Офтальмическая композиция, содержащая ион-чувствительный, гидрофильный полимер и неорганическую соль при соотношении, которое дает низкую вязкость

 

Данное изобретение относится к офтальмической композиции в форме водяного раствора для местного применения, состоящей в основном из офтальмологически активного средства, содержащего основные группы ион-чувствительного, гидрофильного полимера, содержащего кислые группы в количестве от 0,004 до 1,5% по весу, по крайней мере, одной соли, выбранной из группы неорганических солей и буферов в суммарном количестве от 0,1 до 2,0% по весу, и необязательно смачивающего агента и консерванта, причем соотношение между солью и полимером такое, которое обеспечивает вязкость раствора менее чем 100 мПа, и pH раствора находится в диапазоне от 4,0 до 8,0. Композиция содержит количество полимера, достаточное для того, чтобы обеспечить контролируемую абсорбцию лекарственного средства в глаз, при этом вязкость ее понижена, для обеспечения улучшенных характеристик для ручного манипулирования с ней. 9 з.п. ф-лы, 6 ил.

Данное изобретение относится к офтальмической композиции в форме водного раствора для местного применения для людей и в ветеринарии, а также использованию раствора, в частности, для лечения глаукомы и глазной гипертензии.

Хорошо известно использование полимеров как таковых или в комбинации с другими полимерами для получения офтальмических фармацевтических препаратов и искусственных слезных композиций (композиций, вызывающих слезы). Включение полимера направлено на увеличение вязкости композиции для обеспечения более длительного времени контакта с роговицей глаза и, например, вместе с офтальмическими лекарственными средствами, чтобы обеспечить пролонгированное освобождение лекарственного средства в глаз.

Например, Патенты США NN 5075104 и 5209927 относятся к офтальмической гелевой композиции и офтальмической жидкой композиции соответственно. Первая упомянутая композиция включает от 0,25 до 8% по весу карбокси винилового полимера (полимер карбомерного типа), последняя включает от 0,05 до 0,25% по весу, что приводит к вязкостям композиций в диапазоне от 15000 до 300000 или от 10 до 20000 соответственно.

В публикации WO 93/17664 раскрываются высоковязкие, полимерсодержащие офтальмические композиции, содержащие в комбинации карбокси виниловые полимеры карбомерного типа и целлюлозные полимеры. Согласно этой публикации, можно использовать более низкие концентрации полимеров для достижения требуемой более высокой вязкости. Указывается широкий диапазон концентраций полимеров, наиболее широкий указанный диапазон составляет от 0,05 до 3% по весу карбомера и от 0,05 до 5% по весу целлюлозного полимера. Подобная двухполимерная система описывается в WO-публикации WO 91/19481, причем система становится гелем под воздействием условий pH и температуры глазной поверхности. В указанной публикации предполагается включение вплоть до 0,9% соли для регулирования вязкости.

Кроме того, существует ряд публикаций, касающихся фармацевтически активных офтальмических композиций, содержащих различные полимеры, например (i. a.), карбокси виниловые полимеры при различных концентрациях. В качестве регулирующих тонус средств обычно предполагаются неионные полиолы с тем, чтобы не мешать гелевой структуре (WO 93/00887, WO 90/13284). В публикации Int. J. Pharm. 81 (1992) 59-65 описываются водные композиции, содержащие тимолол малеат и 0,6% полиакриловой кислоты (ММ 250000), а также соль основания тимолола с 0,6% полиакриловой кислоты, содержащие маннит в качестве регулятора тонуса. Сообщается, что вязкость, измеренная при низких скоростях сдвига, составляет 45 мПа.

В описании DE-патента 2839752 раскрываются офтальмические гелевые композиции, содержащие карбокси виниловые полимеры в количестве от 0,05 до 5,0% по весу и демонстрирующие вязкости от 1000 до 100000 мПа. Согласно этой публикации, для того чтобы предотвратить разрушение геля на поверхности глаза, добавляют небольшое количество хлорида натрия от 0,001 до 0,5% по весу (смотри колонку 4, строки 41ff).

Сущность изобретения Данное изобретение основано на обнаружении того, что полезное действие офтальмических композиций вышеупомянутого типа, содержащих повышающие вязкость агенты, обусловлено концентрацией полимера, присутствующего в композиции, а не ее вязкостью. Таким образом, цель данного изобретения состоит в разработке офтальмической композиции с достаточно высокой концентрацией полимера, чтобы контролировать образование полимерной пленки на роговице глаза, но эта композиция все же достаточна жидка для местного глазного применения. Другой целью данного изобретения является разработка легкой-в-использовании формуляции (рецептуры) для глазных капель с улучшенным удобством для пациента.

Согласно изобретению, установлено, что при повышении концентрации полимера сверх значения, при котором композиция обычно является скорее гелем, чем жидкостью, и при одновременном понижении ее вязкости можно получить желаемое полезное действие активного средства на глаза, по сравнению с применением композиции в гелевой форме. Неразрушаемая и гладкая полимерная пленка, которая образуется на глазу, способствует связыванию и удерживанию воды на поверхности глаза и тем самым обеспечивает дополнительное смачивающее действие, обеспечивая лучший контакт и таким образом контролируемую абсорбцию активного средства в глазе.

Согласно изобретению, нами установлено, что количество полимера в композиции, а не вязкость композиции как таковая является важным с точки зрения получения хорошей абсорбции лекарственного средства в глазе. Это подтверждается, в частности, испытаниями, представленными ниже. На фиг. 3 показано, например, что при использовании одного и того же количества полимера, в композициях, которые имеют различные вязкости, эти композиции, в основном, дают одну и ту же абсорбцию. Согласно состоянию уровня техники, следовало бы ожидать, однако, что требуется композиция с более высокой вязкостью для обеспечения более высокой абсорбции. Эти результаты подтверждаются также результатами, представленными на фиг. 4, которые показывают, что у композиций, которые содержат различные количества полимера, но имеют одинаковые вязкости и pH, абсорбция сильнее у композиции с более высокой концентрацией полимера.

Другое важное полезное действие достигается при использовании, согласно изобретению, офтальмологически активного средства, которое содержит основные группы, такие как аминогруппы. Такое основное средство участвует в реакции ионного обмена или образования соли с полимером, содержащим кислые группы, таким как полимер полиакриловой кислоты. Повышенные удерживающие ионные силы между полимером и активным средством обеспечивает дополнительную улучшенную доставку активного средства. Вследствие того, что основное лекарственное средство хорошо удерживается полимером, доза может быть понижена и/или можно уменьшить суточное количество приема лекарственного средства, при необходимости, без потери активности, и следовательно, также могут быть уменьшены побочные действия.

Данное изобретение обеспечивает офтальмологическую композицию в жидкой, легкой в использовании форме, которая обеспечивает как повышенную, так и пролонгированную абсорбцию активного средства в глаз. Таким образом, изобретение делает возможным лечение, например, глаукомы и глазной гипертензии, используя только раз в день или менее часто лечебную схему введения офтальмологического активного средства, и дает возможность понизить дозу, несомненно ниже доз, используемых в настоящее время.

В частности, целью изобретения является офтальмологическая композиция в форме локально применяемого водного раствора, состоящего, в основном, из (% от общей композиции) - офтальмологического активного средства, содержащего основные группы, - ион-чувствительного, гидрофильного полимера, содержащего кислые группы, в количестве от 0,004 до 1,5% по весу, - по крайней мере, одной соли, выбранной из группы неорганических солей и буферов в суммарном количестве от 0,01 до 2,0% по весу, - смачивающего агента в количестве от 0 до 3,0% по весу, - консерванта в количестве от 0 до 0,02% по весу, - и воды, причем соотношение между солевым компонентом и полимерным компонентом является таким, которое обеспечивает вязкость раствора менее чем 1000 мПа, и pH раствора составляет от 4,0 до 8,0.

Детальное описание изобретения Ион-чувствительный гидрофильный полимер, подлежащий использованию согласно изобретению, содержит кислые группы и обычно представляет собой карбокси виниловый полимер или гиалуровую кислоту. Типичными представителями карбокси виниловых полимеров являются полимеры полиакриловой кислоты, известные как карбомеры. Пригодны карбомеры различных молекулярных масс, обычно в диапазоне, например, от 450000 до 4000000 и поставляемые под торговым названием Carbopol, например Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 и 981, предпочтительно Carbopol 941 и 981.

Полимер предпочтительно используют в количестве от 0,01 до 0,8, более предпочтительно от 0,01 до 0,4, и преимущественно от 0,04 до 0,4% по весу.

Согласно изобретению, было установлено, что благоприятным как с точки зрения эффективности продукта в месте-мишени, так и легкости применения является понижение вязкости композиции до уровня менее чем 1000 мПа, пригодно менее чем 800 мПа, измеряемой при 25^oC при помощи вискозиметра типа Brookfield LVDV-111 при скорости сдвига D 1,1 с^-1. Эта цель достигается путем добавления к композиции соли и/или буфера в определенном количестве, предпочтительно в количестве от 0,01 до 1,5% по весу. В качестве понижающих вязкость солей и буферов могут быть упомянуты следующие: хлорид натрия, хлорид калия, фосфаты натрия (одноосновной и двуосновной), борат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, их эквиваленты или их смеси. В случае, когда соли не добавляют, получают формуляцию (рецептуру) с неприемлемо высокой вязкостью. Следует отметить, что предлагаемая композиция все же демонстрирует благоприятные неньютоновские свойства при использовании на поверхности глаза, несмотря на добавление солей.

Для некоторых целей, например в целях сохранения внешнего вида и для хранения, использование буферной соли предпочтительно использованию, например, хлорида натрия или калия в качестве понижающего вязкость агента.

Пригодным pH для композиции является диапазон от 5,0 до 8, предпочтительно от 6,5 до 8,0. pH композиции согласно изобретению устанавливается только посредством количеств используемого кислого полимера и основного активного средства, соответственно, и в таких случаях не требуется дополнительного pH-регулирующего агента. Это в свою очередь означает, что способ получения композиции может быть упрощен.

Офтальмологически активным средством предпочтительно является средство против глаукомы, симпатомиметическое средство, симпатолитическое средство, такое как β- блокатор, карбоангидразный ингибитор, или антибиотик, противовоспалительное, противоаллергическое средство и т.п., содержащее основную группу, или их комбинация. Таким образом, согласно изобретению, предполагаемые глазные лекарственные средства могут содержать первичную, вторичную или третичную аминогруппу или органоаммоний или амидин, прикрепленные к цепи или кольцу, или атом(ы) азота могут быть частью различных основных гетероциклов, таких как имидазол, имидазолин, пиридин, пиперидин или пиперазин. Предпочтительно используют средство, активное против глаукомы или эффективное для лечения повышенного внутриглазного давления. К особенно предпочтительной группе соединений относятся β-блокирующие средства, имеющие вторичную аминовую функцию, такие как бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пиндолол, пропранолол и тимолол в основной форме. Особенно предпочтительной формой изобретения является форма, в которой используют тимолол в виде его легко кристаллизуемого S-тимолол полугидрата.

К другим типичным примерам молекул основных лекарственных средств, используемым при лечении глаз, относятся тобрамицин и норфлоксацин (противомикробное, противобактериальное), циклопентолат, тропикамид, атропин, фенилефрин, метаокседрин (антихолинергическое, мидриатическое), пилокарпин, карбакол, экотиопат (холинергическое), адреналин, дипивефрин, допамин (адренергическое), нафазолин, тетризолин (сосудосуживающий), верапамид, нифедипин (сосудорасширяющий), апраклонидин, клонидин, медетомидин (α₂-агонист), сезоламид (карбоангидразный ингибитор), цетиризин (антигистамин), как таковые или в форме их сложного эфира и в форме пропрепарата.

Особенно пристальное внимание в изобретении сосредоточено на использовании β-блокирующего средства, такого как S-тимолол, особенно в форме полугидрата, в качестве единственного лекарственного средства, или в комбинации, например, с основной формой пилокарпина.

Количество активного средства в конечной композиции можно варьировать, например, в диапазоне от 0,001 до 5% по весу, обычно, однако, от 0,01 до 0,5% по весу и типично от 0,1 до 0,5% по весу, особенно в случае S-тимолол полугидрата.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения, композиция дополнительно содержит, с целью повышения ее смачивающего действия, смачивающий агент, предпочтительно многоатомный спирт, такой как глицерин. Количество смачивающего агента обычно составляет самое большее 3,0%, например, порядка от 0,5 до 3,0% по весу.

В качестве консервантов используют, например, бензалькониум хлорид, бензиловый спирт, соли ртути, тиомерсал (thiomersal), хлоргексидин или т.п., как таковые или в комбинации. Количество консерванта обычно лежит в диапазоне от 0 до 0,02% по весу.

Предпочтительная композиция в форме водного раствора состоит, в основном, из следующих компонентов (% есть вес.% в расчете на общий вес композиции):
- тимолол в виде его полугидрата в количестве от 0,1 до 0,5% по весу, рассчитанному на свободное основание.

- полиакриловая кислота в количестве от 0,04 до 0,4% по весу,
- глицерин в количестве от 0,5 до 2,5% по весу,
- фосфаты натрия в количестве от 0,01 до 1,5 по весу,
- консервант в количестве от 0 до 0,02% по весу и
- вода,
причем вязкость композиции составляет менее чем 800 мПа и pH композиции находится в диапазоне от 6,5 до 8.

Согласно изобретению, термин "состоящий, в основном из", как имеется в виду, означает, что композиция содержит только или в основном только компоненты, перечисленные в связи с ней. Композиции могут, однако, кроме того, содержать вещества, такие как офтальмологически приемлемые вспомогательные средства и добавки такого типа и в таких количествах, которые не оказывают существенного влияния на характеристики композиции.

Предлагаемые композиции обычно получают в три стадии. На первой стадии полимер диспергируют в стерильной воде и стерилизуют при помощи обработки в автоклаве. На второй стадии другие ингредиенты, а именно активный ингредиент(ы), неорганическую соль(и), регулирующий тонус агент(ы), консерванты и какие-либо другие добавки, растворяют в стерильной воде и стерилизуют путем фильтрации на фильтре (размер пор, например, 0,2 мкм). На третьей и последней стадии, раствор, полученный в двух стадиях, асептически соединяют и перемешивают до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор с низкой вязкостью. pH раствора обычно устанавливают путем добавления относительных количеств активного средства и полимера. После чего композицию расфасовывают в форме много- или разовых доз.

Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение более детально, при этом не ограничивая его.

Пример 1
Получают следующую композицию:
Композиция - (г)
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 941 - 0,95
Фосфат натрия моноосновной - 0,08
Фосфат натрия двуосновной - 1,80
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции - до 1000 мл
Carbopol 941 диспергируют в 300 мл стерильной воды при комнатной температуре. Раствор стерилизуют в автоклаве. Автоклавированный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Бензалькониум хлорид, глицерин, фосфат натрия моноосновной и двуосновной и тимолол полугидрат растворяют в 700 мл стерильной воды при комнатной температуре и стерилизуют путем фильтрования на фильтре размером пор 0,2 мкм (раствор 2). На конечной стадии растворы, полученные на двух предыдущих стадиях (растворы 1 и 2), асептически соединяют и перемешивают до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор с низкой вязкостью. pH полученного раствора равен 7,4 и его вязкость составляет 440 мПа (D = 1,1 с^-1). После чего раствор фасуют в традиционные бутылочки для глазных капель.

Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига для композиции представлена на фиг. 1. Следует отметить, что вид кривой все же показывает неньютоновскую реологию, несмотря на добавку солей.

Пример 2
Получают следующую композицию:
Композиция - (г)
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 941 - 0,85
Хлорид натрия - 0,9
Глицерин - 20,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции - до 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,9 и вязкость раствора составляла 380 мПа {D = 1,1 с^-1). Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига представлена на фиг. 1.

Пример 3
Получают следующую композицию:
Композиция - (г)
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 981 - 1,4
Фосфат натрия моноосновной - 0,62
Фосфат натрия двуосновной - 2,85
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции - до 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,9 и вязкость раствора составляла 70 мПа (D = 1,1 с^-1). Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига представлена на фиг. 1.

Пример 4
Получают следующую композицию;
Композиция - (г)
S-тимолол полугидрат - 1,0
Carbopol 981 - 0,65
Фосфат натрия моноосновной - 0,016
Фосфат натрия двуосновной - 0,32
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции - до 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,6. Вязкость раствора составляла 540 мПа (D = 1,1 с^-1).

Пример 5
Получают следующую композицию:
Композиция - (г)
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 941 - 2,0
Фосфат натрия моноосновной - 1,40
Фосфат натрия двуосновной - 7,42
Глицерин - 16,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции - до 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,9 и вязкость раствора составляла 600 мПа (D = 1,1 с^-1).

Пример 6
Получают следующую композицию:
Композиция - (г)
S-тимолол полугидрат - 5,12
Carbopol 981 - 3,0
Фосфат натрия моноосновной - 2,0
Фосфат натрия двуосновной - 10,0
Глицерин - 5,0
Бензалькониум хлорид - 0,07
Вода для инъекции - до 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,9 и вязкость раствора составляла 670 мПа (D = 1,1 с^-1).

Пример 7
Получают следующую композицию:
Композиция - (г)
Клонидин (основание) - 1,25
Carbopol 981 - 0,70
Фосфат натрия моноосновной - 0,04
Фосфат натрия двуосновной - 0,6
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции - до 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 7,0 и вязкость раствора составляла 540 мПа (D = 1,1 с^-1).

Пример 8
Получают следующую композицию:
Композиция - (г)
Пилокарпин (основание) - 20,0
Carbopol 981 - 3,0
Фосфат натрия моноосновной - 10,6
Фосфат натрия двуосновной - 0,53
Глицерин - 5,0
Бензалькониум хлорид - 0,10
Вода для инъекции - до 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,8 и вязкость раствора составляла 900 мПа (D = 1,1 с^-1).

Не учитывая в формуляциях (примеры 1-8) бензалькониум хлорид, получают формуляции соответствующей стандартной дозы.

Абсорбция тимолола в глазе кролика (Исследование 1)
Офтальмическую формуляцию (пример 1), которая представляет собой типичный пример данного изобретения, закапывают кролику в глаз (n = 6). Концентрацию тимолола в внутриглазной жидкости измеряют спустя 1/2 часа и 1 час, используя ЖХВД (HPLC). Продукт сравнения содержал то же самое количество Carbopol, тимолола и консерванта, бензалькониумхлорида, но не содержал какой-либо неорганической соли(ей). Вязкость продукта сравнения была много выше (7300 мПа, D = 1,1 с^-1). Кривые вязкости продуктов представлены на фиг. 2. Концентрации тимолола во внутриглазной жидкости у кроликов представлены на фиг. 3. Согласно фиг. 3, абсорбция тимолола в глазе кроликов оказалась одинаковой, несмотря на различные вязкости.

Абсорбция тимолола в глазе кролика (Исследование 2 и 3)
Растворы тимолола закапывали в глаз кролику. Вводимые растворы тимолола имели один и тот же pH и одинаковую вязкость, но растворы содержали различные количества полиакриловой кислоты (Carbopol 941). Концентрацию тимолола определяли спустя 1/2 часа и 1 час, используя ЖХВД (HPLC). Концентрации тимолола во внутриглазной жидкости у кроликов представлены на фиг. 4 и 5. Согласно фиг. 4 и 5, абсорбция тимолола в глазе кроликов зависит от концентрации используемого полимера.

Стабильность раствора тимолол-полиакриловая кислота
Офтальмическую формуляцию (пример 1), которая представляет типичную формуляцию данного изобретения, хранят при комнатной температуре в течение 12 месяцев. Вязкость раствора тимолол-полиакриловая кислота измеряют через определенные интервалы времени при помощи вискозиметра типа Brookfield LVDV-111 при комнатной температуре. Кривые вязкости в зависимости от скорости сдвига представлены на фиг. 6. Результаты показывают, что вязкость раствора тимолол-полиакриловая кислота остается стабильной даже после одного года хранения.

Формула изобретения

1. Офтальмическая композиция в форме водного раствора для местного применения, состоящая, в основном, из офтальмологически активного средства, содержащего основные группы, в количестве от 0,001 до 5% по весу, ион-чувствительного, гидрофильного полимера, содержащего кислые группы, в количестве от 0,004 до 1,5% по весу, по крайней мере, одной соли, выбранной из группы неорганических солей и буферов в суммарном количестве от 0,01 до 2,0% по весу, смачивающего агента в количестве от 0 до 3,0% по весу, консерванта в количестве от 0 до 0,02% по весу, а также воды, причем соотношение между солевым компонентом и полимерным компонентом является таким, которое обеспечивает вязкость раствора менее чем 1000 мПа, и pH раствора составляет от 4,0 - 8,0.

2. Композиция по п. 1, в которой полимер присутствует в количестве от 0,01 до 0,8%, предпочтительно от 0,01 до 0,4% и преимущественно от 0,04 до 0,4% по весу и его выбирают из группы, состоящей из CARBOROL 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 и 981.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой смачивающим агентом является глицерин.

4. Композиция по п.3, в которой количество глицерина составляет от 0,5 до 2,5% по весу.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой соль выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, фосфатов натрия, бората натрия, ацетата натрия, цитрата натрия и их эквивалентов и их смесей, и что она присутствует, особенно, в количестве от 0,01 до 1,5% по весу.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой ее вязкость составляет менее чем 800 мПа.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая pH в диапазоне от 5,0 до 8,0, предпочтительно от 6,5 до 8,0.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой офтальмологически активное средство выбирают из группы, состоящей из противоглаукомных средств, симпатомиметических средств, симпатолитических средств, таких как β-блокаторы, карбоангидразные ингибиторы, антибиотиков, противовоспалительных, противоаллергических средств и их комбинаций.

9. Композиция по п.8, в которой активное средство выбирают из группы, состоящей из бетаксолола, картеолола, левобунолола, метипропанолола, пиндолола, пропранолола и тимолола, а также их смесей с пилокарпином, особенно S-тимолол полугидрата.

10. Композиция по п.1, состоящая, в основном, из тимолол полугидрата, особенно S-тимолол полугидрата, в количестве от 0,1 до 0,5% по весу, полиакриловой кислоты в количестве от 0,04 до 0,4% по весу, глицерина в количестве от 0,5 до 2,5% по весу, фосфатов натрия в количестве от 0,01 до 1,5% по весу, консерванта в количестве от 0 до 0,02% по весу, и воды, причем вязкость раствора составляет менее чем 800 мПа и pH раствора находится в диапазоне от 6,5 до 8,0.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 30.03.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007        БИ: 35/2007

---