Применение 4'-йодо-4'-деоксидоксорубицина для лечения амилоидоза, способ лечения амилоидоза
Предложены новые средство для лечения амилоидоза и способ на его основе. В качестве такого средства предложен 4'-йод-4'-деоксидоксорубицин и его фармацевтически приемлемые соли. Показано, что средство замедляет или предотвращает отложение амилоида и облегчает действие существующих протеолитических механизмов по разложению и резорбции амилоида. Это приводит к продолжительному, в среднем до 6 месяцев, клиническому улучшению состояния пациентов после введения средства. 2 с. и 1 з.п.ф-лы.
Данное изобретение относится к новому применению известного антрациклина с противоопухолевой активностью.
Более конкретно - изобретение относится к новому применению 4'-йод-4'-деоксидоксорубицина и его фармацевтически приемлемых солей при лечении амилоидоза. 4'-Йод-4'-деоксидоксорубицин (IDX) формулы описан в Патенте США 4 438 105 Suarato и др. вместе со способом его получения. Указанный антрациклин, который отличается от доксорубицина тем, что гидроксил сахара замещен в положении 4 одним атомом йода, обладает высокой противоопухолевой активностью. Термин "амилоидоз" относится к различным болезненным состояниям, обладающим в качестве общей характерной черты тенденцией определенных белков к полимеризации и осаждению во внеклеточном пространстве в виде нерастворимых фибрилл, вызывая структурные и функциональные повреждения органов и тканей. Хотя они содержат огромное разнообразие белковых субъединиц, тем не менее различные типы амилоидов имеют одинаковое ультраструктурное строение в виде переплетающихся -пластов. Фибриллы образуются из отдельных легких цепей моноклональных иммуноглобулинов многочисленных других амилоидогенных белков, таких как протеин AA, транстиретин, -2-микроглобулин, бета-протеин, которые вызывают амилоидоз. Итак, неожиданно было установлено, что IDX и, в частности, его гидрохлорид, является активным в том смысле, что он вызывает разложение амилоидных фибрилл. Взаимодействие лекарственный препарат/фибрилла является основой успешного клинического результата, наблюдаемого у пациентов, больных амилоидозом. В связи с тем, что известна структура их в виде бета-пластов, общая для всех видов амилоидоза, 4'-йод-4'-деоксидоксорубицин представляется перспективным для лечения всех видов амилоидоза. Экспериментальные данные, относящиеся к соединению IDX с амилоидными фибриллами различных биохимических композиций Предварительно определенное количество амилоидных фибрилл (1 мг/мл) термостатировалось с различными концентрациями гидрохлорида IDX. Инкубирование осуществлялось в физиологическом растворе в течение 2 часов, при этом система подвергалась постоянному спокойному перемешиванию. Затем фибриллы центрифугировались при 5000 об/мин и проводилось определение оптической плотности всплывшей части при 478 нм. Процедура промывания повторялась три раза. После окончательного этапа центрифугирования осуществлялся количественный и качественный анализ связи с фибриллами с использованием таблетирования. Количественный анализ: Таблетка суспендировалась в фосфатном буферном растворе (ФБР) и затем термостатировалась в течение ночи с ферментом протеазы. Такая обработка вызывает полный гидролиз белков. Количество связанного фибриллами IDX может быть измерено в всплывшем слое жидкости спектрофотометрированием при 478 нм. Испытания показали связывание 41 мг IDX на 1 мг фибрилл. Приведенные данные были получены при исследовании амилоидных фибрилл двух пациентов (ND и CAT), страдающих амилоидозом. Качественный анализ: Качественный анализ, проведенный с использованием иммунофлюоресцентного микроскопа, был осуществлен с применением спектрофлюориметрических свойств IDX. Был определен состав из следующих фибрилл: легкие иммуноглобулиновые цепочки (AL) амилоид A (AA) 2 -микроглобулин (ABZM) -протеин (AB)транстиретин (Вар. Met 30) (ATTR). Фибриллы инкубировались с 10-7 MIDX и с DOX в 0,15 М растворе NaCl в течение 1 часа и экстенсивно промывались 0,15 М раствором NaCl. Характерная антрациклиновая флуоресценция оценивалась возбуждением при 484 нм и отсчетом при 610 нм. Все фибриллы, инкубированные с IDX, показали интенсивную флуоресценцию, в то время как соответствующие фибриллы, термостатированные с DOX, не обнаружили заметной флуоресценции. Ингибирование образования инсулиновой фибриллы "in vitro"
10 мг коммерческого бычьего инсулина, суспендированного в 1 мл (1.7410-3 М) 5% уксусной кислоты, инкубировались в течение двух часов при 85oC до образования прозрачного геля. После замораживания при -80oC, нагревания до 37oC и повторения этой процедуры 5 раз фибриллы подвергались центрифугированию в микроцентрифуге. Производилось добавление IDX и DX в различных молярных отношениях к фибриллярному белковому предшествующему соединению (инсулину). (IDX-DX: инсулин; 1:1, 1:2, 1:4, 1:8). IDX, а не DX, полностью ингибировал образование амилоидных фибрилл при молярных соотношениях 1:1 и 1:2 и частично при молярном отношении 1: 4. Испытания показывают, что IDX ингибирует фибриллогенез "in vitro". Экстракция гликоламиногликанов (GaGs) из амилоидных фибрилл и оценка их связывания применением IDX
GAGs выделялись из амилоидных фибрилл с применением ионообменной хроматографии в присутствии 6М мочевины. Метод осуществлялся с использованием жидкостной хроматографии быстрого разрешения с колонкой Mono Q (Pharcmacia). Фибриллы растворялись в 50 мМ фосфатного буфера с pH 5, содержащего СМ мочевины и 0,2% CHAPS. Выделение производилось при 0 - 5 молярном градиенте NaCl. При использовании этого метода белковые фибрилльные компоненты выделялись из гликозаминогликанов (дерматан и гепаран сульфат) без какой-либо необратимой денатурации. Выделенный белковый компонент подтверждает высокое сродство для IDX, наблюдаемое в природных фибриллах. Результаты этих испытаний показывают, что гликозаминогликаны, хотя и являются наиболее распространенными компонентами амилоидных фибрилл, не являются необходимыми для связывания с IDX. На основе полученных результатов можно сделать заключение, что IDX и его фармацевтически приемлемые соли могут успешно использоваться для лечения пациентов, страдающих от амилоидоза. Прием осуществляется парентерально в виде соответствующих инъецируемых водных растворов. Названные растворы могут быть получены с применением стандартного метода в присутствии обычных носителей и/или разбавителей (см., например, публикацию L. Guanni и др. "Активность и токсичность 4'-йод-4'- деоксидоксорубицина у пациентов с прогрессирующим раком грудной железы" Annals of Oncology 2:719-725, 1991). Дозы могут варьироваться от 5 до 150 мг/м2 площади тела в неделю при внутривенном введении. Предпочтительными вариантами дозировок являются от 15 до 30 мг/м2 площади тела в неделю при внутривенном введении в течение двух-четырех недель. Ниже даются основные клинические данные, касающиеся 5 пациентов. ПАЦИЕНТ N 1
Этот случай относится к пациенту мужского пола (DEP) 45 лет, страдающему множественной миеломой (IgA) и амилоидозом AL с широко распространенным кожным и мышечным разложением. В июле 1991 г. он перенес аутогенную пересадку костного мозга. Ему была назначена внутривенная дозировка IDX в 190 мг в течение 4 часов. Уже на следующее утро у пациента наблюдалось значительное улучшение кожи и подвижности конечностей. В течение следующих дней наблюдалось большое количество выделяемых с мочой амилоидозных белковых фрагментов наряду со значительным снижением амилоидных отложений в коже и отложений на уровне межжелудочковой сердечной перегородки (с 13 до 10 мм). Ячеистое улучшение в подвижности конечностей и в амилоидных отложениях сохранялoсь в течение следующих шести месяцев без дальнейшего лечения. ПАЦИЕНТ N 2
Этот случай касается пациента мужского пола (MAN) 57 лет, страдающего от амилоидоза AL(IgA) с обширным поражением желудочно-кишечного тракта (8-10 диарейных опорожнений в день), подвергшемуся значительной потере веса в 15 кг за шесть месяцев (вес 64 кг) и с признаками нефротического симптомокомплекса (протеинурия 7 г/день). Он подвергался лечению шестью циклами мельфалана и преднизона, закончившемуся в январе 1991 г. без какого-либо результата. В феврале 1992 г. его пролечили двумя дозами (80 и 100 мг/м2) IDX. Непосредственно после лечения наблюдались ячеичное ухудшение диареи, частично регулируемое соматоститином (зарегистрированный товарный знак), и протеинурии (41 г/день), однако в течение последующих месяцев состояние внутренних органов брюшной полости постепенно улучшалось с ячеистым снижением в кишечных опорожнениях (3-4 раза/день). Пациент вновь восстановил вес (68 кг) и протеинурия восстановилась приблизительно до 4 г/день. Общее состояние пациента значительно улучшилось до такой степени, что он имел возможность вернуться к работе. ПАЦИЕНТ N 3
Этот случай относится к пациенту женского пола (GAB), страдающему от амилоидоза (IgA), главным образом, почечного расположения [нефротический симптомокомплекс с протеинурией (7 г/день)] и с селезеночным расположением, диагносцированным в 1991 г. С декабря 1991 г. по май 1992 г. пациент подвергался лечению алкилирующими агентами без какого-либо улучшения. В июне пациенту было сделано сцинтиграфическое исследование на амилоидные отложения с применением 131I-SAP, которое подтвердило их почечное и селезеночное расположение. В июле 1992 г. пациент подвергся лечению IDX при внутривенной дозе 30 мг/м2 в неделю в течение двух недель и 15 и 20 мг/м2 в последующие два приема. После первоначального повышения протеинурия снизилась до 6 г/день, и эта величина сохранялась в течение последующих шести месяцев. ПАЦИЕНТ N 4
Этот случай относится к пациенту мужского пола (GRO) в возрасте 70 лет, страдающему плазмацитомой и амилоидозом AL (Ig GK). Диагноз был поставлен в июле 1991 г., когда пациент начал жаловаться на интенсивную боль в крестцовой области, распространяющуюся на левую нижнюю конечность, такую, что создавалась трудность при хождении. Инструментальное исследование показало присутствие твердой массы диаметром около 10 см, определяющей разрушение одной стороны крестца и левой подвздошной области, обладающей распространяющимся действием в тазовой полости, проникающей в позвоночный канал и пропитывающей ягодичные мышцы. Исследование биопсии показало наличие амилоидомы. Между октябрем 1991 и январем 1992 г. пациент подвергался лечению кобальтом в количестве 75 сеансов с общим облучением 50 Грей, а в марте 1992 г. был начат цикл химиотерапевтического лечения циклофосфамидом при 500 мг/день в течение 5 дней в месяц с общим количеством в 6 циклов, однако без какого-нибудь радиографически очевидного снижения размера амилоидомы или уменьшения болевой симптоматологии. В ноябре 1992 г. было проведено сцинтиграфическое исследование амилоидных отложений с применением 131I-SAP, которое подтвердило нахождение радиоизотопа в крестцовом отделе. Затем пациент был подвергнут лечению с использованием IDX при внутривенной дозировке 30 мг/м2 в течение двух недель и 20 мг/м2 в течение следующих двух недель, что привело к почти немедленному снижению в болевой симптоматологии, так, что это побудило его к отказу от приема анальгетиков. Ультразвуковое диагностическое исследование, проведенное в январе 1993 г. , показало снижение массы ягодичного инфильтрата (с 12 см до 5 см), в то время как магнитный резонанс тазовой области показал снижение диаметра амилоидомы приблизительно с 10 см до 8 см. Улучшение в болевой симптоматологии сохранялось в течение 14 месяцев после лечения IDX. Сцинтиграфическое исследование амилоидных отложений, проведенное с использованием 131I-SAP через месяц после лечения IDX и спустя 14 месяцев после него, показало постепенное, но полное рассасывание амилоидных отложений. ПАЦИЕНТ N 5
Этот случай относится к пациенту мужского пола (LUS) в возрасте 48 лет, страдающему амилоидозом AL(CLL), размещенным, в основном, в почечной и селезеночной области. Нарушения начались в сентябре 1992 г. с появления опускающихся отеков. Биологическое исследование анализа тканевой жидкости показало присутствие большой протеинурии (12,6 г/день), дислипемии и электрофоретические серопротеиновые симптомы, совместимые с нефротическим синдромом. В течение сентября пациент подвергся исследованию с применением ультразвуковой почечной биопсии, которая показала присутствие амилоидных скоплений на уровне клубочковых и интерстициальных сосудов. Было начато лечение кортикостероидными препаратами, но вскоре оно было прервано из-за неэффективности. В январе 1993 г. пациент подвергся сцинтиграфическому обследованию на амилоидные отложения с применением 131I-SAP, которое выявило значительное скопление радиоизотопа на селезеночном и почечном уровнях. В течение февраля пациент подвергся лечению IDX посредством внутривенных вливаний при дозировке в 30 мг/м2 при общем назначении 4-х приемов. К марту 1993 г. спускающиеся отеки явно уменьшились, измерения ежедневной протеинурии составили приблизительно 6 г/день, а ультразвуковой контроль показал, что размеры селезенки снизились с 12,3 см (продольный диаметр) до 11,3 см.
Формула изобретения
06.08.93 по п.1;
31.03.94 по пп.2, 3.
Похожие патенты:
Изобретение относится к производным эритромицина A, обладающим антибиотической активностью, пригодным для лечения инфекционных заболеваний, в частности изобретение относится к производным 9-[O-(аминоалкил)оксима]эритромицина A, обладающим антибиотической активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам
Изобретение относится к медицине
Изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям
Изобретение относится к медицине, в частности к инфекционным болезням, и касается профилактики иксодовых клещевых боррелиозов
Изобретение относится к медицине и биологии и может быть использовано в биотехнологии и онкологии
Производные антрациклина // 2159619
Изобретение относится к области медицины и касается применения производных антрациклина и новых производных антрациклина для лечения амилоидоза, а также фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения
Изобретение относится к новым 9-N-этенильным производным 9 (S)-эритромициламина общей формулы I, где R1 и R2 одинаковы или различны и представляют собой нитрильную группу, карбоксильную группу формулы COOR3, где R3 представляет собой C1-C4-алкильную группу, или кетогруппу формулы COR4, где R4 представляет собой C1-C4-алкильную группу, или к из фармацевтически приемлемым солям присоединения неорганических или органических кислот, а также к способу их получения
Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих четырех-, пятикомпонентные смеси ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, аскорбиновой кислоты, органических солей кальция, димедрола и(или) рутина, применяемых для купирования острых проявлений гриппа
Фармацевтическая композиция для подавления и лечения аноректальных и ободочно-кишечных болезней // 2174396
Изобретение относится к медицине и касается композиций для лечения аноректальных и ободочно-кишечных болезней
Изобретение относится к медицине, а именно к способам локальной терапии ревматических заболеваний суставов
Способ лечения воспалительных заболеваний органов малого таза хламидийно-герпетической этиологии // 2180569
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении сочетанной хламидийно-герпетической инфекции у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ)
Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для лечения различных форм аритмии сердца
Изобретение относится к производным [(1'R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11-(1'-гидроксипропил)-2,4,6,8,11,14-гексаметил-10,13,15-триоксатрицикло [9.2.1.1