Способ получения 5-аминосалициловой кислоты для фармацевтических целей
Изобретение относится к производству химико-фармацевтических препаратов и предназначено для получения 5-аминосалициловой кислоты, приемлемой для фармацевтических целей. Процесс осуществляют прибавлением к водно-щелочному раствору 5-фенилазосалициловой кислоты в один прием гидросульфита натрия при температуре 20 - 40oC, проведением восстановления при 80 - 85oС, отделением анилина при комнатной температуре в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (НПАВ), очисткой от остаточных примесей в присутствии НПАВ при температуре 60-70oС и рН 5,8-6,2 экстракцией бензолом, затем углем и выделением целевого продукта подкислением уксусной кислотой до рН 4,0-5,0. В качестве НПАВ используют неонолы АФ 9-10 и АФ 9-12 в количестве 0,4-0,8% от веса исходной 5-фенилазосалициловой кислоты. Выход 5-аминосалициловой кислоты, приемлемой для фармацевтических целей, составляет 84,7-86,1% в расчете на 5-фенилазосалициловую кислоту. Технический результат - упрощение пригодного для промышленного использования способа получения 5-аминосалициловой кислоты для фармацевтических целей за счет изменения условий восстановления 5-фенилазосалициловой кислоты гидросульфитом натрия и отделения анилина и примесей от реакционного раствора по окончании восстановления. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к производству химико-фармацевтических препаратов, в частности к способу получения 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) для фармацевтических целей, применяемой при изготовлении готовых лекарственных форм для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
5-АСК, давно известная как полупродукт в производстве азокрасителей /Г. Э. Фирц-Давид, Л. Бланже. Основные процессы синтеза красителей. - М.: ИЛ, 1957, с. 141-143/, в настоящее время нашла применение также в медицине для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника /М.Д.Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.1. - 12-е изд., с.211 (месалазин)/. Промышленные способы получения технической 5-АСК, полупродукта фармацевтического производства и производства красителей, основаны на восстановлении 5-фенилазосалициловой кислоты (5-ФАСК): каталитическим гидрированием /Хоз. пат. 255941 ГДР, МКИ4 C 07 C 101/94, опубл. 20.04.88; 3.0253788 ЕПВ, МКИ4 C 07 C 101/74, опубл. 20.01.88; Пат. 202827 ВНР, МКИ5 C 07 C 229/60, опубл. 30.04.90/, химическими восстановителями - гидразингидратом / А.с. 178694 ЧССР, МКИ2 C 09 B 45/00, опубл. 28.01.77/, сульфидами, гидросульфидами или полисульфидами щелочных металлов или аммония /А.с. 1159919 СССР, МКИ C 07 C 101/74. Заявл. 23.05.83, опубл. 07.06.85, Бюл. N 21; 3.0270815 ЕПВ, МКИ4 C 07 C 99/00, опубл.15.06.88/, а также гидросульфитом (дитионитом) натрия /Г. Э.Фирц-Давид, Л.Бланже. Основные процессы синтеза красителей. - М.:ИЛ, 1957, с. 141-143; Препаративная органическая химия) под ред. Н.С.Вульфсона. - М. -Л.:Химия, 1964, с. 498-500; Лабораторные работы по органической химии. - М. :Высшая школа, 1974, изд. 3-е, с.113,139/. Использование в качестве восстановителей сульфидов, гидросульфидов или полисульфидов щелочных металлов или аммония приводит к загрязнению технической 5-АСК серосодержащими и другими примесями, очистка от которых представляет труднорешаемую задачу. Наиболее чистую техническую 5-АСК получают каталитическим гидрированием 5-ФАСК: содержание основного вещества составляет 90-99%, хроматографически однородна, отсутствуют серосодержащие примеси. 5-АСК для фармацевтических целей должна соответствовать следующим требованиям /3.0279093 ЕПВ, МКИ4 А 61 J 1/00, А 61 К 31/60, A 61 К 47/00, опубл. 24.08.88; 3.WO 92/16206 (PCT), опубл. 1.10.92/: - содержание основного вещества не менее 98,0%, преимущественно, не 99,0-99,5%, - 3-аминосалициловой кислоты не более 0,3%; - салициловой кислоты не более 0,5%; - п-аминофенола не более 0,1%, - анилина не более 0,003%, - величина цветопоглощения 10% раствора 5-АСК в 1 н. растворе соляной кислоты в интервале длин волн 380-700 нм не более 0,05. В связи с высокими требованиями к качеству способы получения 5-АСК для фармацевтических целей предусматривают включение в технологический процесс операций очистки технической 5-АСК / 3.0279093 ЕПВ, МКИ4 A 61 J 1/00, A 51 K 31/60, A 61 K 47/00, опубл. 24.08.88; 3. WO 92/16206 (PCT), опубл. 1.10.92; Пат. 203319 ВНР, МКИ5 C 07 C 229/60, опубл. 30.04.90 /или реакционных растворов со стадии восстановления 5-ФАСК, содержащих соль 5-ФАСК / В.з. 4020056 ФРГ, МКИ5 C 07 C 229/64, 227/04, A 61 K 31/19, опубл. 02.01.92/. Известные способы получения 5-АСК для фармацевтических целей, основанные на очистке технической 5-АСК, используют техническую 5-АСК, полученную каталитическим гидрированием и характеризующуюся высокой степенью чистоты, что максимально упрощает процесс очистки: кислые водные растворы технической 5-АСК при нагревании (60-80oC) при pH 2,0 обрабатывают углем /3.0279093 ЕПВ, МКИ4 A 61 J 1/00, опубл. 24.08.88, 3.WO 92/16206 (РСТ), опубл. 1.10.92/ или углем в присутствии комплексона, например, трилона Б/ Пат. 203319 ВНР, МКИ5 C 07 C 229/60, опубл. 30.04.90/ и целевой продукт выделяют обработкой очищенного раствора щелочным агентом до pH 3,6. Выход очищенной 5-АСК составляет 90-95% в расчете на техническую 5-АСК. Согласно хоз. пат. 255941 ГДР техническую 5-АСК, полученную каталитическим гидрированием 5-ФАСК, переводят в гидрохлорид 5-АСК в водном растворе, содержащем избыток соляной кислоты. Труднорастворимый в этих условиях гидрохлорид 5-АСК отфильтровывают и нейтрализуют до свободной 5-АСК. Способ обеспечивает получение чисто белой 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей. Описание самого процесса очистки, выход и показатели качества 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, в хоз. пат. 255941 ГДР не приведены. Общими недостатками перечисленных способов получения 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, являются: - ограничение области применения способов очистки переработкой технической 5-АСК, полученной каталитическим гидрированием и отличающейся высокой степенью чистоты, - ограниченная доступность и высокая стоимость технической 5-АСК, полученной каталитическим гидрированием, что обусловлено необходимостью организации водородной станции, использованием специального оборудования и дорогостоящих катализаторов; потеря целевого продукта в процессе очистки в пределах 5-10% от веса технической 5-АСК. Известен способ получения очень чистой 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, отличающийся тем, что весь процесс - от синтеза исходной 5-ФАСК (азосочетанием фенилдиазонийхлорида и салициловой кислоты) и до получения целевого продукта - ведут без выделения промежуточных продуктов: 5-ФАСК и технической 5-АСК /В.з. 4020056 ФРГ/. Восстановление по данному способу проводят обработкой щелочного реакционного раствора натриевой соли 5-ФАСК гидросульфидами или полисульфидами щелочных металлов или аммония под давлением (2-4 бара) при нагревании (130oC) с последующей отгонкой анилина и 4-стадийной очисткой реакционного раствора от серосодержащих примесей. Способ по в.з. 4020056 ФРГ обеспечивает получение 5-АСК высокого качества: - содержание основного вещества более 98,0%;- 3-аминосалициловой кислоты менее 0,1%;
- салициловой кислоты не более 0,3%,
- п-аминофенола менее 0,1%;
- анилина менее 10 ppm (0,001%). Величина, цветопоглощения 10%-ного раствора 5-АСК в 1 н. растворе соляной кислоты при 380-700 нм не приведена. Выход очень чистой 5-АСК составляет 86-90% в расчете на салициловую кислоту. Недостатками способа являются тяжелые условия труда, связанные с использованием гидросульфидов или полисульфидов щелочных металлов (или аммония), выделением сероводорода и двуокиси серы при осуществлении процессов, очистки от серосодержащих примесей, необходимость полной герметизации оборудования, длительность и трудоемкость процесса очистки. Наиболее близким к заявляемому по технической сущности является широко используемый и легко осуществляемый в промышленных условиях способ получения технической 5-АСК восстановлением 5-ФАСК гидросульфитом натрия: водно-щелочной раствор 5-ФАСК обрабатывают гидросульфитом натрия, который вводят порциями при 80-85oC, удаляют анилин отгонкой с водяным паром, реакционный раствор отфильтровывают от нерастворимых примесей и выделяют техническую 5-АСК при 70-80oC подкислением сначала соляной кислотой до нейтральной среды) затем уксусной кислотой до pH 4,0-5,0 / Лабораторный практикум по синтезу промежуточных продуктов и красителей. Под ред. А.В.Ельцова. - Л.: Химия, 1985, с. 254 (прототип)/. Показатели качества технической 5-АСК в способе-прототипе отсутствуют. Экспериментальное воспроизведение способа-прототипа позволило получить техническую 5-АСК с содержанием основного вещества 95,0%, методом ТСХ обнаружено наличие примесей (таблица, пример 1). Близкие данные по качеству технической 5-АСК, полученной при воспроизведении способа-прототипа, подтверждены и другими авторами /3. 0270815 ЕПВ /. Недостатками способа-прототипа являются:
- загрязнение технической 5-АСК примесями, что делает ее малопригодной для фармацевтического производства;
- вредные условия труда за счет загазованности анилином и двуокисью серы, выделяющимися из открытых аппаратов в момент загрузки гидросульфита натрия при температуре восстановления (80-85oC). Задача изобретения - разработка способа получения 5-АСК, обеспечивающего высокое качество продукта, простого в исполнении и пригодного для промышленного использования. Поставленная задача решается заявляемым способом, в соответствии с которым к водно-щелочному раствору 5-ФАСК прибавляют в один прием гидросульфит натрия при температуре 20-40oC, реакционную массу нагревают до 80-85oC и проводят восстановление при этой температуре, по окончании восстановления реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, отделяют анилин в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (НПАВ), а водный слой очищают от остаточных примесей в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (НПАВ) при температуре 60-70oC и pH 5,8-6,2 экстракцией бензолом, затем углем и выделяют целевой продукт подкислением уксусной кислотой до pH 4,0-5,0. В качестве НПАВ используют неонолы АФ 9-10 или АФ 9-12 в количестве 0,4-0,8% от 5-ФАСК. Выход 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, составляет по заявляемому способу 84,7-36,1% в расчете на 5-ФАСК. Предлагаемый способ позволяет получить без выделения технического продукта 5-АСК, приемлемую для фармацевтических целей, со следующими показателями качества:
- содержание основного вещества 98,5-99,5%;
- салициловой кислоты не более 0,1%;
- 3-аминосалициловая кислота - отсутствует;
- п-аминофенол - отсутствует;
- анилина - не более 0,001%;
- величина цветопоглощения 10%-ного раствора 5-АСК в 1 н. растворе соляной кислоты в интервале длин волн 380-700 нм 0,04-0,05. На отсутствие в 5-АСК, полученной по заявляемому способу, серосодержащих примесей указывает отсутствие запаха сероводорода и двуокиси серы при подкислении водного щелочного раствора 5-АСК соляной кислотой /Фармакопея США XXI, изд., с. 47 (4-аминосалициловая кислота)/. Изобретение основано на выявленных экспериментальным путем неизвестных ранее свойствах: 1) подавлении побочных реакций при восстановлении 5-ФАСК при загрузке в один прием гидросульфита натрия при температуре ниже температуры восстановления 5-ФАСК (20- 40oC) и последующем осуществлении процесса восстановления при 80-85oC; 2) способности неонолов АФ 9-10 и АФ 9-12 обеспечивать эффективное отделение примесей вместе с анилином от водного раствора 5-АСК в щелочной среде и остаточных примесей вместе с бензолом при pH 5,8-6,2. Ниже приведены примеры конкретного исполнения, иллюстрирующие сущность изобретения. Пример 1 (сравнительный, прототип)
а) Получение соли диазония
К раствору гидрохлорида анилина, полученному смешением 5,6 мл анилина, 15 мл воды, 15 мл 27,5%-ной соляной кислоты и охлажденному до 2oC, прибавляют по каплям 12 мл 30%-ного раствора нитрита натрия со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры в реакционном растворе не выше 2oC. б) Получение натриевой соли 5-фенилазосалициловой кислоты
Параллельно получают раствор салицилата натрия путем растворения 8,4 г салициловой кислоты в смеси 18 мл воды, 0,6 г безводного карбоната натрия и 10 мл 40%-ного раствора гидроокиси натрия. К раствору салицилата натрия, охлажденному до 2-3oC, с помощью ледяной бани, прибавляют по каплям раствор соли диазония при постоянном внешнем охлаждении ледяной баней, поддерживая температуру 4-6oC в течение прибавления раствора салицилата натрия и последующей 4-часовой выдержки при перемешивании. Затем осадок натриевой соли 5-фенилазосалициловой кислоты отфильтровывают на бюхнеровской воронке под вакуумом, отжимают от маточного раствора, промывают 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия и направляют на стадию восстановления. в) Получение технической 5-АСК
Полученную пасту натриевой соли 5-фенилазосалициловой кислоты растворяют при нагревании в 24 мл 40%-ного раствора гидроокиси натрия, при 80-85oC загружают небольшими порциями 24 г гидросульфита натрия в течение 20 мин. После обесцвечивания, наблюдаемого через 15 мин выдержки при 85oC, реакционный раствор выдерживают еще 20 мин и переносят в колбу (на 500 мл) установки для отгонки с водяным паром. Анилин отгоняют в виде азеотропа анилин-вода до полного отсутствия масляных капель анилина в отгоне. Горячий раствор натриевой соли 5-АСК фильтруют под вакуумом через бюхнеровскую воронку, заправленную бумажными фильтрами, в колбу-выделитель с мешалкой и термометром. Фильтрат нагревают до 70-75oC и при этой температуре сливают из капельной воронки по каплям 98%-ную уксусную кислоту до pH 4,0 (pH-метр). Суспензию оставляют на самоохлаждение до утра, затем осадок отфильтровывают на бюхнеровской воронке под вакуумом, пасту отжимают от маточного раствора, промывают 20 мл воды и сушат при 70-75oC до постоянного веса. Показатели качества и выход технической 5-АСК отражены в таблице. Пример 2. Получение 5-аминосалициловой кислоты, приемлемой для фармацевтических целей
В 3-горлую колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 35,0 г пасты (24,2 г в 100% исчислении, 0,1 моль) 5-фенилазосалициловой кислоты, 240 мл воды и 50 мл 40%-ного раствора гидроокиси натрия, нагревают до 20oC и перемешивают до полного растворения. К полученному раствору загружают в один прием 51,2 г 84%-ного гидросульфита натрия (43,0 г в 100% исчислении, 0,24 моль) и медленно, в течение 30-40 мин. нагревают до 80-85oC. После обесцвечивания раствора дают выдержку при 80-85oC 20-30 мин, затем нагрев отключают, реакционный раствор охлаждают с помощью водяной бани до комнатной температуры, приливают 2 мл 10%-ного раствора неонола АФ 9-10 (0,8% от веса 5-ФАСК) и перемешивают в течение 15 мин, затем реакционную массу переносят на делительную воронку и дают отстой в течение 2 часов. После разделения слоев водный щелочной раствор отфильтровывают от нерастворимых примесей и к фильтрату приливают 34 мл 98%-ной уксусной кислоты до pH 6,00 (по pH-метру). Образовавшуюся суспензию серовато-белого цвета разбавляют 200 мл воды и нагревают до полного растворения (66oC). К полученному раствору бледно-желтого цвета приливают 2 мл 10%-ного раствора неонола АФ 9-10 (0,8% от веса 5-ФАСК) и 30 мл бензола, перемешивают в течение 15 мин при 65-70oC и переносят в обогреваемую делительную воронку. После отстоя в течение 1 часа при 65-70oC слои разделяют. Затем проводят вторую экстракцию 30 мл бензола. К водному раствору после отделения бензольного слоя прибавляют 3,0 г активного угля и дают выдержку при перемешивании в течение 15 мин при 65-70oC, затем фильтруют под вакуумом через обогреваемую бюхнеровскую воронку, заправленную 4 бумажными фильтрами. К фильтрату, нагретому до 60-65oC, приливают 20 мл 98%-ной уксусной кислоты до pH 5,0 (pH-метр). После наступления массовой кристаллизации перемешивание и нагрев отключают. Суспензию оставляют в покое в защищенном от света месте на 10-12 часов при комнатной температуре. Затем осадок отфильтровывают, отжимают от маточного раствора под вакуумом, промывают 100 мл дистиллированной воды комнатной температуры и 100 мл горячей дистиллированной воды (до отсутствия в промывной воде хлоридов и сульфатов). Затем пасту 5-АСК промывают 15 мл этилового спирта и снова отжимают под вакуумом. Пасту 5-АСК сушат при 50-60oC до постоянного веса. Получают 13,27 г 5-АСК с содержанием 99,3% основного вещества, что составляет 86,1% от теории в расчете на 5-фенилазосалициловую кислоту. Показатели качества полученной 5-АСК отражены в таблице. Примеры 3-6 осуществляют аналогично примеру 2. Измененные параметры процесса, показатели качества и выход 5-АСК отражены в таблице. Таким образом, заявляемое техническое решение обеспечивает получение 5-АСК высокого качества, простым в исполнении и пригодным для промышленного использования способом, исключающим стадию выделения технического продукта, использование специального оборудования; расширяет ассортимент восстановителей, пригодных для достижения цели; обеспечивает улучшение условий труда за счет предотвращения загазованности в момент загрузки восстановителя.
Формула изобретения
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 07.07.2010
Дата публикации: 10.12.2011
Похожие патенты:
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида -амино--фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, причем в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные -фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы С6H5-СН(R')-СН(R")-СОО(R'''), где R' = СН2NO2, CN; R" - Н, СООН; R''' = Н, СН3, C2H5, и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20-75°С с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованному способу получения сложных эфиров аминобензойной кислоты, которые находят применение в качестве анестезирующих средств
Способ лечения хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // 2150271
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Способ лечения больных с пилоробульбарными язвами, сочетающимися с дуоденогастральным рефлюксом // 2148996
Изобретение относится к медицине, конкретно гастроэнтерологии, и касается лечения больных с пилоробульбарными язвами, сочетающимися с дуоденогастральным рефлюксом
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, может быть использовано для лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, которая проявляется болями в эпигастральной области, тошнотой, рвотой, диспептическими явлениями
Изобретение относится к производным пирролопиридазина или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока; активностью, защищающей слизистую оболочку желудка; и высокой антибактериальной активностью против Helicobacter pylori; а также к противоязвенному средству, содержащему указанные производные или их соли в качестве активного ингредиента
Изобретение относится к медицине , а именно к неопатологии
Способ получения производных бензимидазола // 1597100
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных бензимидазола ф-лы: @ , где R 1 - замещенная или незамещенная арил или C 3-C 8 циклоалкил-группа в незамещенной циклической группе R 2-H R 3-H, низший алкил N-0-2 R 4- H R 5 - H R 6 - H, замещенная или незамещенная арильная группа или, когда N=1, OH-группу, или когда N=0, аминогруппа
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-алкилбензимидазола ф-лы I @ где X - N или группа CR 8, где R 8 - H или метил Y - N или N-оксидная группа Z - S, сульфинильная или сульфонильная группа R 1 - H, галоген, разветвленный или неразветвленный C 1 - C 4-алкил или C 1 - C 4-алкоксил, бензоил, ацетил, нитро-или трифторметильная группа, метокси или этоксикарбонил R 2 - H, CH 3 R 3 - H, C 1 - C 4-алкил или группа COR 10, где R 10 - C 1 - C 4-алкил R 4 - H или C 1 - C 4-алкил R 5 - H, метил или гидроксил R 6 - H, метил или нитрогруппа R 7 - H или C 1 - C 4-алкил за исключением соединения I, где X - CH, Y - N, Z - S и R 1 - R 7 - H, обладающих ингибирующей активностью желудочной секреции
Изобретение относится к медицине, а именно к бальнеотерапии, и может быть использовано в реабилитации больных гастродуоденальной патологией с гиперсекреторным синдромом в лечебно-профилактических учреждениях санаторного типа, поликлинических условиях
Способ лечения гастродуоденальных язв // 2159125
Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения гастродуоденальных язв
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и может быть использовано для остановки кровотечения из гастродуоденальных язв
Изобретение относится к медицине, к таблетированной лекформе омепразола, где его частицы покрыты энтеросолюбильным слоем, а затем защитным
