенил) -4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксилата; т.пл. 173,4^oC (промежуточный продукт 12).

В. Получение конечных соединений
Пример 4
Смесь промежуточного продукта (6) (2,3 г) 4-хлор-1-(3,4,5- триметоксифенил)-1-бутанона (2 г), карбоната натрия (2,1 г) и иодида калия (каталитическоe количество) в 4-метил-2-пентаноне (150 мл: предварительно высушен над MgSO₄) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/(CH₃ОН/NH₃), 97/3). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в метаноле и превращали в соль этандиовой кислоты обработкой этандиовой кислотой (0,6 г). Смесь кипятили, затем охлаждали, и осадок отделяли фильтрованием, и перекристаллизовали из 2-пропанола. Осадок растворяли в смеси водный NH₄OH/CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем диизопропиловом эфире, охлаждали, и образующийся осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум: 80^oC), получая 1,10 г (±) -цис-3-метокси-1-[4-оксо-4-(3,4, 5-триметоксифенил)бутил] -4- пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (28%); т.пл. 132,3^oC (соединение 1).

Аналогичным способом получали также:
этандиоат (1: 1) 1-[4-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил) бутил]-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро- 7-бензофуранкарбоксилата; т. пл. 177,8^oC (соединение 2);
1-[4- (4-этилфенил)-4-оксобутил-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; т.пл. 121,3^oC (соединение 3);
1-[4-(3,5-дихлорфенил)-4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор- 2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; т.пл. 122,6^oC (соединение 4);
1-[4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино- 5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; т.пл. 156,3^oC (соединение 5);
1-[4-(4-метоксифенил)-4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино- 5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; т.пл. 136,4^oC (соединение 6);
(Е)-2-бутендиоат (1: 1) 1-[4-(4-метокси- 3,5-диметилфенил)-4-oкcoбутил] -4-пипepидинил-4-aминo-5-xлop-2,3- дигидpo-7-бeнзофуранкарбоксилата; т.пл. 171,2^oC (соединение 7).

Пример 5
4-(4-Гидрокси-1-пиперидинил)-1-(3, 4, 5- триметоксифенил)-1-бутанон (3,3 г) добавляли к раствору гидрида натрия (0,4 г) в тетрагидрофуране (100 мл) (раствор 1) в токе N₂. Смесь 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоновой кислоты (2,14 г) и 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (2 г) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) (раствор 11). При комнатной температуре раствор (11) выливали в раствор (1), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали два раза CH₂Cl₂. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/гексан/(CH₃ОН/NH₃, 50/42/3). Требуемые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток (2,3 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 90/10). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток (1,2 г) кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,93 г 1-14-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил) бутил]-4-пиперидинил-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8- карбоксилата (17%); т. пл. 112,7^oC (соединение 8).

Аналогичным способом получали также:
1-[4-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)бутил] -4- пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7- бензофуранкарбоксилат; т. пл. 154,2^oC (соединение 9);
моногидрат 1-[4-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил) бутил]-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2-метоксибензоата; т.пл. 90^oC (соединение 10);
1-[4-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)бутил] -4-пиперидинил-4-амино-5- хлор-2-метил-7-бензофуранкарбоксилат; т.пл. 128,6^oC (соединение 11).

Пример 6
Смесь промежуточного продукта (12) (2,4 г) и соляной кислоты (несколько капель) в воде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли раствор изоцианата калия (2,5 г) в воде (50 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали NH₄OH и затем экстрагировали два раза CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, и выпаривали растворитель. Остаток (2,5 г) смешивали с 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазолом (0,93 г) в тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой, и смесь экстрагировали два раза CH₂Cl₂. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанол/метанол. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,53 г 1-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-5-ил)-4- оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро- 7-бензофуранкарбоксилата (21,2%); т. пл. 272,2^oC (соединение 12).

Пример 7
Смесь промежуточного продукта (12) (1,8 г), метил-(α-имино-α-метоксиметил)карбамата (0,5 г) и уксусной кислоты (0,75 мл) в CHCl₃ (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь подщелачивали NH₄OH. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали два раза из метанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,4 г моногидрата 1-[4-[2-[(мeтoкcикapбoнил)aминo]-1H-бeнзимидaзoл- 5-ил] -4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7- бензофуранкарбоксилата (18,7%); т.пл. 201,6^oC (соединение 13).

С. Фармакологический пример
Пример 8: Коаксиальная стимуляция подвздошной кишки морской свинки
Морских свинок Dunkin Harley обоих полов (масса тела ± 500 г) умерщвляли декапитацией. Подвздошную кишку отделяли и промывали нагретым и насыщенным кислородом раствором Кребса-Хенселейта. Неконцевые сегменты неповрежденной подвздошной кишки длиной 4,5 см морских свинок вертикально подвешивали с конечно-диастолическим давлением 1 г в 100 мл раствора Кребса-Хенселейта (37,5^oC), насыщенного смесью 95% O₂ и 5% CO₂. Трансмуральное возбуждение вызывали по всей длине сегмента подвздошной кишки при помощи двух платиновых электродов, анод продевали через полость подвздошной кишки, катод был в растворе ванны. Препарат возбуждали одним прямоугольным стимулом [1 мс; 0,1 Гц; субмаксимальная ответная реакция (ток, приводящий к 80%-ной максимальной ответной реакции)] от программируемого стимулятора. Сокращение измеряли изометрически. Во время периода стабилизации 30 мин полоски несколько раз вытягивали до натяжения 2 г, чтобы получить натяжение стационарного состояния 1 г. До начала электрической стимуляции получали кумулятивную кривую зависимости от дозы ацетилхолина (кривая доза-ответ). Электрическую стимуляцию начинали при сверхмаксимальном токе для определения максимальной амплитуды ответных реакций мышечных сокращений. Когда эти ответные реакции были стабильными, давали субмаксимальную стимуляцию для получения 80%-ной максимальной ответной реакции до тех пор, пока ответные реакции мышечных сокращений не были постоянными в течение по крайней мере 15 мин после чего в жидкость бани добавляли разовую дозу испытуемого соединения. Амплитуда ответной реакции мышечных сокращений через 5 мин после введения испытуемого соединения сравнивают с амплитудой до введения испытуемого соединения. Соединения 1, 2, 7 и 13 демонстрировали повышение амплитуды ответной реакции мышечных сокращений более чем на 5% при концентрации 3·10^-9 М.

Пример 9: Перистальтика ободочной кишки у находящейся в сознании собаки
Самкам собак породы бигль с массой 7-17 кг имплантировали изометрические датчики силы при общей анестезии в асептических условиях. Для изучения перистальтики ободочной кишки датчики нашивали на ободочную кишку на расстоянии 8, 16, 24 и 32 см от илеоцекального клапана. Собак оставляли на период выздоровления по крайней мере две недели. Эксперименты начинали после периода голодания ± 20 ч, в течение которого вода была доступна по потребности. Во время экспериментов собаки могли свободно перемещаться в их клетках, где использовали телеметрическую (беспроволочную) систему. Клетки были сооружены в специальной комнате, снабженной стеклом, проницаемым для света в одном направлении, т. е. наблюдатель мог видеть собак, тогда как собаки не могли видеть наблюдателя. Через эту систему можно было наблюдать за поведенческими изменениями собак и определять случаи дефекации. Информация с датчиков передавалась в преобразованной цифровой форме маленьким специально сооруженным бокс-передатчиком. Бокс помещали в жакет, надетый на собаку. Сигналы поступали через микрофон, расположенный выше каждой клетки, и передавались в центральную компьютерную систему. Одним из параметров в этом испытании является дефекация собаки. В течение первых 3 ч после введения испытуемого соединения наблюдали, имела ли место и когда была дефекация у собак. Соединения 1, 2, 5, 6, 12 и 13 вызывали дефекацию по крайней мере у 50% испытуемых животных при дозах 0,31 мг/кг в течение этих первых 3 ч.

D. Примеры композиций
Следующие готовые препаративные формы служат примерами типичных фармацевтических композиций в дозированной лекарственной форме, подходящей для системного или местного введения теплокровным животным в соответствии с данным изобретением.

"Активный ингредиент" (АИ), используемый на протяжении этих примеров, относится к соединению формулы (I), его N-оксидной форме, фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимически изомерной форме.

Пример 10: Пероральные растворы
9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяли сначала 10 г 2,3- дигидроксибутандиовой кислоты и затем 20 г АИ. Последний раствор смешивали с оставшейся частью первого раствора и, кроме того, добавляли 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. 40 г натриевой соли сахарина растворяли в 0,5 л воды и добавляли 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор смешивали с первым, добавляли воду, сколько нужно, до объема 20 л, получая пероральный раствор, содержащий 5 мг АИ, в чайной ложке (5 мл). Получаемый раствор наполняют в подходящие контейнеры.

Пример 11: Капсулы
20 г АИ, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешивают вместе. Получаемую смесь затем наполняют в 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, причем каждая содержит 20 мг АИ.

Пример 12: Таблетки с пленочным покрытием
Получение сердцевины таблетки
Смесь 100 г АИ, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в около 200 мл воды. Смесь в виде влажного порошка просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, причем каждая содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие
В раствор 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г Полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют в первый и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и все гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве нанесения покрытия.

Пример 13: Инъецируемый раствор
1,8 г Метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения до около 50^oC добавляли при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г АИ. Раствор охлаждали до комнатной температуры и дополняли водой для инъекции, сколько необходимо, до объема 1 л, получая раствор с 4 мг/мл А. И. Раствор стерилизовали фильтрованием (Фармакопея США, XVII, стр. 811) и наполняли в стерильные контейнеры.

Пример 14: Суппозитории
3 г АИ растворяли в растворе 3 г 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля-400. Вместе расплавляли 12 г поверхностно-активного вещества и триглицериды, сколько нужно, до 300 г. Последнюю смесь хорошо смешивали с первым раствором. Полученную таким образом смесь выливали в формы при температуре 37-38^oC для образования 100 медицинских свечей, каждая с содержанием 30 мг активного ингредиента.

Результаты испытания полученных соединений представлены в таблице.

Формула изобретения

1. Производные фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил)бензоата общей формулы I

и их N-оксидные формы,
фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или стереохимически изомерные формы,
где R¹ представляет галоген;
R² представляет водород;
R³ представляет C_1-6алкил, или R² и R³, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы
-(CH₂)₂- (b)
или
-(CH₂)₃- (c)
или в двухвалентных радикалах формулы (b) или (с) один или два атома водорода могут быть замещены C_1-6-алкилом;
Alk представляет C_1-6-алкандиил;
R⁴ представляет водород или C_1-6-алкокси;
каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет независимо водород, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы

или

каждый из R⁸ и R⁹ представляет независимо водород или C_1-6-алкил;
R¹⁰ представляет водород, C_1-6-алкилкарбонил, C_1-6-алкилоксикарбонил.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет хлор.

3. Соединение по п.1, в котором R² и R³, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (b).

4. Соединение по п.1, в котором Alk представляет 1,3-пропандиил.

5. Соединение по п.1, которое представляет
цис-3-метокси-1-[4-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)бутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат;
1-[4-оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)бутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат;
1-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-5-ил)-4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат;
1-[4-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-4-оксобутил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат;
их стереоизомерные формы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая стимулирующей желудочно-кишечную перистальтику активностью, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Способ получения фармацевтической композиции, заявленной в п.6, отличающийся тем, что соединение по п.1 смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

8. Соединение по п.1, обладающее стимулирующей желудочно-кишечную перистальтику активностью.

9. Промежуточное соединение формулы

и его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или стереохимически изомерная форма, где R¹ - R⁴, R⁷ и Alk имеют значения, определенные в п.1.

10. Способ получения соединения, заявленного в п.1, отличающийся тем, что пиперидин формулы H-D (II) N- алкилируют промежуточным соединением формулы
L-W' (III),
где L представляет радикал формулы

в которой Alk и R⁵ - R⁷ имеют значения, определенные в п.1;
D представляет радикал формулы

в которой R¹ - R⁴ имеют значения, определенные в п.1,
и необязательно соединения формулы I превращают друг в друга с помощью реакции преобразования функциональных групп; и/или при желании соединение формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль, или, наоборот, аддитивную соль кислоты превращают в форму свободного основания с помощью щелочи, и/или получают его стереохимически изомерные формы.

11. Способ получения соединения, заявленного в п.1, отличающийся тем, что спирт формулы IV

в которой L и R⁴ имеют значения, определенные в п.10, подвергают реакции с карбоновой кислотой формулы V

в которой R¹ - R³ имеют значения, определенные в п.10,
или его функциональным производным, например ацилгалогенидом, симметричным или смешанным ангидридом или эфиром, и необязательно соединения формулы I превращают друг в друга с помощью реакции преобразования функциональных групп; и/или при желании соединение формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль, или, наоборот, аддитивную соль кислоты превращают в форму свободного основания с помощью щелочи, и/или получают его стереохимически изомерные формы.

РИСУНКИ

Рисунок 1