Гелевая лекарственная форма медицинского иммунобиологического препарата с бактериофагами

 

Изобретение относится к биотехнологии, медицине, фармации и ветеринарии, а именно к лекарственным формам медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) с бактериофагами в качестве активного начала. Изобретение заключается в том, что гелевая лекарственная форма МИБП с бактериофагами содержит в качестве активных агентов одну или несколько разновидностей концентрированных бактериофагов, которые распределены в полимере или полимерах (набухающее в воде гидрофильное высокомолекулярное соединение), консервант, экстракты растений, эфирные масла. Изобретение обеспечивает быстрое всасывание, гель не нарушает дыхания клеток кожи, кроме того, обеспечивает равномерное распределение фаговых частиц, повышая эффективность лечения. 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к биотехнологии, медицине, фармации и ветеринарии, а именно к лекарственным формам медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) с бактериофагами в качестве активного начала.

В настоящее время в лечении бактериальных инфекционных заболеваний с помощью антибиотиков и других антимикробных препаратов наметился определенный кризис. Причинами этого являются побочные эффекты, аллергии, появление новых, резистентных штаммов бактерий, дисбактериозы. В связи с этим разработка новых лекарственных форм медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) для лечения и профилактики инфекции приобретает особую актуальность.

Известны жидкие бактериофаги, линиментные формы бактериофагов, используемые для профилактики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний и раневых инфекций (патент РФ N1704462, МКИ⁶ C 12 N 7/00, БИ N 3, 1995 г., Фармакопейная статья ФС 42-33ВС-87). Недостатками жидкой формы бактериофагов является то, что она не удобна при ее применении на открытой раневой поверхности, т. к. жидкая форма фага растекается, быстрее высыхает и инактивируется. Недостатками линиментной формы бактериофага является его низкая эффективность.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является средство для лечения заболеваний в форме линимента (патент РФ N 2104015, МКИ⁶ A 61 К 35/76, БИ N 4, 1998 г.). Средство содержит бактериофаг, раствор хинозола, альбумин, безводный ланолин и растительное масло.

Недостатками линимента являются его низкая эффективность и менее удобное применение (только наружное). В качестве структурообразователей в линименте используются гидрофобные компоненты, (ланолин, растительные масла и др.), которые образуют на поверхности кожи (раны) пленку. Липофильные компоненты инактивируют бактериофаги (Kutter Е.- Phage therapy: bacteriophages as antibiotics, 1997, D' Herelle, 1949, Ezepchuck, 1985, Zhilenkovetol 1997), создают условия для размножения анаэробной микрофлоры, являются питательным субстратом для многих бактерий, не специфичных к используемому бактериофагу, поэтому необходимо вводить большие концентрации консервантов. Кроме того, линимент пачкает белье, перевязочный материал, плохо смывается, провоцирует гипоксию.

Задачей предлагаемого изобретения является создание новой лекарственной формы МИБП с бактериофагами.

Технический результат - более совершенная и эффективная гелевая лекарственная форма МИБП с бактериофагами для лечения ряда наружных и внутренних гнойно- воспалительных заболеваний, вызванных бактериями различных видов. Повышение лечебного эффекта достигается благодаря аппликации и фиксации геля в течение определенного времени на поверхности кожи, что дает возможность пролонгированного действия. Гель не нарушает дыхания клеток кожи, быстро впитывается, не оставляет жирных пятен. Кроме того, гель обеспечивает равномерное распределение фаговых частиц, повышая эффективность лечения.

Вышеуказанный технический результат достигается тем, что создана новая гелевая лекарственная форма МИБП с бактериофагами, содержащая в качестве активных агентов одну или несколько разновидностей концентрированных бактериофагов с литической активностью по Аппельману от 10^-3 до 10^-6, структурообразователь - гелеобразующий полимер или полимеры (набухающее в воде гидрофильное высокомолекулярное соединение), консервант, например хинозол, 0,01-0,5%, экстракты растений, эфирные масла при следующих соотношениях компонентов, мас.%: Концентрат одной или нескольких разновидностей очищенных бактериофагов, с литической активностью по Аппельману не менее 10^-5 в готовой лекарственной форме (ГЛФ) в зависимости от назначения.

Структурообразователь - набухающее в воде гидрофильное высокомолекулярное соединение (полимер или группа полимеров) в концентрации - 0,10 - 10,0 Консервант - 0,001-0,7 Экстракты растений - 0,5-7,0 Эфирные масла - 0,005-0,2.

Вода - до 100 Сравнительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что общим для них является наличие концентрированных бактериофагов и консерванта. Однако в отличие от прототипа в заявляемом решении для получения мазевой формы препарата используется гелевая основа, бактериофаги распределены в гидрофильной среде полимера или полимеров.

Преимущества использования гелевой основы проявляются в следующем.

Гель по своим свойствам в сравнении с линиментом является более естественной средой существования бактериофага, т.к. по сути является разновидностью полужидкого агара. Бактериофаги в природе, как правило, обнаруживаются (и сохраняются) в сточных водах и других водных (гидрофильных) средах, а не в маслах, и сохраняются длительное время, в течение нескольких лет, сохраняя свою специфическую активность.

Гель, в зависимости от структурообразователя, может быть использован как для наружного (тампоны, спринцевание, аппликации, введение через катетер), так и для внутреннего употребления (per os). Гелевая форма легко наносится на кожу, на раны, легко впитывается и не образует пленки, позволяет регулировать экспозицию препарата и сохранение влажности в течение необходимого времени. Полимеры разных классов легко смешиваются друг с другом и в разных концентрациях для достижения нужной консистенций препарата.

Бактериофаги лучше сохраняются и не снижают активность в процессе хранения в геле даже при комнатной температуре и при сроках хранения более года (1,5-2 года), что существенно отличает предлагаемую гелевую лекарственную форму МИБП от известных лекарственных форм бактериофагов, которые рекомендуется хранить при температуре 6±4^oC - до 1 года, в некоторых частных фармакопейных статьях (ВФС 42-3185-98) - до 1,5 лет.

Степень прозрачности геля является показателем чистоты и стерильности препарата, что очень удобно при визуальной оценке качества препарата.

Гель легко смешивается и проникает в биологические жидкости (крой, лимфа, моча и др.), что обеспечивает быстрый эффект при различном использовании.

Структурообразователи геля инертны, не вызывают раздражений и аллергий. Гели не являются питательной средой для бактерий, что дает возможность снизить концентрацию консервантов и не провоцировать размножение других бактерий, которые могут находиться в ране.

Структурообразователи геля являются, как правило, стандартизированными соединениями, что позволяет добиваться высокой воспроизводимости техпроцесса.

Введение экстрактов и эфирных масел растений улучшает органолептические и усиливает противовоспалительные свойства препарата; гель имеет приятный запах в процессе всего срока хранения и использования.

Для приготовления гелевой лечебной формы МИБП с бактериофагами в качестве активного начала используют концентрированные очищенные бактериофаги, которые получают путем фаголизиса бактериальных культур, очищением и стерильной фильтрацией на мембранных фильтрах типа "MILLIPORE" или др. с диаметром пор 0,22 мкм. Готовый препарат помещают в стерильные мерные флаконы вместимостью 500±10 мл. Концентраты фагов исследуют на стерильность и литическую активность. Фракции очищенных концентратов с литической активностью 10^-7 - 10^-8 (по Аппельману) используют для приготовления геля с бактериофагами.

В качестве структурообразователей гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами используются полимеры: 1. Полиэтиленгликоль.

2. Полиакриламиды типа "Карбомер" и др.

3. Производные целлюлозы: гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и другие.

4. Пектин различного происхождения (яблочный, ягодный, цитрусовый и др. ).

5. Желатин.

6. Каррагенан.

7. Поливинилпирролидон.

8. Полиглюкин и другие декстрины и декстраны.

9. Хитозан и его производные.

10. Митилан.

11. Альгиновая кислота и ее соли.

12. Гиалуроновая кислота и др.

В качестве консервантов гелевой формы МИБП с бактериофагами используются: 1. Хинозол.

2. Производные п-оксибензойной кислоты: метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен.

3. Бензоат натрия.

4. Сорбиновая кислота.

5. Хлоргексидин и др.

Технология приготовления гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами.

1. Подготовка полимера. Произвести набухание порошка полимера в условиях, указанных в нормативных документах.

2. В емкость для смешивания вводят полимер и осуществляют процесс гелеобразования согласно регламенту.

3. Измеряют водородный показатель и доводят pH до 7,2±0,5 введением щелочи или кислоты в зависимости от полимера.

4. При постоянном перемешивании вводят раствор консерванта, экстракты растений, эфирные масла и концентрат бактериофага или бактериофагов, доводят водой до требуемого объема.

Готовый продукт фасуют в стерильную упаковку. Осуществляют контроль качества, определяя стерильность препарата и литическую активность. Литическая активность по Аппельману - от 10^-3 до 10^-6.

Пример 1.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%): Концентрат бактериофагов с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-5 по Аппельману Карбопол - 0,4
Бензоат натрия - 0,3
NaOH - 0,45
Вода - До 100
Пример 2.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%):
Концентрат бактериофагов с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-5 по Аппельману
Кapбoпол - 0,4
Бензоат натрия - 0,3
NaOH - 0,45
Экстракт донника - 3
Эфирное масло лаванды - 0,1
Вода - До 100
Пример 3.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%):
Концентрат бактериофагов с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-3 по Аппельману
Карбопол - 0,3
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,3
NaOH - 0,35
Экстракт тысячелистника - 3
Бензоат натрия - 0,2
Эфирное масло лаванды - 0,1
Вода - До 100
Пример 4.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%):
Концентрат бактериофагов стафилококка и синегнойной палочки с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-6 по Аппельману
Гидроксиэтилцеллюлоза - 1
Экстракт тысячелистника - 2
Экстракт клевера - 3
Эфирное масло базилика - 0,07
Метилпарабен - 0,3
Пропилпарабен - 0,1
Вода - До 100
Пример 5.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%):
Концентрат бактериофагов стрептококка, кишечной палочки, протея с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-4 по Аппельману
Карбопол - 0,3
Гидроксиэтилцеллюлоза - 0,1
Бензонат Na - 0,3
NaOH - 0,35
Экстракт донника - 3
Эфирное масло мяты - 0,1
Вода - До 100
Пример 6.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%):
Концентрат бактериофагов стафиллококка, стрептококка, синегнойной палочки и кишечной палочки с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-6 по Аппельману
Карбопол - 0,4
Хлоргексидин - 0,05
NaOH - 0,45
Метилпарабен - 0,2
Пропилпарабен - 0,07
Экстракт тысячелистника - 4
Эфирное масло лаванды - 0,05
Вода - До 100
Пример 7.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%):
Концентрат бактериофагов стафилококка и стрептококка с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-6 по Аппельману
Гидроксиэтилцеллюлоза - 0,1
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,2
Хинозол - 0,1
Экстракт донника - 5
Экстракт тысячелистника - 2
Эфирное масло лаванды - 0,05
Эфирное масло гвоздики - 0,05
Вода - До 100
Пример 8. Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас. %):
Концентрат бактериофагов с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-6 по Аппельману
Хитозан - 0,5
Гидроксиэтилцеллюлоза - 0,5
Кислота лимонная - 0,6
Спиртовой экстракт донника - 2
Эфирное масло мирры - 0,01
Бензоат натрия - 0,3
Вода - 100
Пример 9.

Состав гелевой лекарственной формы МИБП с бактериофагами (мас.%):
Концентрат бактериофагов с литической активностью в ГЛФ не менее 10^-6 по Аппельману
Полиглюкин - 2
Спиртовой экстракт клевера - 1
Экстракт солодки - 0,5
Эфирное масло мирры - 0,02
Метилпарабен - 0,3
Пропилпарабен - 0,1
Вода - 100
Полученная новая гелевая лекарственная форма МИБП с бактериофагами отвечает всем требованиям НТД, предъявляемым к МИБП с бактериофагами: гель стерилен, безвреден, обладает высокой литической активностью по отношению к микроорганизмам, удобен в практическом применении, может быть использован как для наружного, так и внутреннего применения, имеет приятные органолептические показатели.

Гелевая лекарственная форма МИБП с бактериофагами дает возможность использования гелевой основы и группы бактериофагов для широкого применения в лечебной практике.

Формула изобретения

1. Гелевая лекарственная форма медицинского иммунобиологического препарата с бактериофагами, содержащая бактериофаги и консерванты, отличающаяся тем, что бактериофаги в виде очищенного концентрата распределены в гидрофильной среде полимера или полимеров.

2. Гелевая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит экстракты растений и эфирные масла.

3. Гелевая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-5 по Аппельману, карбопол и целевые добавки - бензоат натрия, NaOH, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-5 по Аппельману
Карбопол - 0,4
Бензоат натрия - 0,3
NaOH - 0,45
Вода - До 100,0
4. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-5 по Аппельману, карбопол, бензоат натрия, NaOH, экстракт донника, эфирное масло лаванды, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-5 по Аппельману
Карбопол - 0,4
Бензоат натрия - 0,3
NaOH - 0,3
Экстракт донника - 3,0
Эфирное масло лаванды - 0,1
Вода - До 100,0
5. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов с литической активностью менее 10^-3 по Аппельману, карбопол, карбоксиметилцеллюлозу, NaOH, экстракт тысячелистника, бензоат натрия, эфирное масло лаванды, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-3 по Аппельману
Карбопол - 0,3
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,3
NaOH - 0,35
Экстракт тысячелистника - 3,0
Бензоат натрия - 0,2
Эфирное масло лаванды - 0,1
Вода - До 100,0
6. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов стафилококка и синегнойной палочки с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману, гидроксиэтилцеллюлозу, экстракт тысячелистника, экстракт клевера, эфирное масло базилика, метилпарабен, пропилпарабен, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов стафилококка и синегнойной палочки с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману
Гидроксиэтилцеллюлоза - 1,0
Экстракт тысячелистника - 2,0
Экстракт клевера - 3,0
Эфирное масло базилика - 0,7
Метилпарабен - 0,3
Пропилпарабен - 0,1
Вода - До 100,0
7. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов стрептококка, кишечной палочки, протея с литической активностью не менее 10^-4 по Аппельману, карбопол, гидроксиэтилцеллюлозу, бензоат Na, NaOH, экстракт донника, эфирное масло мяты, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов стрептококка, кишечной палочки, протея с литической активностью не менее 10^-4 по Аппельману
Карбопол - 0,3
Гидроксиэтилцеллюлоза - 0,1
Бензоат Na - 0,3
NaOH - 0,35
Экстракт донника - 3,0
Эфирное масло мяты - 0,1
Вода - До 100,0
8. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов стафилококка, стрептококка, синегнойной палочки и кишечной палочки с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману, карбопол, хлоргексидин, NaOH, метилпарабен, пропилпарабен, экстракт тысячелистника, эфирное масло лаванды, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов стафилококка, стрептококка, синегнойной палочки и кишечной палочки с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману
Карбопол - 0,4
Хлоргексидин - 0,05
NaOH - 0,45
Метилпарабен - 0,2
Пропилпарабен - 0,07
Экстракт тысячелистника - 4,0
Эфирное масло лаванды - 0,05
Вода - До 100,0
9. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов стафилококка и стрептококка с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, хинозол, экстракт донника, экстракт тысячелистника, эфирное масло лаванды, эфирное масло гвоздики, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов стафилококка и стрептококка с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману
Гидроксиэтилцеллюлоза - 0,1
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,2
Хинозол - 0,1
Экстракт донника - 5,0
Экстракт тысячелистника - 2,0
Эфирное масло лаванды - 0,05
Эфирное масло гвоздики - 0,05
Вода - До 100,0
10. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману, хитозан, гидроксиэтилцеллюлозу, кислоту лимонную, спиртовой экстракт донника, эфирное масло мирры, бензоат натрия, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману
Хитозан - 0,5
Гидроксиэтилцеллюлоза - 0,5
Кислота лимонная - 0,6
Спиртовой экстракт донника - 2,0
Эфирное масло мирры - 0,01
Бензоат натрия - 0,3
Вода - До 100,0
11. Гелевая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману, полиглюкин, спиртовой экстракт клевера, экстракт солодки, эфирное масло мирры, метилпарабен, пропилпарабен, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Концентрат бактериофагов с литической активностью не менее 10^-6 по Аппельману
Полиглюкин - 2,0
Спиртовой экстракт клевера - 1,0
Экстракт солодки - 0,5
Эфирное масло мирры - 0,02
Метилпарабен - 0,3
Пропилпарабен - 0,1
Вода - До 100,0