Производные 1,2,5-тиадиазола, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция

 

Описываются новые производные 1,2,5-тиадиазола или его кватернизованная форма, выбранные из соединений, имеющих общую формулу I, в которой W представляет кислород или серу; R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴ и -Z-C_4-12-(циклоалкилалкила); R⁴ выбран из группы, состоящей из C_1-15-алкила, С_2-15-алкенила и С_2-15-алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF₃, фенила и фенокси, в которой фенил и фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, - CN, С_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, -OF₃, -СF₃; или R выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵Z-R⁴ и Z представляет кислород или серу; R⁵ представляет С_1-15-алкил; Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиенила, пиридила и тиазолидонила; G выбран из азациклических или азабициклических кольцевых систем или G представляет необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, в котором циклоалкильные заместители выбраны из R¹ и R², или необязательно замещенный С_1-6)-алкил, в котором заместителем является NR⁶R⁷; R⁶ и R⁷ оба представляют водород или C_1-6-алкил; один из R¹ и R² представляет водород, а другой представляет водород или С_1-6-алкил; R³ представляет водород или С_1-5-алкил; m представляет 0, 1 или 2; р представляет 0, 1 или 2; q представляет 1 или 2; r представляет 0, 1 или 2; представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, когда W представляет кислород и G представляет алкил, R выбран из группы, состоящей из водорода, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴, -Z-C_4-12-(циклоалкилалкила), каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -CF₃; или R выбран из группы , состоящей из OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴; Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет С_1-5-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Изобретение относится к терапевтическим активным азациклическим или азабициклическим соединениям, способу их получения и к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения. Новые соединения полезны при лечении заболеваний центральной нервной системы, вызванных дисфункцией мускариновой холинэргической системы. 4 с. и 20 з.п.ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к терапевтически активным азациклическим или азабициклическим соединениям, к способу их получения и к композициям фармацевтического или ветеринарного назначения, включающим указанные соединения с носителем. Новые соединения являются полезными в качестве стимуляторов познавательной функции передней части головного мозга и гиппокампуса млекопитающих и, особенно, для лечения болезни Альцгеймера.

Вследствие улучшения общей ситуации со здоровьем в западном мире заболевания, связанные с пожилым возрастом, являются гораздо более обычными в настоящее время, чем в прошлом, и весьма вероятно, что будут еще более обычными в будущем.

Одним из симптомов, связанных с возрастом, является снижение познавательных функций или способностей. Данный симптом особенно выражен при патофизиологическом заболевании, известном как болезнь Альцгеймера. Данная болезнь сочетается, а также наиболее вероятно вызывается ею, с вплоть до 90% дегенерацией мускариновых холинергических нейронов в базальном ядре, которое является частью безымянной субстанции. Эти нейроны проецируются на предфронтальный кортекс и гиппокампус и оказывают общее стимулирующее действие на познавательные функции передней части головного мозга, а также гиппокампуса, а именно на способность к обучению, ассоциации, консолидации и узнаванию.

Для болезни Альцгеймера характерно то, что, хотя холинергические нейроны дегенерируют, постсинаптические мускариновые рецепторы в передней части головного мозга и гиппокампусе все еще существуют. Поэтому мускариновые холинергические агонисты полезны при лечении болезни Альцгеймера, в приостановлении ее прогрессирования и в улучшении познавательных функций пожилых людей.

Соединения данного изобретения являются также полезными анальгетическими агентами и поэтому полезны при лечении крайне болезненных состояний.

Более того, соединения данного изобретения полезны при лечении глаукомы, психоза, мании, биполярных расстройств, шизофрении или шизофренических состояний, депрессии, расстройств сна, эпилепсии, церебральной ишемии и нарушений двигательной функции желудочнокишечного тракта.

Целью изобретения является предоставление новых мускариновых холинергических соединений.

Новые соединения данного изобретения представляют собой гетероциклические соединения, имеющие формулу I' в которой: W представляет собой кислород или серу; R представляет водород, амино, галоген, NHR⁶, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, (3-10)C циклоалкил, (4-12)C-(циклоалкилакил), -Z-(3-10)C циклоалкил и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкил), где R⁴ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами, -CN, CF₃, Y, фенилом или фенокси, где фенил или фенокси является необязательно замещенным галогеном, циано, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂ или CSNH₂; или R представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, циано, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, - CF₃, -CONH₂ или CSNH₂; или R представляет группу -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴ или -S-R⁵-Z-R⁴, где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, и Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу; и G выбран из одной из следующих азациклических или азабициклических кольцевых систем;



или G может быть необязательно замещенным (3-8)C-циклоалкилом или необязательно замещенным (1-6)C-алкилом, в которых заместителем является -NR⁶R⁷;
R⁶ и R⁷ представляет независимо водород, (1-6)C-алкил; или
R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота необязательно образуют 4-6-членное кольцо;
R¹ и R² представляют независимо водород, (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-5)C-алкинил (1-10)C-алкокси, (1-5)C-алкил, замещенный гидрокси группой, -COR⁶ʹ , CH₂-OH, галогеном, -NH₂, карбокси или фенилом;
R³ представляет водород, (1-5)C-алкил, (2-5)C-алкенил или (2-5)C-алкинил;
n представляет 0, 1 или 2;
m представляет 0, 1 или 2;
p представляет 0, 1 или 2;
q представляет 1 или 2;
r представляет 0, 1 или 2;
представляет одинарную или двойную связь;
при условии, что, когда W представляет кислород и G представляет алкил, R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, NHR⁶, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴ (3-10)C-циклоалкила, (4-12)C-циклоалкилалкила, -Z-(3-10)C-циклоалкила и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила), фенила и бензилоксикарбонила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂, или CSNH₂; или R представляет -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴ или -S-R⁵-Z-R⁴, где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Данное изобретение относится также к способам получения упомянутых выше соединений, включающим
взаимодействие соединения формулы III

где P представляет R⁹SO₂ или галоген; R⁹ представляет (1-8)C-алкил или арил; и R имеет значения, определенные выше, G-(CH₂)_r-W-h⁺, где h⁺ представляет алкоксид металла, G, W и r имеют значения, определенные выше.

Следующий аспект данного изобретения предоставляет новые соединения формулы IV и способ получения соединений формулы IV

включающий взаимодействие соединения формулы III, в которой P представляет хлор

с соединением R⁸N/(R¹⁰R¹¹R¹²Si)(R¹³R¹⁴ R¹⁵ʹ Si)/, где R имеет значения, определенные выше, R⁸ представляет литий, натрий или калий; Si означает силил; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ʹ независимо выбраны из группы, состоящей из (1-6)C-алкила, арила и арил(1-3)C-алкила; R¹⁵ и R¹⁶ независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, R¹⁰R¹¹R¹²Si, и R¹³R¹⁴ R¹⁵ʹ Si. R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, галогена, NHR⁶, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴, (3-10)C-циклоалкила, (4-12)2C-(циклоалкилалкила), -Z-(3-10)C-циклоалкила и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила), где R⁴ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами, -CF₃, -CN, Y, фенилом или фенокси, где фенил или фенокси является необязательно замещенным галогеном, -CN, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂ или -CSNH₂; или
R представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂ или -CSNH₂; или
R представляет -OR⁵Y, -SR⁵Y, -OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴ или -S-R⁵-Z-R⁴, где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, и Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу;
при условии, что, когда R представляет водород, амин или галоген, R¹⁶ должен быть выбран из группы, состоящей из (R¹⁰R¹¹R¹²Si) и (R¹³R¹⁴ R¹⁵ʹ Si).

Наконец, настоящим изобретением предоставляются соединения формулы V:

где W¹ выбран из группы, состоящей из O, S и SO₂;
R¹⁷ выбран из группы, состоящей из (1-6)C-алкила, арила, R¹⁹-замещенного алкила и R¹⁹-замещенного арила;
R¹⁹ выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного (1-6)C-алкила, прямого или разветвленного (2-6)C-алкенила, галогена, галоген (1-6)C-алкила, галоген(2-6)C-алкенила, COR²⁰, (2-10)C-алканоила, CO₂R²⁰, ди(1-6)C-алкиламино, NO₂, SR²⁰, OR²⁰, (3-8)C-циклоалкила, (3-8)C-циклоалкил-(1-3)C-алкила, (5-8)C-циклоалкенила, замещенного (5-8)C-циклоалкенила, (5-8)C-циклоалкенил-(1-3)C-алкила и (7-16)C-арилалкила;
R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, и (1-4)C-алкила; в котором заместитель R¹⁹ может быть присоединен к любому доступному атому углерода;
R¹⁸ представляет R⁴SO₂, Cl; Br или I;
при условии, что, когда W представляет O и R представляет (1-5)C-алкил или арил, тогда R¹⁸ выбран из R⁴SO₂, брома или иода; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Следует понимать, что данное изобретение распространяется на каждую из стереоизомерных форм соединений настоящего изобретения, а также на чистые диастереомерные, чистые энантиомерные и рацемические формы соединений данного изобретения.

Далее изобретению относится к процессу получения промежуточных соединений формулы II

или III, приведенной выше, включающему взаимодействие соединения (CN)₂ с R⁴-S-H или G(CH₂)_r-W-H, где P, R⁴, G, r, и W имеют значения, определенные выше, и
соединение, которое образуется, впоследствии подвергается реакции с соединением S₂Cl₂, с образованием соединения формулы II или III.

Используемый здесь термин "лечение" включает профилактику физического и/или умственного состояния или улучшение или устранение физического и/или умственного состояния, если оно имеет место, или снятие характерных симптомов для такого состояния.

Используемый здесь в отношении заместителя G-(CH₂)_r-W-тиадиазольный фрагмент может быть присоединен по любому атому углерода азациклического или азабициклического кольца. Далее, R¹ и R² заместители G могут присутствовать в любом положении, включая точку присоединения -(CH₂)_r-W-тиадиазольного фрагмента.

Используемые в отношении заместителя G фраза "R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота необязательно образуют 4- 6-членное кольцо" означает, что R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет водород, (1-6)C-алкил, где R⁶ и R⁷ группы могут необязательно соединяться, образуя 4 - 6-членное кольцо, включающее азот. Например, необязательно соединенные группы включают, но не ограничиваются ими:

Используемая здесь фраза "взаимодействующие с мускариновым холинергическим рецептором" включает соединения, которые блокируют холинергические рецепторы или модулируют такие рецепторы. Данная фраза охватывает действие, наблюдаемое, когда соединения действуют как агонисты, частичные агонисты и/или антагонисты мускаринового холинергического рецептора.

Используемый здесь термин "алкоксидный металл" означает металл, подходящий для образования алкоксида или алкоголята. Такие алкоксидные металлы включают, но не ограничиваются ими, Li⁺, K⁺, Na⁺, Cs⁺, и Ca⁺⁺. Особенно предпочтительные алкоксидные металлы включают Li⁺, K⁺ и Na⁺.

Используемый здесь термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор и иод. Особенно предпочтительные галогены включают хлор, бром и иод.

Используемая здесь фраза "один или более, выбранный из" более предпочтительно относится к числу заместителей от 1 до 3. Данный термин далее предпочтительно относится и к 1-2 заместителям.

Термин "(I-n')C аклил", в котором n' может представлять от 2 до 15, используемый здесь, представляет разветвленную или линейную алкильную группу, имеющую, от 1 до указанного числа атомов углерода. Типичные (1-6)C алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, гексил и аналогичные.

Термин "2(2-n')C-алкенил", в котором n' может представлять от 3 до 10, как он используется в данном описании, представляет олефиново ненасыщенную разветвленную или линейную группу, имеющую от 2 до указанного числа атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются ими, 1-пропенил, 2-пропенил, (-CH₂-CH=CH₂), 1,2- бутадиенил, (-CH=CHCH=CH₂), 1-бутенил (-CH=CHCH₂CH₃), гексенил, пентенил и аналогичные.

Термин "(2-5)C алкинил" относится к ненасыщенной разветвленной или линейной группе, имеющей от 2 до 5 атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь. Примеры таких групп, включают, но не ограничиваются ими, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентенил и аналогичные.

Термины "галоген(1-6)C-алкил" и "галоген(2-6)C алкенил" относятся к алкильному или алкенильному заместителю, имеющим один или более заместителей, выбранным независимо из атомов галогена, присоединенных по одному или более доступных атомам углерода. Эти термины включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, 1-бромэтил, 2-бромэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторэтил, трифторэтиленил, 3-бромпропил, 3-бром-1-пропенил, 2-бромпропил, 2-бром-1-пропенил, 3-хлорбутил, 3-хлор-2-бутенил, 2,3-дихлорбутил, 1-хлорэтиленил, 2-хлорэтиленил, 5-фтор-3-пентенил, 3-хлор-2-бром-5-гексенил, 3-хлор-2-бромбутил, трифторметил, 1,1-дихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 1,4-дихлорбутил, 3-бромпентил, 1,3-дихлорбутил, 1,1-дихлорпропил, и аналогичные.

Термин "(2-10)C алконоил" представляет группу формулы C(O)(1-9)C аклил. Типичные (2-10)C алканоильные группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил и аналогичные.

Термин "(1-6)C алкиламино" относится к моноалкиламино группе. Примеры таких групп представляют метиламино, этиламино, изозпропиламино, н-пропиламино, (н-пропил)амино, (изо-пропил)амино, п-пропиламино, трет-бутиламино и аналогичные.

Термин "(3-n)C циклоалкил", в котором n=4-8, представляет циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "замещенный (5-n')C-циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, описанной выше, в котором циклоалкильная группа может быть замещена одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (1-6)C-алкила, NO₂, галогена, галоген(1-6)C алкила, галоген(2-6)C алкенила, (2-6)C алкенила, CO₂R^2-, (1-6)C алкиламино, -SR²⁰, и OR²⁰; где R²⁰ выбран из группы, состоящей из (1-15)C алкила, (2-15)C алкенила, (2-15)C алкинила.

Термин "(3-8)C циклоалкил-(1-3)C алкил" представляет алкильную группу, замещенную по концевому атому углерода (3-8)C циклоалкильной группой. Типичные циклоалкилалкильные группы включают циклогексиэтил, циклогексиметил, 3-циклопентилпропил и аналогичные.

Термин "(5-8)C циклоалкенил" представляет олефиново ненасыщенное кольцо, имеющее 5-8 атомов углерода. Такие группы включают, но не ограничиваются ими, циклогексил-1,3-диенил, циклогексенил, циклопентенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогексил-1,4- диенил, циклогептил-1,4-диенил, циклооктил-1,3,5-триенил и аналогичные.

Термин "замещенный (5-8)C циклоалкенил" относится к циклоалкенильной группе, описанной выше, в которой циклоалкенильная группа может быть замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галоген (2-6)C алкенила, (2-6)C алкенила, COR²⁰, (2-10)C алканоила, (7-16)C арилалкила, CO₂R²⁰, (1-6)C алкиламино, -SR²⁰, и -OR^2-; где R²⁰ выбран из группы, состоящей из (1-15)C алкила, (2-15)C алкенила и (2-15)C алкинила.

Термин "(5-8)C циклоалкенил-(1-3)C алкил" представляет (1-3)C алкильную группу, замещенную по концевому углероду (5-8)C циклоалкенильной группой.

Используемая здесь фраза "5- или 6-членная гетероциклическая группа" означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы или их сочетания, и указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной по атому углерода или атому/атомам/ азота (1-6)C алкилом, -CF₃, фенилом, бензилом или тиенилом, или атом углерода в гетероциклической группе вместе с атомом кислорода образуют карбонильную группу, или указанная гетероциклическая группа является необязательно сконденсированной с фенильной группой. Фраза "5- или 6-членная гетероциклическая группа" включает, но не ограничивает ими, 5-членные гетероциклы, имеющие 1 гетероатом (например, тиофены, пирролы, фураны); 5-членные гетероциклы, имеющие 2 гетероатома в 1,2 или 1,3-положениях (например, оксазолы, пиразолы, имидазолы, тиазолы, пурины); 5-членные гетероциклы, имеющие 3 гетероатома (например, триазолы, тиадиазолы); 5-членные гетероциклы, имеющие 3 гетероатома; 6-членные гетероциклы с одним гетероатомом (например, пиридин, хинолин, изохинолин, фенантрин, 5,6-циклогептенопиридин); 6-членные гетероциклы с 2 гетероатомами (например, пиридазины, циннолины, фталазины, пиразины, пиримидины, хиназолины); 6-членные гетероциклы с 3 гетероатомами (например, 1,3,5-триазин); и 6-членные гетероциклы с 4 гетероатомами. Особенно предпочтительными являются тиофены, пиридины и фураны.

Используемый здесь термин "карбокси" относится к заместителю, имеющему обычное значение, понятное специалистам, в котором точка присоединения может быть через атом углерода или кислорода группы.

Используемый в данном описании термин "арил" означает органический радикал, происходящий из ароматического углеводорода, в котором удален один атом, например, фенил или нафтил. Наиболее предпочтительно арил относится к (6-10)C арилу, в котором арильная кольцевая система, включающая любые алкильные замещения, содержит от 6 до 10 атомов углерода, например, фенил, 3,3-диметилфенил, нафтил и аналогичные. Арильный радикал может быть замещен одним или двумя (1-6)C прямыми или разветвленными алкилами. Термин "арил (1-3)C алкил" относится к любой арильной группе, которая присоединена к основному фрагменту через алкильную группу.

Используемый здесь термин "фосфорное/III/ соединение" или "соединение фосфора /III/" имеет принятые в данной области техники значения термина. Данный термин, например, включает, но не ограничивается ими, трифенилфосфин, три(п-толил)фосфин, трибутилфосфин, три(п-диметиламинофенил)фосфин, триэтилфосфин и триметилфосфин. Средний специалист может выбрать другие подходящие соединения фосфора /III/ с использованием методов и литературных ссылок, которые общедоступны специалистам-химикам.

Используемый здесь термин "диэфир азодикарбоксилата" имеет принятое в технике значение. Например, данный термин охватывает, но не ограничивается ими, диэтилазодикарбоксилат, диметилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и ди-трет-бутилазодикарбоксилат. Специалист-химик может определить другие подходящие диэфиры азодикарбоксилата с использованием методов и литературных источников, доступных специалисту-химику.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, такие, как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или аналогичные фармацевтические приемлемые аддитивные соли органических и неорганических кислот, и включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), которые известны среднему специалисту. Соединения данного изобретения могут образовывать сольваты со стандартными растворителями с низким молекулярным весом с использованием методов, известных специалистам.

Соединения данного изобретения могут получаться с использованием химических процессов, проиллюстрированных на схеме I (см. в конце описания). Исходные материалы для показанного процесса являются промышленно доступными или могут быть получены с использованием способов, известных специалистам.

Используемые на схеме I, R, h⁺ и G имеют значения, определенные выше. Используемый на схеме I термин "Hal" относится к хлору, брому и R⁹SO₂. Предпочтительные окисляющие агенты для процесса схемы I включают оксон и периодат натрия. Оксон является особенно предпочтительным окисляющим агентом в процессе схемы I. Соединения формулы 3, показанные на схеме I, в которых OR группа заменена R⁴ группой, могут получаться с использованием методов, хорошо известных в технике. Смотрите, например, патент США N 5043345.

Далее соединения формулы I могут быть получены с использованием процесса, проиллюстрированного на схеме II.

Используемый на схеме II символ Q может представлять азот, кислород или серу; R²⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷; R²⁵ выбран из группы, состоящей из SOR⁴ и SO₂R⁴; все другие символы имеют значения, определенные выше.

Дополнительные соединения формулы I могут получаться с использованием процесса, проиллюстрированного схемой III.

Используемые на схеме III Hal, W, r и G имеют значения, определенные выше. Используемые на схеме III R²² и R²³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, R⁶ и R⁷.

Некоторые промежуточные соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием процесса, показанного на схеме IV.

Используемые на схеме IV символы R⁸, Si, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ R¹⁵ʹ и R¹⁶ имеют значения, определенные выше. Например, соединением R⁸N/(R¹⁰R¹¹R¹²Si) (R¹³R¹⁴, R¹⁵ʹ Si)/ может быть, но оно не ограничивается им, бис(три-2-пропилсилил)амин лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, бис(три-2-пропилсилил)амид лития, бис(этилдиметилсилил)амид натрия, бис(1-пропилэтилметилсилил)амид калия, бис(три-фенилсилил)амид лития, бис(три-фенилметилсилил)амид натрия, бис(2-бутил-2-пропилметилсилил)амид калия, (три-2-пропилсилил)(2-бутилдиэтилсилил)амид лития, (триметилсилил)(трифенилсилил)амид натрия, (диметилфенилсилил)(этилдиметилсилил)амид калия и аналогичные. Наиболее предпочтительно R¹⁵ и R¹⁶ представляют каждый водород, когда используется процесс схемы III для получения соединения 11 из соединения 10. Промежуточное соединение 10 может нитрозироваться с использованием стандартных процедур нитрозирования. Предпочтительным нитрозирующим агентом является изоамилнитрит; однако подходящими являются и другие известные нитрозирующие агенты. Используемый здесь термин "Cu(Br,I)" относится к бромиду меди (I), бромиду меди (II) или иодиду меди (I). Специалисту очевидно понятно, что реагент бромид меди (I), бромид меди (II) или иодид меди (I) будет определять замещение в продукте процесса, проиллюстрированного на схеме III.

Некоторые соединения данного изобретения могут быть более предпочтительно получены с помощью процесса с использованием гидроксиалкиламина (G-OH), в котором G имеет значения, определенные выше, в присутствии соединения фосфора (II) и диэфира азодикарбоксилата, давая 1,2,5-тиадиазоилоксиалкиламина, как показано на cхеме V.

Группы G имеют значения, определенные выше. Символ R' выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, (3-10)C-циклоалкила, (4-12)C-(циклоалкилалкила), -Z-(3-10)C циклоалкила и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила); R⁴ выбран из группы, состоящей из (1-15)C-алкила, (2-15)C-алкенила, (2-15)C-алкинила, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (галогенов), -CF₃, -CN, Y, фенила и фенокси, где фенил или фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, или -CF₃; или R' представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, и -CF₃; или R' выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴, и -S-R⁵-Z-R⁴; Z представляет кислород или серу; R⁵ выбран из группы, состоящей из (1-15)C-алкила, (2-15)C-алкенила, и (2-15)C-алкинила; Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу; R¹ выбран из группы, состоящей из фенила, (1-15)C-алкила, (2-5)C-алкенила, (2-5)C-алкинила и (NR²ʹ)₃ ; R²ʹ и R³ʹ выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, (1-15)C-алкила, (2-5)C-алкенила, (2-5)C-алкинила, и (1-5)C-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и фенила; W представляет кислород или серу; R⁶ и R⁷ представляют независимо (1-6)C-алкил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота образуют необязательно 4 - 6-членное кольцо; R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (1-15)C-алкила, (2-5)C-алкенила, (2-5)C-алкинила, (1-10)C-алкокси, и (1-5)C-алкила, замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -COR⁶ʹ , галогена, и фенила; R⁶ʹ представляет собой водород или (1-3)C-алкилж R³ выбран из группы, состоящей из (1-5)C-алкила, (2-5)C-алкенила и (2-5)C-алкинила; n представляет 0, 1 или 2; m представляет 0, 1 или 2; p представляет 0, 1 или 2; q представляет 1 или 2; r представляет 0, 1 или 2; представляет одинарную или двойную связь.

Предпочтительные R¹ʹ группы включают фенил, (1-15)C-алкил, и (NR²ʹ)₃ . Процесс согласно схеме IV является особенно преимущественным, потому что данный процесс дает способ инверсии стереохимии по атому углерода, несущему гидроксильную группу в G.

Еще один основной процесс, проиллюстрированный схемой VI, включает последовательную реакцию 3,4-дигидрокси-1,2,5-тиадиазола с G-OH, где G имеет значения, определенные выше, в присутствии соединения фосфора /III/ и диэфира азодикарбоксилата, давая невыделенный гидрокси-1,2,5-тиадиазольный эфир I'', с последующей реакцией соединения I'' с R⁴OH, где R⁴ имеет значения, определенные выше, с соединением фосфора /III/ и диэфиром азодикарбоксилата, давая диэфиры 3,4-дигидрокси-1,2,5-тиадиазола, которые полезны в качестве мускариновых агонистов и антагонистов. (См., Org. Prep. and Procedure, 1969, 1, 255 - 258). Заместители, показанные на схеме VI, имеют значения, определенные выше.

Альтернативно, порядок добавления спиртов может быть обратным, как показано выше, давая неотделенный гидрокси-1,2,5-тиадиазольный эфир II, который впоследствии превращается в то же самое конечное мускариновое активное соединение.

Процесс, показанный на cхеме VII, включает взаимодействие фенола или гидроксигетероарильного соединения с соединением III в присутствии соединения фосфора /II/ и диэфира азодикарбоксилата, давая соединение IV.

В соединении III группа G(CH₂)_rW имеет значения, определенные выше, а R⁶ʹ выбран из группы, состоящей из R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, (3-10)C-циклоалкила, (4-12)C-(циклоалкилалкила), -Z-(3-10)C-циклоалкила, и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила); R⁷ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена(галогенов), -CF₃, -CN, Y, фенила и фенокси; где фенил и фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, -COF₃ и CF₃; при условии, что по крайней мере один алкильный атом группы R⁶ʹ замещен гидроксильной группой или R⁶ʹ представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из -OR⁸Y, -SR⁸Y, OR⁸-Z-Y, -SR⁸ZY, -O-R⁸-Z-R⁷, и -S-R⁸-Z-R⁷, где каждый -OR⁸Y, -SR⁸Y, OR⁸-Z-Y, -SR⁸ZY, -O-R⁸-Z-R⁷ и -S-R⁸-Z-R⁷ замещен алкилгидроксилом; Y представляет 5-или 6-членную гетероциклическую группу; Z представляет кислород или серу; R⁸ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил; арил и гетероарил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, (1-4)C-алкилтио, (1-4)C-алкилсуфона, (1-4)C-алкилсульфоксида, -OCF₃, NO₂, N(R⁷)₂ и -CF₃; гетероарильная группа представляет 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы или их сочетание.

Еще один процесс данного изобретения, показанный на схеме VIII, иллюстрирует синтез 3-гидрокси-4-алкилтио-1,2,5-тиадиазолов с помощью обработки 3-галоид-4-алкилтио-1,2,5-тиадиазолов водными гидроокисями щелочных металлов в присутствии или отсутствии диполярного апротонного растворителя. На данной схеме Hal имеет значения, определенные выше, и M представляет щелочной металл, W представляет O или S.

R^R представляет водород, R⁴, (3-10)C-циклоалкил, (4-12)C-(циклоалкилалкил), R⁴-Z-(3-10)C-циклоалкил, и R⁴-Z-(4-12)C-(циклоалкилалкил); R⁴ выбран из группы, состоящей из (1-15)C-алкила, (2-15)C-алкенила и (2-15)C-алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена(галогенов), -CF₃, Y, фенила, фенокси; фенил или фенокси являются необязательно замещенными одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси и -CF₃; или R^R представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси и -CF₃; или R^R представляет R⁴-OR⁵Y, R⁴SR⁵Y, R⁴-OR⁵-Z-Y, R⁴-SR⁵ZY, R⁴O-R⁵-Z-R⁴ или R⁴-S-R⁵-Z-; Z представляет кислород или серу;
R⁵ выбран из группы, состоящей из (1-5)C-алкила, (2-15)C-алкенила и (2-15)C-алкинила; Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу; и
R⁶ и R⁷ представляют независимо водород, (1-6)C-алкил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота необязательно образуют 4-6-членное кольцо; R¹ и R² представляют независимо водород, (1-15)C-алкил, (2-5)C-алкенил, (2-5)C-алкинил, (1-10)C-алкокси, (1-5)C-алкил, замещенный группой -OH, -COR⁶ʹ , CH₂-OH, галогеном, -NH₂-, карбокси или фенилом; R⁶ʹ представляет водород или (1-3)C-алкил; W представляет O или S; Hal выбран их хлора, брома, фтора, иода, и, если W представляет O, тогда Hal может представлять SO₂R⁴ʹ ж R⁴ʹ представляет (1-3)C-алкил или фенил.

Соединения /II/ являются полезными промежуточными соединениями для получения 1,2,5-тиадиазольных соединений. Специалист в данной области, очевидно, понимает, что промежуточные соединения II являются полезными для получения 1,2,5-тиадиазольных соединений, как показано процессами схем I, II и III.

Когда G заместитель содержит вторичный атом азота, защищенный защитной группой, защитная группа может удаляться с использованием стандартных методов, известных среднему специалисту. Особенно предпочтительной защитной группой является карбамат. Одним из особенно полезных источников, касающихся защитных групп, является публикация Green Protecting Groups in Organic Synthesis, (Джон Вили энд Санз, Нью-Йорк, 1981).

Концентрация реагентов не является критической. Специалист может изменить концентрацию реагентов, достигая желаемой степени или скорости реакции и выхода продукта.

Продолжительность времени для осуществления процессов, описанных выше, не является существенной. Как это всегда имеет место в химии, скорость реакции зависит от различных факторов, таких, как температура и точное соединение, которое необходимо получить. За ходом реакции можно следить с использованием таких методов, как тонкослойная хроматография (ТСХ), жидкостная хроматография высокой разрешающей способности или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), для определения степени завершения реакции. Оператор может получить максимальные выходы с использованием процесса за счет увеличения времени реакции. Альтернативно, оператор может пожелать получить максимальную производительность путем прерывания реакции в тот момент, когда она достигает экономической степени завершения.

Когда продуктом стадии процесса является масло, оно может отделяться с помощью стандартных методов. Такие методы включают перегонку, мгновенную или флэш- хроматографию, ВЭЖХ и аналогичные.

Используемый здесь термин "дисфункция или дисфункционирование мускариновой холинергической системы" имеет значение принятое специалистами в данной области. Например, данный термин охватывает такие состояния, но не ограничивается ими, как глаукома, психоз, шизофрения, или шизофреноподобные состояния, депрессия, расстройство сна, эпилепсия и расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта. Другие такие состояния включают болезнь Альцгеймера и недержание.

Фармакологические свойства соединений изобретения могут иллюстрироваться с помощью определения их способности ингибировать специфическое связывание ³H-Оксотреморина-M (³H-Оксо). Birdsdall N.J. M., Hulme E.C. and Burgen A.S. V. (1980). "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy. Soc. London (Series B) 207, 1.

С помощью ³H-Оксо метили мускариновый рецептор в ЦНС (с предпочтением к доменам агониста рецепторов). С помощью ³H--Оксо метили три различные сайта или участка. Эти сайты имеют средство 1.8, 20 и 3000 нМ, соответственно. С использованием настоящих условий эксперимента определяют только сайты высокого и среднего сродства.

Ингибирующее действие соединений на ³H-Оксо связывание отражает сродство мускариновых ацетилхолиновых рецепторов.

Все приготовления проводятся при 0 - 4^oC, если не указано иное. Свежий кортекс (0,1-1 г) самцов крыс Вистар (150-250 г) гомогенизируется в течение 5-10 секунд в 10 мл 20 нМ Hepes pH: 7.4, с помощью гомогенизатора Ультра-Тарракс. Гомогенизатор прополаскивается 10 мл-ми буфера, и объединенная суспензия центрифугируется в течение 15 минут при 40000 · g. Осадок промывается три раза буфером. На каждой стадии таблетки осадка гомогенизируется как и прежде в 2 · 10 мл буфера и центрифугируется в течение 10 минут при 40000 · g.

Окончательный осадок гомогенизируется в 20 нМ Hepes pH:7.4 (100 мл на г исходной ткани) и используется для анализа связывания. К аликвотам по 0,5 мл добавляются 25 мкл испытываемого раствора и 25 мкл ³H-Оксотреморина (1,0 нМ, конечная концентрация), и осуществляется смешивание и инкубирование в течение 30 минут при 25^oC. Неспецифическое связывание определяется с тройным повторением с использованием ареколина (1 мкг/мл, конечная концентрация) в качестве испытываемого вещества. После инкубирования к образцам добавляется 5 мл охлажденного льдом буфера и образцы выливаются непосредственно на фильтры из стеклянных волокон Ватман GF/C в условиях отсасывания и сразу же промываются 2 раза 5 мл-ми охлажденного льдом буфера. Количество радиоактивности на фильтрах определяется с помощью обычного жидкостного сцинтилляционного подсчета. Специфическое связывание составляет общее связывание минус неспецифическое связывание.

Испытываемые вещества растворяются в 10 мл воды (если необходимо, нагретой на паровой бане в течение менее 5 минут) в концентрации 2,2 мг/мл. 25 - 75% ингибирование специфического связывания должно получаться перед вычислением IC₅₀ (ИК₅₀). Опытная величина дается в виде IC₅₀ (концентрация (нМ) испытываемого вещества, которая ингибирует специфическое связывание ³H-оксо на 50%).

IC₅₀ = (концентрация применяемого испытываемого вещества) х (C_x/C₀-C_x) нМ, где C₀ представляет специфическое связывание в контрольных анализах и C_x представляет специфическое связывание в опытном анализе. (Вычисления предполагают обычную кинетику масс-действия).

Кроме того, фармакологические свойства соединений изобретения можно также проиллюстрировать с помощью определения их способности ингибировать ³HPRZ (пирензепин, /N-метил-³H/) связывание с мембранами церебрального кортекса крыс.

Пирензепин связывается селективно с подтипом мускариновых рецепторов. Исторически типом называют M₁-сайт, тогда как чувствительный к пирензепину сайт является более подходящим. Хотя селективный по отношению к M₁-сайтам пирензепин также взаимодействует с M₂-сайтами.

Все приготовления проводятся при 0 -4^oC, если не указано иное. Свежий кортекс (0,1-19) самцов крыс Вистар (150 - 250 г) гомогенизируется в течение 5-10 секунд в 10 мл нМ Hepes pH:7.4, с использованием гомогенизатора Ультра-Тарракс. Гомогенизатор прополаскивается два раза порциями по 10 мл буфера, и объединенная суспензия центрифугируется в течение 15 минут при 4000 · g. Осадок промывается 3 раза буфером. На каждый стадии осадок гомогенизируется как и прежде в 3 порциях по 10 мл буфера и центрифугируется в течение 10 минут при 40000 · g.

Конечный осадок гомогенизируется в 20 нМ Hepes pH:7.4 (100 мл на г исходной ткани) и используется для анализа связывания. К аликвотам по 0,5 мл добавляется 20 мкл испытываемого раствора и 25 мкл ³HPRZ (1.0 нМ, конечная концентрация); пробы смешиваются и инкубируются в течение 60 минут при 20^oC. Неспецифическое связывание определяется трехкратно с использованием атропина (1 мкг/мл, конечная концентрация) в качестве испытываемого вещества. После инкубирования к образцам добавляется 5 мл охлажденного льдом буфера, и образцы выливаются на стекловолокнистые фильтры Ватман GF/C при отсасывании и сразу же промываются дважды 5 мл охлажденного льдом буфера. Величины радиоактивности на фильтрах определяются с помощью обычного жидкостного сцинтилляционного подсчета. Специфическое связывание представляет величину, равную разности между общим связыванием и неспецифическим связыванием.

Испытываемые вещества растворяются в 10 мл воды в концентрации 0,22 мг/мл. Перед вычислением IC₅₀ должно быть получено 25 - 75% ингибирование специфического связывания.

испытываемая величина дается в виде IC₅₀ (концентрация в нМ испытаемого вещества, которая ингибирует специфическое связывание ³HPRZ на 50%).

IC₅₀ = (применяемая концентрация испытываемого вещества) х (C_x/C_o-C_x) нМ, где C_o представляет собой специфическое связывание в контрольных анализах, а C_x - специфическое связывание в опытном анализе. (Вычисления предполагают обычную кинетику масс-действия).

Результаты опытов, полученные при испытании некоторых соединений настоящего изобретения видны из табл. 1 (см. в конце описания).

Табл. 2 иллюстрирует некоторые дополнительные соединения формулы I, заявленные в данной заявке.

Соединения данного изобретения эффективны в широком интервале доз. Например, при лечении взрослых людей могут использоваться дозировки примерно от 0,05 до 100 мг, предпочтительно, примерно от 0,1 до 100 мг в день. Наиболее предпочтительной дозе соответствует величина примерно от 0,1 до 70 мг в день. При выборе режима дозы для пациентов, страдающих в результате болезней центральной нервной системы, вызываемых дисфункцией мускариновой холинергической системы часто может быть необходимо начинать с дозы примерно от 20 до 70 мг в день, и когда состояние пациента находится под контролем, снижать дозу до такой величины, как, примерно, 0,1 - 10 мг в день. Точная доза зависит от способа назначения, формы препарата, в которой назначается соединение, субъекта, подвергаемого лечению, веса тела субъекта и от предпочтения и опыта врача или лица, предписывающего уход за пациентом.

Способом назначения может быть любой способ, который эффективно доставляет активное соединение в соответствующей или желательный участок действия, такой как оральный или парентеральный, например ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный, причем предпочитается оральный способ.

Типичные композиции включают соединение формулы I или его кислотно-аддитивную фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, которым может быть носитель или разбавитель, или разбавляемое носителем вещество, или указанное соединение может быть заключено в носитель, такая форма может быть в виде капсул, саше, в бумажном или другом контейнере. При изготовлении композиций могут использоваться обычные технологические приемы получения фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно сшивается с носителем или разбавляется носителем, или заключается в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, эксципиент или среда активного соединения. Активное соединение может адсорбироваться на гранулированном твердом контейнере, например в саше (облатках). Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, растворы соли, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтилированное касторовое масло, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, моноглицериды жирных кислот и диглицериды жирных кислот, пентаэритритные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Готовые формы препарата могут также включать смачивающие агенты, эмельгирующие и суспендирующие агенты, предохраняющие или консервирующие агенты, подслащивающие или вкусовые или ароматизирующие агенты. Готовые препаративные формы согласно изобретению могут формироваться таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, отсроченное или запоздалое высвобождение активного ингредиента после его назначения пациенту с применением процедур, хорошо известных в технике.

Фармацевтические препараты могут стерилизоваться и смешиваться при желании со вспомогательными агентами, эмульгаторами, солями для оказания влияния на осмотическое давление, буферами и/или окрашивающими веществами и аналогичными, которые не реагируют вредным образом с активными соединениями.

Для парентерального применения особенно подходящими являются инъекцируемые растворы или суспензии, предпочтительно, водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Таблетки, драже или капсулы, имеющие носитель тальк или карбогидратный носитель или связующее или аналогичные являются особенно подходящими для орального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир может использоваться в тех случаях, когда может применяться подслащенный носитель.

Обычно соединения диспергируются в единичной форме, включающей примерно от 0.1 до 100 мг а фармацевтически приемлемом носителе на дозированную единицу.

Соединения данного изобретения могут быть подходящими для назначения животным. Такие животные включают как домашних животных, например скот, лабораторных животных и содержащихся в домашних условиях питомцев, и недомашних животных, таких, как живущие в дикой природе. Более предпочтительно животными являются позвоночные. Наиболее предпочтительно соединения данного изобретения назначаются млекопитающим. Наиболее предпочтительным млекопитающим является человек. Для таких целей соединения данного изобретения могут назначаться в виде добавки к пище.

Для того чтобы более полно проиллюстрировать работу данного изобретения, приводятся следующие ниже примеры готовых препаратных форм. Примеры являются только лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения никоим образом.

Препаративная форма 1
Типичные таблетки, подходящие для использования в данном способе, могут приготовляться с использованием общепринятых приемов и могут содержать ингредиенты, представленные в табл.3.

Препаративная форма 2
Твердые желатиновые капсулы приготавливаются с использованием ингредиентов, данных в табл. 4.

Указанные ингредиенты смешиваются и ими заполняются твердые желатиновые капсулы в количестве 210,1 мг.

Препаративная форма 3
Следующими являются суспензии, каждая содержащая 1 мг медикаментов на 5 мл дозу (см.табл. 5).

Медикамент пропускается через сито размером 45 меш США и смешивается с натриевой карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовой и красящий агент разбавляется некоторым количеством воды и добавляется к пасте с перемешиванием. Затем добавляется достаточное количество воды до получения требуемого объема.

Промежуточные продукты и способы настоящего изобретения являются полезными для получения соединений, имеющих благоприятную активность мускариновых рецепторов. Соединения настоящего изобретения обладают такой полезной активностью мускариновых рецепторов. Некоторые соединения и условия, охватываемые объемом данного изобретения, предпочитаются. Для получения предпочтительных соединений и создания условий процесса могут комбинироваться независимо следующие ниже условия, воплощения изобретения и соединения с характеристиками, перечисленными в табличной форме. Следующий ниже перечень воплощения данного изобретения не предназначен для ограничения каким-либо образом объема данного изобретения.

Некоторыми предпочтительными характеристиками соединения формулы I являются следующие:
A/ W представляет 0,
B/ r представляет 1 или 2,
C/ G выбран из het-1 и het-5,
D/ G является ненасыщенным,
E/ G представляет het-4,
F/ G представляет азабицикл, имеющий 7 кольцевых атомов углерода и атом азота,
G/ G представляет het-6,
H/ r представляет 0,
1/ R выбран из галогена, -OR⁵Y, -SR⁵Y, -OR⁵ZY, -SR⁵ZY,
-OR⁵ZR⁴, -SR⁵ZR⁴, -OR⁴ и -SR⁴,
J/ W представляет серу,
K/ m представляет 1,
L/ n представляет 1,
M/ p представляет 2,
N/ v представляет 0 или S,
O/ G представляет het-2,
P/ G представляет выбор из следующих гетероциклов:





где точка присоединения к -/CH₂/_r-W-группе является такой, как указана,
Q/ G группа выбрана из группы, состоящей из




R/ G не является азабициклом,
S/ G представляет het-3,
T/ R не является группой OR⁴, в которой R⁴ представляет (1-3)C-алкил,
U/ R⁴ представляет (4-15)C-алкил,
V/ G представляет азабициклическую или азабициклическую группу,
W/ R выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SR⁵Y, -OR⁵ZY, -SR⁵ZY, -O-R⁴-Z-R⁵ или -S-R⁴-Z-R⁵, где Z представляет кислород или серу, R⁵-(1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы или их сочетание, R⁴-(1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил.

Особенно предпочтительные соединения формулы I имеют характеристики A-E, характеристики из A, G, H, M; характеристики из G-O; A, H, R; B, I, J; J, K, S; A, K, Q; J, P, L; или характеристики из F, G-J, M.

Некоторые предпочтительные характеристики процесса и промежуточные продукты данного изобретения:
A/ W представляют 0,
B/ R¹⁵ и R¹⁶ не являются водородом,
C/ R¹⁰, R¹¹ и R¹² каждый представляет метил,
D/ R выбран из группы, состоящей из фенила, бензилоксикарбонила, -OR⁵Y, -SR⁵Y, -OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁴Z-R⁵, или -S-R⁴-Z-R⁵, -SOR⁴, (3-10)C-циклоалкила, (4-12)C-(циклоалкилалкила), -Z-(3-10)C-циклоалкила и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила), где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы или их сочетание, R⁴ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил,
E/ R выбран из группы, состоящей из галогена, -OR⁴ и -SP⁴,
F/ G представляет азабицикл, имеющий 6 кольцевых атомов углерода и атом азота,
G R¹⁵ и R¹⁶ выбран из группы, состоящей из /R¹⁰R¹¹R¹²Si/ и /R¹³R¹⁴ R¹⁵ʹSi/,
H/ R¹⁸ представляет R⁴SO₂,
I/ W представляет серу,
J/ R выбран из группы -OR, -SR и I,
K/ R¹⁷ представляет алкил или R¹⁹ замещенный алкил,
L/ W' представляет серу или SO₂,
M/ Когда соединение имеет формулу V, R¹⁸ представляет R⁴SO₂Br или I,
N/ R не является OR⁴, где R⁴ - (1-3)C-алкил,
O R⁴ представляет (4-15)C-алкил,
P/ G представляет азациклическую или азабициклическую группу,
Q/ R выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SP⁵Y, -OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁴-Z-R⁵, или -S-R⁴Z-R⁵, где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы или их сочетание, R⁴ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил.

Особенно предпочтительными характеристиками процесса и промежуточных соединений данного изобретения являются A-F; характеристики B, C, E; характеристики H, J, K; K, L, M; или характеристики B-F, I.

Изобретение теперь будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Примеры даются для иллюстративных целей, и они не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.

Пример 1
3-Хлор-4(1-битилтио)-1,2,5-тиадиазол
Цианоген (36 г, 0,69 моля) барботировался в эфир (250 мл), поддерживаемый при -10^oC. К раствору добавлялся по каплям диэтиламин (3 мл) с последующим добавлением по каплям 1-бутилтиола (47 мл, 0,64 моля) с такой скоростью, чтобы температура не превышала -5^oC. Реакционная смесь поддерживалась при температуре ниже 0^oC в течение 5 часов, затем перемешивалась при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Эфир отгонялся из реакционной смеси до тех пор, пока температура емкости не достигала 50^oC. Реакционная смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, а затем добавлялась по каплям к раствору монохлорида серы (55 мл, 0,688 моля) в ДМФ (50 мл), который охлаждался до 5^oC.

Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась в ванне из смеси льда и воды, избыток монохлористой серы удалялся осторожным добавлением воды при поддержании температуры ниже 40^oC. Жидкость декантировалась с полутвердого серного осадка, остаток серы растирался с гексаном. Водная фракция экстрагировалась гексаном (3X), объединенные экстракты и растираемые вещества промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились, растворитель выпаривался. Остаток перегонялся при 2 мм рт.ст., давая желтую жидкость (24,6 г), т. кип. 105-110^oC. (Соединение 1).

Пример 2
3-Хлор-4-бутилсульфонил-1,2,5-тиадиазол
Раствор оксона^тм (12 г, 0,0195 моля) в воде (60 мл) энергично перемешивался по мере того, как по каплям добавлялся 3-хлор-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол (2,1 г, 0,01 моля) в ТГФ (30 мл). Спустя 24 часа ТГФ выпаривался, остаток экстрагировался эфиром (3X). Экстракты промывались водой, сушились, растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость. Радиальная хроматография с элюированием 30% этилацетат/гексан давала бесцветную жидкость (2,3 г). (Соединение 2).

Пример 3
3-Хлор-4-этилтио-1,2,5-тиадиазол
Цианоген (36 г, 0.69 моля) барботировался в эфир (250 мл), поддерживаемый при -10^oC. К раствору добавлялся по каплям диэтиламин (3 мл) с последующим добавлением по каплям этантиола (47 мл, 0,64 моля) с такой скоростью, чтобы температура не превышала -5^oC. Реакционная смесь содержалась при температуре ниже 0^oC в течение 5 часов, затем перемешивалась при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Эфир отгонялся из реакционной смеси до тех пор, пока температура сосуда не достигала 50^oC. Реакционная смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, а затем добавлялась по каплям к раствору монохлористой серы (125 мл, 1,56 моля) в ДМФ (150 мл), который охлаждался до 5^oC. Охлаждение снималось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась на бане из смеси этилового спирта и льда, избыток монохлористой серы разрушался при добавлении по каплям воды, при этом температура поддерживалась ниже 35^oC. Жидкость декантировалась с полутвердого осадка серы, остаток серы растирался с гексаном. Водная фракция экстрагировалась гексаном (3X), объединенные экстракты и растираемые вещества промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Остаток коричневой жидкости перегонялся при 3 мм Hg, давая желтую жидкость (80,2 г), т.кип. 91-96^oC. (Соединение 3).

Пример 4.

3-Хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазол
Раствор оксона (84 г, 0,137 моля) в воде (400 мл) быстро перемешивался, при этом к нему добавлялся 3-хлор-4-этилтио-1,2,5-тиадиазол (12,2 г, 0,067 моля) в ТГФ (200 мл). После перемешивания на протяжении ночи ТГФ выпаривался, остаток экстрагировался эфиром (3X). Экстракты промывались водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, растворитель затем сушился и выпаривался, давая прозрачную жидкость (13,6 г). (Соединение 4).

Пример 5
(±)-3-Метокси-4-(1-азабицикло/2.2.2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-азабицикло/2.2.2/октан-3-ола (1,36 г, 0,0104 моля в ТГФ (20 мл) обрабатывался по каплям 1.6 М н-бутиллитием в гексане (7.4 мл, 0,0118 моля). К данному раствору добавлялся 3-метокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (2,08 г, 0,0107 моля) в ТГФ (40 мл), реакционная смесь нагревалась до 40^oC в течение 2 часов, а затем перемешивалась на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался этилацетатом. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (2,5% EtOH-0,25% NH₄OH-CHCl₃), давая прозрачное масло. HCl соль масла (0,85 г) кристаллизовалась из смеси метанол-этилацетат, т.пл. 197-198^oC. (Соединение 5).

Пример 6
(±)-3-Этокси-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил -3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (0,75 г, 0,0059 моля) в ТГФ (50 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (3,7 мл, 0,0059 моля). К данному раствору добавлялся 3-этокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (1,0 г, 0,0048 моля) в ТГФ (12 мл), реакционная смесь нагревалась до 60^oC в течение 5 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль масла (0,47 г), перекристаллизованная из 2-пропанола, т.пл. 212-213^oC. (Соединение 6).

Пример 7
(±)-3-Пропилокси-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-азабицикло/2.2.2/октан-3-ола (1.1 г, 0,0087 моля) в ТГФ (75 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (5,0 мл, 0,008 моля). К данному раствору добавлялся 3-пропилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (1,3 г, 0,0059 моля) в ТГФ (15 мл), реакционная смесь нагревалась до 60^oC в течение 4 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстагировался этилацетатом. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль масла (0,59 г) кристаллизовалась из 2-пропанола, т.пл. 218-219^oC. (Соединение 7).

Пример 8
(±)-3-Бутилокси-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол.

Раствор 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (2,2 г, 0,0168 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (10,8 мл, 0,0173 моля). К данному раствору добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (1,98 г, 0,084 моля) в ТГФ (25 мл), реакционная смесь нагревалась до 52^oC в течение 3,5 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался этилацетатом. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль масла (2,0 г) кристаллизовалась из смеси метанол-этилацетат-эфир, т.пл. 204-205^oC. (Соединение 8).

Пример 9
(±)-3-Пентилокси-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (0,75 г, 0,0059 моля) в ТГФ (50 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (3,7 мл, 0,0059 моля). К данному раствору добавлялся 3-пентилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (1,0 г, 0,004 моля) в ТГФ (10 мл), реакционная смесь нагревалась до 60^oC в течение 4 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль масла (0,75 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 171-172^oC. (Соединение 9).

Пример 10
(±)-3-Гексилокси-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (2,2 г, 0,0168 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (10,8 мл, 0,0173 моля). К данному раствору добавлялся 3-гексилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (2,2 г, 0,004 моля) в ТГФ (25 мл), реакционная смесь нагревалась до 52^oC в течение 3,5 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль масла (1,76 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 165-166^oC. (Соединение 10).

Пример 11
(±)-3-(4-Метилпентилокси)4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (0,75 г, 0,0059 моля) в ТГФ (50 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (3,7 мл, 0,0059 моля). К данному раствору добавлялся 3-(4- метилпентилокси)-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (1,2 г, 0,0045 моля) в ТГФ (10 мл), реакционная смесь нагревалась до температуры дефлегмации в течение 6 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль масла (1,1 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 179-180^oC. (Соединение 11).

Пример 12
(±)-3-Хлор-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (1,1 г, 0,0084 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался по каплям 1,6 M н-бутиллитием в гексане (5,4 мл, 0,0086 моля). Данный раствор добавлялся по каплям к раствору 3-хлор-4-бутилсульфонил-1,2,5-тиадиазола (2,1 г, 0,0086 моля) в ТГФ (15 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 32^oC. После перемешивания в течение 3 дней реакционная смесь обрабатывалась водой (10 мл), разбавлялась эфиром (100 мл), экстрагировалась IN HCl (25 мл). Водный раствор промывался эфиром, подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (2,5% этанол-0,25% гидроокись аммония-хлороформ), давая окрашенную в цвет соломы жидкость (1,1 г). Оксалатная соль (0,39 г) кристаллизовался из смеси метанола и этилацетата, т.пл. 154-156^oC. (Соединение 12.).

Альтернативный синтез (±)-3-хлор-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазола:
Раствор 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (1,2 г, 0,0092 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (5,9 мл, 0,0095 моля). Раствор охлаждался до -8^oC, по каплям добавлялся раствор 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазола (1,83 г, 0,0086 моля) в ТГФ (15 мл). Через 15 минут охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь обрабатывалась водой (10 мл), разбавлялась эфиром (100 мл), экстрагировалась IN HCl (25 мл). Водный раствор промывался эфиром и подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая сырое соединение 12 (1,05 г) в виде коричневатой жидкости.

Альтернативный синтез (±)-3-хлор-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазола
Смесь 1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (12,7 г, 0,1 моля), триэтиламина (0,3 мл) и трихлорметана (150 мл) охлаждался до 5^oC, в смесь барботировался цианоген (7,25 г, 0,139 моля). Реакционная смесь перемешивалась в течение часа, а затем ей давали возможность достичь комнатной температуры на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток растворялся в ДМФ (20 мл), раствор добавлялся по каплям к раствору S₂Cl₂ (47,5 г, 0,35 моля) в ДМФ (30 мл), который охлаждался на бане из смеси льда и воды. После добавления охлаждение снималось, реакционная смесь экзотермировала до 32^oC. Спустя 5 часов реакционная смесь охлаждалась и избыток S₂Cl₂ разрушался осторожным добавлением воды. Реакционная смесь разбавлялась еще водой (300 мл), водный раствор декантировался с серного остатка. Остаток серы растирался с водой, объединенные водные растворы выпаривались до небольшого объема (150 мл). Раствор промывался эфиром, а затем подщелачивался 50% гидроокисью натрия при поддержании температуры ниже 30^oC. Смесь экстрагировалась CHCl₃, экстракты сушились, растворители тщательно выпаривались. Остаток суспендировался в эфире, сушился, фильтровался и растворитель выпаривался, давая (соединение 12) (18,1 г) в виде желтого масла, которое медленно затвердевало.

Пример 13
(±)-3-Пропилтио-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (1,67 г, 0,0068 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порциями свежеразмолотого хлопьевидного Na₂S-9H₂O (1,8 г, 0,0075 моля). Спустя 40 минут добавлялся 1-бромпропан (1,25 г, 0,010 моля), реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость. HCl соль (1,28 г) кристаллизовалась из смеси CHCl₃_EtOAc-эфир, т.пл. 174-176^oC. (Соединение 13).

Пример 14
(±)-3-Бутилтио-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор сырого соединения 12 (1,8 г, 0,0073 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порционно свежеразмолотым хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,94 г, 0,0081 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-иодбутан (2 г, 0,011 моля), реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая окрашенную в соломенный цвет жидкость. HCl соль (1,82 г) кристаллизовалась из смеси CHCl₃-EtOAc-эфир, т.пл. 151-153^oC. (Соединение 14).

Пример 15
(±)-3-Пентилтио-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор сырого соединения 12 (1,67 г, 0,0068 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порционно свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,8 г, 0,0075 моля). Через 1 час добавляют 1-бромпентан (1,53 г, 0,010 моля), реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1H HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость. HCl соль (1,07 г) кристаллизовался из смеси трихлорметана/этилацетата-эфира, т.пл. 186-187^oC /Соединение 15).

Пример 16
(S)-3-Пентилтио-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор (S)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (2,0 г, 0,0157 моля) в ТГФ (40 мл) охлаждался до 10^oC, при этом по каплям добавлялся 1,6 М н-бутиллития в гексане (1 мл, 0,016 моля). Получающаяся смесь обрабатывалась водой (10 мл), эфиром (170 мл) и экстрагировалась 1N HCl (43 мл). Водная фракция промывалась эфиром, подщелачивалась, растворитель выпаривался, давая масло (1,7 г). Масло растворялось в ДМФ (25 мл), обрабатывалось порционно свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,83 г, 0,0076 моля) и нагревалось (40^oC). Спустя 2 часа 1,25 часа добавлялся 1-бромпентан (1,58 г, 0,0105 моля) и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался, растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (5% EtOH-0,5% NH₄OH-CHCl₃). HCl соль (0,87 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметан-этилацетат-эфир, т. пл. 194-195^oC, (α)_D = 25,41^oC (этанол). (Соединение 16).

Пример 17
(±)-3-Гексилтио-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (1,8 г, 0,0073 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порционно свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,94 г, 0,0081 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-иодгексан (2,3 г, 0,011 моля) и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая окрашенную в соломенный цвет жидкость. HCl соль (1,0 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметан-этилацетат-эфир, т.пл. 165-167^oC. (Соединение 17).

Пример 18
(±) -3-(3,3-Диметилбутилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (1,05 г, 0,0043 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порционно свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,24 г, 0,0051 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-бром-3,3-диметилбутан (1,18 г, 0,007 моля), реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость. HCl соль (0,41 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметан-этилацетат-эфир, т.пл. 189-190^oC. (Соединение 18.).

Пример 19
(±)-3-(2-(2-Тиенилтил)этилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (1,0 г, 0,0041 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (1,1 г, 0,0045 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-хлор-2-(2-тиенилтио)этан (1,1 г, 0,0062 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью мгновенной хроматографии (10% этанол-1% гидроокись аммония - трихлорметан), давая жидкость. HCl соль (0,88 г) кристаллизовалась из эфира, т. пл. 179,5-181^oC. (Соединение 19).

Пример 20
(±)-3-(2,2,3,3,3-Пентафторпропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (0,5 г, 0,002 моля) в ДМФ (15 мл) обрабатывался порционно свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (0,53 г, 0,0022 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-метан-сульфонокси-2,2,3,3,3-пентафторпропан (0,003 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью мгновенной хроматографии (5% этанол - 0,5% гидроокись аммония-трихлорметан), давая жидкость. HCl соль (0,016 г) кристаллизовалась из эфира, т.пл. 138-140^oC. (Соединение 20).

Пример 21
(±)-3-(3-(2-Тиенил)пропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (0,6 г, 0,0024 моля) в ДМФ (15 мл) обрабатывался порционно свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (0,6 г, 0,0027 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-хлор-3- (2-тиенил)пропан (0,6 г, 0,0036 моля) и реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1N HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью флэш-хроматографии (10% танол-1% гидроокись аммония-трихлорметан), давая жидкость. HCl соль (0,16 г) кристаллизовалась из смеси этанол-этилацетат, т.пл. 194-196^oC. (Соединение 21).

Пример 22
(±)-3-Бутилтио-4-((1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ил)-метокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 3-гидроксиметил-1-азабицикло/2,2,2/октана (1,4 г, 0,01 моля) в ТГФ (30 мл) обрабатывался 1,6 М н-бутиллития в гексане (6,5 мл, 0,0104 моля). Смесь охлаждалась до 10^oC и добавлялся по каплям 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазол (2,21 г, 0,0104 моля) в ТГФ (10 мл). Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Реакционная смесь обрабатывалась водой, разбавлялась эфиром и экстрагировалась 1N HCl (25 мл). Кислые экстракты промывались эфиром, подщелачивались и экстрагировались эфиром. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая оранжевую жидкость (1,82 г). Жидкость растворялась в ДМФ (32 мл) и обрабатывалась свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (2,5 г, 0,0104 моля) порциями. Через 55 минут реакционная смесь обрабатывалась 1-иодбутаном (2,6 г, 0,014 моля) и подогревалась до 44^oC в течение ночи. Растворитель выпаривался, остаток подщелачивался 1N HCl и смесь экстрагировалась смесью этилацетата и эфира (1: 1). Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Эфирный экстракт сушился, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан) давая жидкость. HCl соль (0,84 г) кристаллизовывалась из смеси этилацетата и эфира, т. пл. 170-171^oC. (Соединение 22).

Пример 23
(±)-Экзо-3-пентилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси) -1,2,5-тиадиазол и (±)-эндо-3-пентилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор эндо/экзо смеси 1-азабицикло/3,2,1/октан-6-ола (1,95 г, 0,0153 моля, см. Sternbach, L.H; Kaiser, S.J.Amer. Chem, Soc. 1952, 74, 2215-2218) в ТГФ (25 мл) обрабатывался 1,6 М н-бутиллитием в гексане (9,6 мл, 0,0153 моля). Когда смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, добавлялся по каплям 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-диазол (2,96 г, 0,014 моля) в ТГФ (15 мл), реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь обрабатывалась водой, разбавлялась эфиром и экстрагировалась 1 норм. HCl (32 мл). Кислые экстракты подщелачивались, экстрагировались эфиром, экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая оранжевую жидкость (1,25 г). Жидкость растворялась в ДМФ (25 мл) и обрабатывалась порциями свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,82 г, 0,0076 моля). Через 40 минут добавлялся 1-бромпентан (1,55 г, 0,0103 моля), реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась, экстрагировалась эфиром, экстракт сушился и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (2,5% этанол-0,25% гидроокись аммония-трихлорметан) с элюированием в первую очередь экзоизомера в виде жидкости. HCl соль (0,26 г) кристаллизовалась из этилена, т.пл. 159-160^oC. (Соединение 23). Дальнейшее элюирование давало эндо изомер в виде жидкости. HCl соль (0,23 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 190-193^oC. (Соединение 24).

Пример 24
(±)-Эндо-3-бутилокси-4-(1-азабицикло/2,2,1/гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор смеси (±)-эндо и (±)-экзо-1-азабицикло/2,2,2/гептан-3-ола (0,5 г, 0,0044 моля) (см. J. Org. Chem. 1969, 34, 3674-3676) в ТГФ (20 мл) охлаждался на водно-ледяной бане и обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (2,8 мл, 0,0044 моля). Охлаждение удалялось, добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол и реакционная смесь нагревалась до кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался этилацетатом. Экстракты промывались водой, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. Радиальная хроматография (5% этанол-0,5% гидрокись аммония-трихлорметан) с элюированием давала целевое соединение в виде более полярных двух УФ активных пятен. HCl соль целевого соединения (0,5 г) кристаллизовалась из этилацетата с четвертью моля воды, т.пл. 161.5-163^oC. (Соединение 25).

Пример 25
(±)-Экзо-3-бутилокси-4-(1-азабицикло/2,2,1/гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Повторная хроматография смешанных фракций после выделения соединения 25 (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан) давала менее полярный УФ активный материал. HCl соль (0,036 г) кристаллизовалась из этилацетата с четвертью моля воды, т.пл. 156-157^oC. (Соединение 26).

Пример 26
(±)-3-Бутилокси-4-(3-пирролидинилокси)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия NaH (0,066 г, 0,0028 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывалась 1-трет-бутилкарбамоил-3-гидроксипирролидином (см. Syn. Commun. 15, 587) (0,5 г, 0,0027 моля) и реакционная смесь подогревалась до 50^oC в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (0,55 г, 0,0027 моля) в ТГФ (5 мл) и реакционная сметь нагревалась до дефлегмации в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривался, остаток обрабатывался водно-ледяной смесью и смесь экстрагировалась эфиром. Экстракты промывались солевым раствором, сушились растворитель выпаривался. Остаток растворялся в эфире (50 мл) и обрабатывался медленным током HCl в течение 5 минут. После перемешивания на протяжении ночи реакционная смесь экстрагировалась холодной водой. Водная фракция промывалась эфиром, подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль (0,42 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 127-128^oC (Соединение 27).

Пример 27
(±)-3-Бутилокси-4-(1-метил-3-пирролидинолокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-метил-3-пирролидинила (0,6 г, 0,0059 моля) в ТГФ (20 мл) обрабатывался 1,6 М н-бутиллитием в гексане (3,1 мл, 0,005 моля). К раствору добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (1,0 г, 0,0042 моля) и реакционная смесь нагревалась до дефлегмации на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся холодной 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась, экстрагировалась и экстракты промывались водой, затем сушились, растворитель выпаривался, давая жидкость. HCl соль (0,7 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 157-158^oC (Соединение 28).

Пример 28
(±)-3-Бутилтио-4-(1-метил-3-пиперидилокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 3-гидрокси-1-метилпиперидина (1,12 г, 0,0095 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался 1,6 М н-бутиллитием в гексане (5,9 г, 0,0095 моля). Смесь охлаждалась до 8^oC и обрабатывалась по каплям 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазолом (1,83 г, 0,0086 моля) в ТГФ (20 мл). Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Смесь обрабатывалась водой, подкислялась 1 норм. HCl и разбавлялась эфиром. Водная фракция промывалась эфиром, подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая коричневатую жидкость (1,95 г). Жидкость растворялась в ДМФ (38 мл) и обрабатывалась свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (2,98 г, 0,0124 моля) порциями. Спустя 1 час смесь обрабатывалась 1-иодбутаном (3,1 г, 0,0169 моля) и перемешивалась в течение 64 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая оранжевую жидкость. Очистка с помощью радиальной хроматографии (2,5% этанол-0,25% гидроокись аммония-трихлорметан) давала жидкость, HCl соль которой кристаллизовалась из смеси трихлорметан-этилацетат-эфир, т.пл. 141-142^oC. (Соединение 29.).

Пример 29
3-Бутилтио-4-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидина (1,12 г, 0,0095 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался 1,6 М н-бутиллитием в гексане (5,9 мл, 0,0095 моля). Смесь охлаждалась до 8^oC и обрабатывалась по каплям 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазолом (1,83 г, 0,0086 моля) в ТГФ (20 мл). Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Смесь обрабатывалась водой, подкислялась 1 норм. HCl и разбавлялась эфиром. Водная фракция промывалась эфиром, пощелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая коричневую жидкость (1,52 г). Жидкость растворялась в ДМФ (30 мл) и обрабатывалась порциями свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (2,32 г, 0,0097 моля). Через 50 минут смесь обрабатывалась 1-иодбутаном (2,4 г, 0,013 моля) и перемешивалась в течение 63 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся разбавленной HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая 1,3 г жидкости. HCl соль кристаллизовалась из смеси этилацетата и эфира, т.пл. 140-142^oC. (Соединение 30).

Пример 30
(S)-3-Бутилокси-4-(1-метил-2-пирролидинилметокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор (S)-1-метил-2-пирролидинилметанола (0,86 г, 0,0075 моля). К раствору добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тидиазол (1,2 г, 0,005 моля), реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение 6 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся холодной 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались водой, сушились, растворитель выпаривался, давая жидкость. HCl соль (0,72 г) перекристаллизовывалась из этилацетата, давая белое твердое вещество, т.пл. 115-116^oC (соединение 31).

Пример 33
3-Бутилтио-4-(2-(диэтиламино)этокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 2-диэтиламиноэтаноламина (1,11 г, 0,0095 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался 1,6 М н-бутиллитием в гексане (5,9 мл, 0,0095 моля). Смесь охлаждалась до 8^oC и обрабатывалась по каплям 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазолом (1,83 г, 0,0086 моля) в ТГФ (20 мл). Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Смесь обрабатывалась водой, подкислялась 1 норм. HCl и разбавлялась эфиром. Водная фракция промывалась эфиром, подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая коричневую жидкость (1,6 г). Жидкость растворялась в ДМФ (30 мл) и обрабатывалась свежеизмельченным хлорпьевидным Na₂S-9H₂O (2,43 г, 0,010 моля) порциями. Спустя 50 минут смесь обрабатывалась 1-иодбутаном (2,52 г, 0,0137 моля) и перемешивалась в течение 46 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся разбавленной HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан), давая жидкость. HCl соль (1,15 г) кристаллизовалась из смеси этилацетата и эфира, т.пл. 95 - 97^oC. (Соединение 34).

Пример 34
Иодид 3-бутилокси-4-(2-(триметиламино)этокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 33 (из 0,5 г, 0,0018 моля HCl соли) в этилацетате (30 мл) обрабатывался иодметаном (0,3 мл) и перемешивался на протяжении ночи. Осадок собирался, промывался этилацетатом и сушился, давая белое твердое вещество (0,64 г), т. пл. 137 - 138^oC. (Соединение 35).

Пример 35
3-Бутилокси-4-(2-диметиламино)этилтио)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия гидрохлорида 2-диметиламиноэтантиола (0,57 г, 0,004 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывалась 1,6 М н-бутиллитием в гексане (5 мл, 0,008 моля). К раствору добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил -1,2,5-тиадиазол (0,71 г, 0,008 моля), реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение 2 часов с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся холодной 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты промывались водой, сушились, растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан), давая рыжевато-коричневую жидкость. HCl соль (0,22 г) перекристаллизовывалась из этилацетата, давая белое твердое вещество, т. пл. 108 - 109^oC. (Соединение 36).

Пример 36
3-Хлор-4-(1-пропилтио)-1,2,5-тиадиазол
В эфир (250 мл), поддерживаемый при -10^oC барботировался цианоген. К раствору добавлялся по каплям диэтиламин (3 мл) с последующим добавлением по каплям 1-пропантиола (57 мл, 0,63 моля) в эфире (25 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала -5^oC. Спустя 5 часов охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Из реакционной смеси отгонялся эфир до тех пор, пока температура сосуда не достигала 50^oC. Реакционная смесь охлаждалась до температуры окружающей среды и добавлялась по каплям к раствору монохлористой серы (125 мл, 1,56 моля) в ДМФ (125 мл), который охлаждался на водно-ледяной бане. Охлаждение удалялось, реакционную смесь оставляли экстрагировать до 35^oC, повторно охлаждали до ниже 30^oC, затем перемешивали в течение ночи.

Реакционная смесь охлаждалась в смеси этанола и льда и избыток монохлорида серы осторожно разрушался добавлением по каплям воды (200 мл), так чтобы температура не превышала 30^oC. Смесь экстрагировалась гексаном, экстракты промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался, остаток перегонялся при 1,5 мм Hg, давая желтую жидкость (98,6 г), т.кип. 84 - 94^oC. Соединение 37).

Пример 37
(R)-3-Пентилтио-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
Раствор (R)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (3,0 г, 0,0236 моля) в ТГФ (40 мл) охлаждался до 10^oC, при этом к нему добавлялся по каплям 1,6 М н-бутиллитий в гексане (15 мл, 0,024 моля). Получающаяся в результате смесь обрабатывалась 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазолом (5,01 г, 0,0236 моля) в ТГФ (5 мл) и перемешивалась в течение 22 часов. Реакционная смесь обрабатывалась водой (10 мл), эфиром (170 мл) и экстрагировалась 1 норм. HCl (35 мл). Водная фракция промывалась эфиром, подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, а растворитель выпаривался, давая масло (2,35 г). Масло растворялось в ДМФ (35 мл), обрабатывалось порциями свежеизмельченными Na₂S-9H₂O (2,53 г, 0,0105 моля) и нагревалось (40^oC). Спустя 1,25 часа добавлялся 1-бромпентан (2,18 г, 0,0145 моля), реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи при 38^oC. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан). HCl соль (1,68 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметана и этилацетата, т.пл. 195 - 196^oC, (α)_D = -24,6^o (EtOH). (Соединение 38).

Пример 38
(±)-3-(4-Метилпентилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/окитил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол.

Раствор неочищенного соединения 12 (1,65 г, 0,0067 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,83 г, 0,0076 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-бром-4-метилпентан (1,73 г, 0,0105 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение трех дней при 40^oC. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая соломенноокрашенную жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трехлорметан). HCl соль (0,74 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметан-этилацетат-эфир, т.пл. 183 - 185^oC. (Соединение 39).

Пример 39
(±)-3-(3-Фенилпропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
Раствор сырого соединения 12 (0,9 г, 0,0037 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался по каплям свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (0,97 г, 0,004 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-бром-3-фенилпропан (1,11 г, 0,056 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение 17 часов при 50^oC. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщедачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая соломенноокрашенную жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (2,5% этанол-0,25% гидроокись аммония-трихлорметана). HCl соль (0,42 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметан-этилацетат-эфир, т.пл. 210 - 212^oC. (Соединение 40).

Пример 40
(±)-3-(4-Цианобензилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
Раствор сырого соединения 12 (1,15 г, 0,0047 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (1,68 г, 0,007 моля). Спустя 1 час добавляли 4-цианобензилбромид (1,85 г, 0,094 моля) и реакционная смесь перемешивалась в течение 22 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (5% этанол 0.5% гидроокись аммония-трихлорметан). HCl соль (0,12 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметана, этилацетата и эфира, т.пл. 211 - 213^oC. (Соединение 41).

Пример 41
(±)-3-(4-Фторбензилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (1,15 г, 0,0047 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (1,68 г, 0,007 моля). Спустя 1 час добавлялся 4-фторбензилхлорид (1,37 г, 0,094 моля) и реакционная смесь перемешивалась в течение 22 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, давая окрашенную в соломенный цвет жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан). HCl соль (0,89 г) кристаллизовалась из смеси метанол-этилацетат-эфир, т.пл. 236 - 237^oC. (Соединение 42).

Пример 42
(±)-3-(2-Фенилэтилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5- тиадиазол.

Раствор неочищенного соединения 12 (1,15 г, 0,0047 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался по каплям свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,68 г, 0,007 моля). Спустя 1 час реакционная смесь охлаждалась до -30^oC и обрабатывалась по каплям 1-бром-2-фенилэтаном (1,75 г, 0,095 моля) в ДМФ (22 мл). Охлаждение удалялось спустя 1 час и реакционная смесь перемешивалась в течение 22 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан). HCl соль (0,53 г) кристаллизовалась из смеси метанол-этилацетат-эфир, т.пл. 181 - 183^o. (Соединение 43).

Пример 43
(±)-3-(2-Фенилоксиэтилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси/- 1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (1,15 г, 0,0047 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (1,68 г, 0,007 моля). Спустя 1 час реакционная смесь охлаждалась до -50^oC и обрабатывалась по каплям 1-бром-2-фенилоксиэтаном (1,90 г, 0,0095 моля) в ДМФ (22 мл). Охлаждение удалялось через 1 час, реакционная смесь перемешивалась 22 часа. При охлаждении до -30^oC в виде двух порций добавлялся еще один раствор 1-бром-2-фенилоксиэтана (1,90 г, 0,0095 моля) в ДМФ (5 мл). Спустя 2 часа растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась трихлорметаном. Экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая окрашенную в цвет соломы жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан). HCl соль (1,29 г) кристаллизовалась из смеси метанол-этилацетат-эфир, т.пл. 193 - 194^oC. (Соединение 44).

Пример 44
Эндо-3-бутилокси-4-(N-метил-8-азабицикло/3,2,1/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Раствор тропина (1,36 г, 0,0004 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (5,9 г, 0,0095 моля). К данному раствору добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (2,04 г, 0,0086 моля) в ТГФ (25 мл) и реакционная смесь нагревалась до 40^oC в течение 19 часов. Раствор обрабатывался водой (40 мл), 5 норм. HCl (5,5 мл), водный слой отделялся и подщелачивался. Водный раствор экстрагировался эфиром, экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. Масло очищалось с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-трихлорметан) и HCl соль (1,49 г) кристаллизовалась из смеси трихлорметан-этилацетат-эфир, т.пл. 168 - 169^oC. (Соединение 45).

Пример 45
(±)-Экзо-3-бутилокси-4-(6-N-метил-8-азабицикло/3,2,1/октан- -3-онокси)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия NaH (0,11 г, 0700275 моля) в ТГФ (25 мл) обрабатывалась (±)-экзо-6-гидрокситропионом (1,36 г, 0,0094 моля) и реакционная смесь нагревалась до 50^oC в течение 1 часа. К данному раствору добавлялся 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазол (0,55 г, 0,0027 моля) и реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение 2 часов. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды, подкислялся и смесь экстрагировался эфиром, экстракты промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. Масло очищалось с помощью радиальной хроматографии (2,5% этанол-0,25% гидроокись аммония-трихлорметан) и HCl соль (0,325 г) кристаллизовалась из этилафетата, т.пл. 178 - 179^oC. (Соединение 46).

Пример 46
(±)-Экзо-3-хлор-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол и (±)-эндо-3-хлор-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор эндо-экзо смеси 1-азабицикло/3,2,1/октан-6-ола (13 г, 0,102 моля, см. Sternbach, L.H; Kaiser, S.J. Amer. Chem. Soc. 1952, 74, 2215-2218), триэтиламина (0,3 мл) и трихлорметана (100 мл) охлаждался до 3^oC и в раствор барботировался цианоген (7,7 г, 0,148 моля). Спустя 1 час охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась в течение еще 3 часов и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в ДМФ (30 мл) и добавлялся по каплям к раствору S₂Cl₂ (47,3 г, 0,35 моля) в ДМФ (30 мл), который охлаждался на бане из смеси льда и воды. Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи, после дополнительного охлаждения избыток S₂Cl₂ осторожно разрушался водой. Смесь разбавлялась водой (200 мл), водный раствор декантировался и серный остаток растирался с водой. Объединенные водные растворы выпаривались до небольшого объема (150 мл), экстрагировались гексаном. Водный раствор охлаждался, подщелачивался 50% гидроокисью натрия и экстрагировался трихлорметаном. Экстракты сушились, растворитель выпаривался тщательно, остаток суспендировался в эфире и фильтровался. Выпаривание растворителя давало коричневую жидкость (12,76 г), 0,8 г образца которой очищался с помощью радиальной хроматографии (10% этанол-1% гидроокись аммония-трихлорметан).

Экзо изомер элюировался первым и превращался в HCl соль (0,1 г) которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 226^oC, разл. (Соединение 47). Дальнейшее элюирование давало эндо изомер, который кристаллизовался в виде HCl соли (0,2 г) из 2-пропанола, т.пл. 199,5 - 201^oC. (Соединение 48).

Пример 47
(±)-Эндо-3-(4-цианобензилтио)4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6- окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенной смеси соединения 47 и соединения 48 (2,3 г, 0,0094 моля) в ДМФ (34 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (3,36 г, 0,014 моля). Спустя 2 часа реакционная смесь охлаждалась до -30^oC и обрабатывалась по каплям 4-цианобензилбромидом (3,7 г, 0,0189 моля) в ДМФ (34 мл). Охлаждение удалялось и спустя 1,5 часа реакционная смесь обрабатывалась 5 норм. NaOH (4 мл). Растворитель выпаривался, остаток растворялся в смеси хлороформа и воды, хлороформный экстракт отделялся и промывался водой. Органические экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-этилацетат), давая эндо изомер. HCl соль (0,31 г) кристаллизовалась из смеси метанол-этилацетат-эфир, т.пл. 250 - 251^oC. (Соединение 49).

Пример 48
3-Бутилокси-4-(3-азетидинилокси)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия гидрида натрия (0,24 г, 0,006 моля) в ТГФ (30 мл) обрабатывалась 1-трет-бутилкарбамоил-3-гидроксиазетидином (1,1 г, 0,006 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа с последующим добавлением 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазола (1,0 г, 0,0042 моля) в ТГФ (5 мл). Реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение 4 часов, растворитель выпаривался, остаток обрабатывался смесью льда и воды, смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились и обрабатывались медленным током HCl в течение 3 минут. Спустя 0,5 часа растворитель выпаривался, остаток обрабатывался смесью льда и воды, раствор экстрагировался эфиром. Водная фаза подщелачивалась, экстрагировалась этилацетатом, экстракты промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачное масло. HCl соль (0,77 г) кристаллизовалась из 2-пропанола, т.пл. 167 - 168^oC. (Соединение 50).

Пример 49
3-Бутилтио-4-(3-азетидинилокси)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия гидрида натрия (0,24 г, 0,006 моля) в ТГФ (30 мл) обрабатывалась 1-трет-бутилкарбамоил-3-гидроксиазетидином (1,6 г, 0,0092 моля) и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа. После охлаждения до 8^oC добавлялся 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5- тиадиазол (1,96 г, 0,0092 моля) в ТГФ (5 мл), реакционная смесь перемешивалась 30 минут, охлаждение удалялось в течение 30 минут, реакционная смесь нагревалась до 35^oC в течение 45 минут. Нагрев удалялся, реакционная смесь перемешивалась в течение ночи и растворитель выпаривался. Остаток суспендировался в холодной воде, смесь экстрагировалась этилацетатом, экстракты промывались солевым раствором, сушились, растворитель выпаривался, давая рыжевато-коричневую жидкость (2,98 г). Раствор жидкости в ДМФ (30 мл) обрабатывался свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (3,3 г, 0,0138 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-иодбутан (2,1 мл), реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов, разбавлялась холодной водой и экстрагировалась эфиром. Эфир сушился, растворитель выпаривался, остаток растворялся в этилацетате, раствор обрабатывался струей сухого HCl в течение 5 минут. Спустя 1 час реакционная смесь обрабатывали смесью льда и воды, органический растворитель выпаривался. Водный раствор экстрагировался эфиром, подщелачивался и экстрагировался этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая рыжевато-коричневую жидкость, которая очищалась с помощью радиальной хроматографии (10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ). HCl соль (0,41 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 138 - 139^oC. (Соединение 51).

Пример 50
(±)-Транс-3-бутилокси-4-(2-диметиламиноциклопентилокси)- 1,2,5-тиадиазол
Суспензия гидрида натрия (0,25 г, 0,006 моля) в ТГФ (30 мл) обрабатывалась (±)-транс-диметиламиноциклопентанолом (0,8 г, 0,006 моля), реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение 1 часа с последующим добавлением 3-бутилокси-4-метансульфонил-1,2,5-тиадиазола (1,0 г, 0,0042 моля), нагревание продолжалось на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в холодной воде и смесь подкислялась. Раствор экстрагировался эфиром, подщелачивался и экстрагировался этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывались солевым раствором, сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ). HCl соль (0,98 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 148 - 149^oC. (Соединение 52).

Пример 51
(±)-3-Бутилтио-4-(3-пирролидинилокси)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия гидрида натрия (0,22 г, 0,009 моля) в ТГФ (30 мл) обрабатывалась (±)-1-трет-бутилкарбамоил-3-гидроксипирролидином (1,73 г, 0,0092 моля), реакционная смесь нагревалась до температуры дефлегмации в течение 35 минут. После охлаждения до 10^oC добавлялся 3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазол (1,96 г, 0,0092 моля) в ТГФ (5 мл), охлаждение удалялось и реакционная смесь нагревалась до 35^oC в течение 16 часов. Реакционная смесь разбавлялась водой, добавлялся эфир и эфирный экстракт отделялся. Эфирный экстракт промывался водой, сушилки и растворитель выпаривался, давая рыжевато-коричневую жидкость (3,05 г). Раствор жидкости в ДМФ (42 мл) обрабатывался свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (3,3 г, 0,0138 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-иодбутан (3,42 г, 0,0186 моля) и реакционная смесь перемешивалась при 40^oC в течение 16 часов. Растворитель выпаривался, остаток разбавлялся холодной водой и смесь экстрагировалась эфиром. Эфирный экстракт сушился, растворитель выпаривался, остаток растворялся в эфире и раствор обрабатывался струей сухого HCl в течение 5 минут. Спустя 66 часов реакционная смесь обрабатывалась смесью льда и воды и органический растворитель выпаривался. Водный раствор экстрагировался эфиром, подщелачивался и экстрагировался эфиром. Эфирные экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая рыжевато-коричневую жидкость, очищаемую с помощью радиальной хроматографии (5% этанол-0.5% гидроокись аммония-хлороформ). HCl соль (0,67 г) кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 99 - 100,5^oC. (Соединение 53).

Пример 52
1-Хлор-2-(2-тио-5-трифторметилтиенил)этан
раствор 2-трифторметилтиофена (1,2 г, 0,0105 моля) (J. Fluorine Chem 1990, 46, 445 - 459) в ТГФ (10 мг) охлаждался до -40^oC, 1,6 M н-бутиллитий в гексане (6,5 мл, 0,0103 моля) добавлялся при этом по каплям. Спустя 2 часа реакционная смесь охлаждалась до -78^oC и добавлялась сера (0,32 г, 0,01 моля), реакционная смесь перемешивалась 2 часа. Охлаждение удалялось и, когда температура достигала 0^oC, реакционная смесь гасилась водой и разбавленной гидроокисью натрия. Смесь экстрагировалась эфиром, водная фаза подкислялась и смесь экстрагировалась эфиром. Конечные эфирные экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая 2 г материала. Данное вещество добавлялось к смеси KOH (0,6 г, 0,011 моля), N(бутил)₄HSO₄ (0,3 г, 0,001 моля) и 1-бром-2-хлорэтана) (1,4 г, 0,01 моля) в ТГФ (20 мл), реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Смесь выливалась в воду, экстрагировалась метиленхлоридом, экстракты сушились, растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью мгновенной хроматографии (5% этилацетат-гексан), давая жидкость (0,42 г). (Соединение 54).

Пример 53
(±)-3-(2-(2-Тио-5-трифторметилтиенил)этилтио)-4-(1- азабицикло/2,2,2/-октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор сырого соединения 12 (0,37 г, 0,0015 моля) в ДМФ (8 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (0,41 г, 0,0017 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-хлор-2-(2-тио-5-трифторметилтиенил)этан (0,42 г, 0,0017 моля) и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ), давая жидкость. Оксалатная соль (0,107 г) кристаллизовалась из 2-пропанола, т.пл. 65 - 69^oC. (Соединение 55).

Пример 54
2-(5-(2-Тиенил)тиофен)тиол
Раствор 2-(2-тиенил)тиофена (10 г, 0,0602 моля) в ТГФ (50 мл) охлаждался до -40^oC и при этом по каплям добавлялся 1,6 М н-бутиллитий в гексане (37,2 мл, 0,0595 моля). Спустя 2 часа реакционная смесь охлаждалась до -78^oC и добавлялась сера (1,8 г, 0,575 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов. Охлаждение удалялось и, когда температура достигала 0^oC, реакционная смесь гасилась водой и разбавленной NaOH. Смесь экстрагировалась эфиром, водная фаза подкислялась и смесь экстрагировалась эфиром. Конечные эфирные экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая 9,9 г материала. (Соединение 56).

Пример 55
(±)-3-(2-(5-(2-Тиенил)тиенил)тио-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил -3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Смесь 2-(5-(2-тиенил)тиофен)тиола (1,2 г, 0,0061 моля), третбутилата калия (0,5 г, 0,0045 моля) и следов 18-Кроун-6 в ТГФ (90 мл) перемешивалась в течение полутора часов. К раствору добавлялось соединение 12 (1,0 г, 0,0041 моля) и реакционная смесь нагревалась до температуры дефлегмации на протяжении ночи. Реакционная смесь выливалась в воду, экстрагировалась эфиром, экстракты сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью флэш-хроматографии (5% этанол-0.5% гидроокись аммония-хлорофом) и оксалатная соль (0,41 г) кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 215^oC, разл. (Соединение 57).

Пример 56
1-Хлор-2-(2-(5-(2-тиенил)тиенил)тио)этан
Неочищенный 2-(5-(2-тиенил)тиофен)тиол (3 г, 0,0152 моля) добавлялся к смеси KOH (0,93 г, 0,0166 моля), N(бутил)₄HSO₄ (0,51 г, 0,0015 моля) и 1-бром-2-хлорэтана ( 2,2 г, 0,0152 моля) в ТГФ (100 мл), смесь перемешивалась на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Смесь выливалась в воду, экстрагировалась метиленхлоридом, экстракты сушились и растворитель выпаривался, давая желаемый продукт (3,5 г). (Соединение 58).

Пример 57
(±)-3-(2-(2-(5-(2-Тиенил)тиенил)тио)этилтио)-4-(1- азабицикло/2,2,2/-октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (0,5 г, 0,002 моля) в ДМФ (10 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (0,55 г, 0,0023 моля). Спустя 1 час 1-хлор-2-(2-(5-(2-тиенил)тиенил)тио)этан (0,6 г, 0,0023 моля) и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водная фаза подщелачивалась и экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью флэш-хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-хлороформ), давая жидкость. Оксалатная соль (0,43 г) кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 102 - 105^oC. (Соединение 59).

Пример 58
(±)-3-(2-Тиенил)тио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3- окси)-1,2,5-тиадиазол
Смесь 2-тиофентиола (0,42 г, 0,0036 моля) и карбоната калия (0,59 г, 0,0043 моля) в ДМФ (20 мл) нагревалась до 60^oC в течение 3 часов. К раствору добавлялось соединение 12 (0,89 г, 0,0036 моля) и реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Реакционная смесь выливалась в 1 норм. HCl (50 мл), экстрагировалась эфиром, водная фаза подщелачивалась и смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью флэш-хроматографии (5% этанол-0,5% гидроокись аммония-хлороформ). Оксалатная соль (0,095 г) кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 133 - 136^oC. (Соединение 60).

Пример 59
(±)-3-(3-N-(2-Тиазолидонил)пропилтио)-4-(1-азобицикло/2,2,2/ октил- -3-окси(-1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (0,5 г, 0,002 моля) в ДМФ (10 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (0,55 г, 0,0023 моля). Спустя 1 час добавлялся 1-хлор-3-N-(2-тиазолидон)пропан (0,41 г, 0,0023 моля) и реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl и смесь экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ), давая жидкость. Оксалатная соль (0,148 г) кристаллизовалась из смеси ацетона и эфира, т.пл. 70 - 75^oC. (Соединение 61).

Пример 60
(±)-Экзо-метил-7-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-2- карбоксилат
Раствор 2,1 г (8,4 моля) метил-7-ацетокси-7-циано-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-2-карбоксилата (J/ Org. Chem. 1989, 54, 2893) в 25 мл этанола и 5 мл охлаждался на ледяной бане. К данной смеси добавлялось 2,4 г (42 моля) KOH с последующим добавлением 0,65 г (17 молей) боргидрида натрия. Спустя 15 минут ледяная баня удалялась и реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов. Реакционная смесь гасилась добавлением 25 мл воды, а затем концентрировалась в вакууме. К остатку добавлялось 25 мл воды и смесь экстрагировалась три раза 50 мл порциями этилацетата. Объединение экстракты сушились над смесью хлорида натрия /сульфат натрия/ и выпаривались под вакуумом. Остаток хроматографировался (25% этилацетат/гексан) на силикагеле, давая 1,47 г экзо-метил-1-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-2-карбоксилата и 135 мг эндо-метил-7-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-2-карбоксилата. (Соединение 62).

(±)-экзо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан- 2-карбоксилат
Раствор 1,47 г (8 ммолей) экзо-метил-7-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-2-карбоксилата и 0,15 г 5% Pd/C в 50 метанола гидрировался при 50 фунт/кв. дюйм (3,515 кг/кв. см) в шейкере Парра в течение 5 часов при комнатной температуре. Удаление катализатора с помощью фильтрования с последующим выпариванием под вакуумом давало 1,43 г. (Соединение 63).

Пример 62
(±)-3-Бутилтио-4-(экзо-2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/ окт-6-ил-окси)-1,2,5-тиадиазол
К раствору 1,3 г (7,1 ммоля) экзо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло /2,2,2/октан-2-карбоксилата и 0,80 г (7,1 ммоля) трет-бутилата калия в 20 мл ТГФ добавлялось 1,5 г (7,1 ммоля) 3-хлор-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазола. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 20 часов добавлялось 50 мл солевого раствора и раствор экстрагировался 5 раз 50 мл порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушились над смесью NaCl/Na₂SO₄ и выпаривались над вакуумом. Хроматография на силикагеле (25% этилацетат-гексан) давала 1,42 г. (Соединение 64).

Пример 63
(±)-3-Бутилтио-4-(экзо-2-азабицикло/2.2.2/окт-6-илокси)- 1,2,5-тиадиазол
Триметилсилилиодид 0,70 мл (4,9 ммоля) добавлялся к раствору 3-бутилтио-4-(экзо-2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/окт- 6-ил-окси)-1,2,5-тиадиазола в 10 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре раствор выпаривался под вакуумом. Добавлялось 10 мл насыщенного бикарбоната натрия и раствор экстрагировался три раза 20 мл порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушились над смесью хлористого натрия и сульфата натрия и выпаривались под вакуумом. Остаток хроматографировался на силикагеле (10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ) и получающееся в результате масло превращалось в его оксалатную соль. Перекристаллизация из смеси этанола и этилацетата давала 789 г, т.пл. 148 - 150^oC. (Соединение 65).

Пример 64
3-Амино-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол
1,04 г образец 3-хлор-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазола растворялся в 20 мл ТГФ и добавлялся в 50 мл реакционный сосуд. Смесь охлаждалась до 0^oC. В указанный реакционный сосуд по каплям добавлялся 10 мл образец бис(триметилсилил) амида натрия в ТГФ (1,0 М). Смесь перемешивалась при 0^oC. Реакционная смесь гасилась с использованием 50 мл воды после завершения реакции. Величина pH смеси доводилась до 2,0 с использованием HCl. Смесь перемешивалась в течение 15 минут, а затем доводилась до pH 11 с использованием гидроокиси натрия. Смесь экстрагировалась с использованием эфира. Органические слои объединялись, сушились и фильтровались. Фильтрат концентрировался досуха. Получающийся продукт очищался с использованием колоночной хроматографии. Выход 1,07 г (65%). N,N-бис-(триметилсилил)-3-амино-4-бутилтио-1,2,5-триадиазол суспендировался в 3 норм. HCl и нагревался до 50^oC. Смесь перемешивалась в течение 5 часов. Величина pH доводилась до 11 с использованием NaOH. Смесь экстрагировалась трет-бутилметиловым эфиром. Органические фазы объединялись, сушились, фильтровались и концентрировались досуха. Выход 0,43 г (45%). (Соединение 66). Процесс повторялся в основном, как описано, давая 82% желаемого 3-амино-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазола.

Пример 65
3-Бром-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол
0,42 г образец бромида меди, 0,28 г изоамилнитрита и 6 мл ацетонитрила добавлялись в 25 мл реакционной сосуд. Смесь подогревалась до 65^oC. Ацетонитрильная смесь добавлялась к 4 мл ацетонитрильного раствора, содержащего 0,30 г 4-амино-3-бутилтио-1,2,5-тиадиазола. Смесь перемешивалась в течение 30 минут при 65^oC. Смесь охлаждалась до комнатной температуры и гасилась 50 мл 1 норм. HCl. Органические слои объединялись, сушились, фильтровались и концентрировались досуха. Выход 0,38 г (94%). Получающийся материал очищался с помощью колоночной хроматографии, давая 0,30 г (73%) вещества. (Соединение 67).

Процесс осуществлялся по существу, как описано выше, с использованием иодида меди /1/ (0,61 г), давая 3-иод-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол. Выход 0,23 г (43%). (Соединение 68).

Пример 66
(±)-3-(2,2,3,3,4,4,4-Гептафторбутилокси)-4-(3-(1- азабицикло/2,2,2/-октилокси)/-1,2,5-тиадиазол
Раствор трет-бутилата калия (1,6 г, 0,0143 моля) в ТГФ (12 мл) обрабатывался 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутанолом (2 мл, 0,016 моля). Через 5 минут добавлялось соединение 12 (0,75 г, 0,003 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов с последующим нагреванием до температуры дефлегмации в течение 1,5 часов. После перемешивания при температуре окружающей среды на протяжении ночи и нагревания до температуры дефлегмации еще в течение 1,5 часов растворитель выпаривался, остаток суспендировался в воде, смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (20% EtOH-2% NH₄OH-CHCl₃), давая масло. Гидрохлоридная соль кристаллизовалась из этилацетата половиной моля воды в виде хлопьевидного белого твердого вещества (0,43 г), т.пл. 168,5 - 169,5^oC. (Соединение 69).

Пример 67
(±)-3-(1-Бутилтио)-4-/эндо-6-(1-азабицикло/3,2,1/ октилокси)/-1,2,5-тиадиазол
Раствор трет-бутилата калия (0,62 г, 0,0055 моля) в ТГФ (12 мл) обрабатывался 1-азабицикло эндо-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-олом (0,64 г, 0,005 моля). Спустя 5 минут добавлялся 3-хлор-4-(1-бутилтио)-1,2,5-тиадиазол (1,2 г, 0,0057 моля). После перемешивания на протяжении ночи растворитель выпаривался, остаток разбавлялся водой, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фаза подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом, экстракты сушились, промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (20% этанол-2% гидроокись аммония-хлороформ). HCl соль кристаллизовалась из этилацетата, давая белое твердое вещество (0,68 г). Т.пл. 201 - 202^oC разл. (Соединение 70).

Пример 68.

(±)-3-(3-Фенилпропилтио)-4-/эндо-6-(1-азабицикло/3,2,1/ октилокси)/-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 48 (0,9 г, 0,0037 моля) в ДМФ (25 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (0,97 г, 0,004 моля). Спустя 2 часа реакционная смесь обрабатывалась по каплям 1-бром-3-фенилпропаном (1,11 г, 0,0059 моля), реакционная смесь перемешивалась в течение 3,25 часа с последующим добавлением по каплям дополнительного 1-бром-3-фенилпропана (1,11 г, 0,0059 моля) в ДМФ (5 мл). После перемешивания на протяжении ночи растворитель выпаривался, остаток суспендировался в воде, подкислялся, смесь экстрагировалась эфиром. Водная фаза подщелачивалась, экстрагировалась хлороформом, экстракты сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (метанол:этилацетат: гидроокись аммония/15: 35:1), давая масло. HCl соль (0,41 г) кристаллизовалась из смеси хлороформ-этилацетат-эфир, т.пл. 178 - 179^oC. (Соединение 72).

Пример 69
(±)-3-/3-(4-Фторфенил)пропилтио/-4-/3-(1-азабицикло/2,2,2/ октилокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор неочищенного соединения 12 (1,15 г, 0,0047 моля) в ДМФ (20 мл) обрабатывался порциями свежеизмельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (1,68 г, 0,007 моля). Спустя 1 час добавлялся по каплям 1-хлор-3-(4-фторфенил)пропан (1,63 г, 0,0095 моля) в ДМФ (2 мл) и реакционная смесь перемешивалась в течение 2,5 суток. Реакционная смесь затем обрабатывалась дополнительным количеством 1-хлор-3-(4-фторфенил)пропана (0,815 г, 0,0047 моля) и подогревалась при 35^oC в течение 6 часов. Растворитель выпаривался, остаток подкислялся 1 норм. HCl, смесь экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (метанол: этилацетат: гидроокись аммония/15: 30:1). HCl (0,19 г) кристаллизовалась из смеси хлороформ-этилацетат-эфир, т.пл. 189 - 191^oC. (Соединение 73).

Пример 70
(±)-3-{ 3-/4-(Трифторметил)фенил)пропилтио} -4-/3-(1- азабицикло-/2,2,2/октилокси)/-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 12 (1,15 г, 0,0047 моля) в ДМФ (20 мл) обрабатывался по каплям свежеизмельченным хлопьевидным Na₂S-9H₂O (1,68 г, 0,007 моля). Спустя 2 часа реакционная смесь охлаждалась до -35^oC, обрабатывалась по каплям 1-бром-3-/4-(трифторметил)фенил/- пропаном (2,53 г, 0,0095 моля) в ДМФ (30 мл) и реакционная смесь перемешивалась 2 часа. Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась 3,5 часа и снова охлаждалась до -35^oC. Реакционная смесь затем дополнительно обрабатывалась 3-/4-(трифторметил)фенил/пропаном (1,75 г, 0,0043 моля) в ДМФ (5 мл), охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Добавлялся дополнительно 1-бром-3-/4-(трифторметил)фенил/пропан (0,75 г, 0,0008 моля) в ДМФ (5 мл), перемешивание продолжалось в течение 1,5 часа. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в воде, смесь экстрагировалась эфиром. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (метанол: этилацетат:гидроокись аммония/15:30:1). HCl соль (0,32 г) кристаллизовалась из смеси хлороформ-этилацетат-эфир, т. пл. 182 - 184^oC. (Соединение 74).

Пример 72
Раствор 1-бутанола (92 мл, 1 моль) и триэтиламина (3 мл) охлаждался до -8^oC и цианоген (58 г, 1,12 моля) медленно барботировался через раствор при поддержании температуры ниже 2^oC. Реакционная смесь затем перегонялась при 7 мм Hg, давая прозрачную жидкость (118,4 г), т.кип. 43 - 49^oC. (Соединение 76).

Пример 73
3-Хлор-4-бутилокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор ДМФ (400 мл) и монохлорида серы (230 мл) охлаждался до 5^oC и по каплям добавлялось соединение 76 (119,4 г, 0,95 моля) так, чтобы температура не превышала 10^oC. Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. Реакционная смесь охлаждалась на водно-ледяной бане и избыток монохлорида серы разрушался добавлением по каплям воды так, чтобы температура не превышала 30^oC. Жидкость декантировалась с полутвердого серного осадка и серной остаток растирался с гексаном. Водная фракция экстрагировалась гексаном (3x), объединенные экстракты и растворимые вещества промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Желтый жидкий остаток перегоняли при 14 мм Hg, давая прозрачную жидкость (153 г). т.кип. 120 - 125^oC. (Соединение 77).

Пример 74
3-Метилтио-4-бутилокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 77 (6 г, 0,001 моля) в ДМФ (75 мл) быстро перемешивался по мере того, как добавлялся измельченный хлопьевидный Na₂S-9H₂O (8 г, 0,034 моля). Спустя 1 час добавлялся иодметан (3 мл, 0,048 моля) и реакционная смесь перемешивалась 30 минут. К реакционной смеси добавлялась смесь лед-вода (150 мл) и смесь экстрагировалась гексаном (3x). Экстракты промывались водой два раза, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость (6,04 г). (Соединение 78).

Пример 75
3-Метилсульфонил-4-бутилокси-1,2,5-тиадиазол
К раствору оксона (18,4 г, 0,03 моля) в воде (100 мл) добавлялось по каплям соединение 78 (0,0147 моля) в ТГФ (45 мл). После перемешивания на протяжении ночи органические вещества выпаривался и остаток экстрагировался эфиром (3x). Экстракты промывались водой (2x), сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 50% этилацетат-гексан, давая прозрачную бесцветную жидкость (2,93 г), которая затвердевала при стоянии, т.пл. 39-40^oC. (Соединение 79).

Пример 76
3-Метилтио-4-гексилокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор 3-хлор-4-гексилокси-1,2,5-тиадиазола (CA 60, 2796e, 1964) (1,1 г, 0,005 моля) в ДМФ (30 мл) быстро перемешивался и при этом добавлялся измельченный хлопьевидный Na₂S-(H₂O (1,5 г, 0,00625 моля). После перемешивания на протяжении ночи добавлялся иодметан (2 мл) и реакционная смесь перемешивалась 30 минут. К реакционной смеси добавлялась смесь льда и воды (150 мл) и смесь экстрагировалась эфиром (2x). Экстракты промывались водой (2x), сушились, растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость (1,025 г) (Соединение 80).

Пример 77
3-Метилсульфонил-4-гексилокси-1,2,5-тиадиазол
К раствору оксона (18,4 г, 0,03 моля) в воде (100 мл) добавлялось по каплям соединение 80 (3,4 г, 0,0147 моля) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 3 дней органические вещества выпаривались и остаток экстрагировался эфиром (3x). Экстракты промывались водой (2x), сушились растворимость выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии с элюированием смесью 50% этилацетат-гексан, давая прозрачную бесцветную жидкость (3,58 г). (Соединение 81).

Пример 78
Цианоген-пропилоксиимид
Раствор 1-пропанола (40 мл, 0,536 моля) и триэтиламина (1,5 мл) охлаждался до -8^oC, через раствор медленно барботировался цианоген (36 г, 0,69 моля) при поддержания температуры ниже 2^oC. Реакционная смесь затем перегонялась при 20 мм Hg, давая прозрачную жидкость (59 г), т.пл. 63 - 64^oC. (Соединение 82).

Пример 79
3-Хлор-4-пропилокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор ДМФ (180 мл) и монохлорида серы (120 мл, 1,5 моля) охлаждался до 5^oC и по каплям добавлялось соединение 82 (59 г, 0,527 моля) так, чтобы температура не превышала 10^oC. Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась в ванне из смеси льда и воды и избыток монохлорида серы разрушался добавлением по каплям воды так, чтобы температура не превышала 30^oC. Жидкость с полутвердого осадка серы декантировалась и остаток серы растирался с гексаном. Водная фракция экстрагировалась гексаном 3 раза и объединенные экстракты и растираемые вещества промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Желтый жидкий остаток перегонялся при 15 мм Hg, давая прозрачную жидкость (79,9 г), т. кип. 103 - 106^oC. (Соединение 83).

Пример 80
3-Метилтио-4-пропилокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 83 (11,1 г, 0,062 моля) в ДМФ (150 мл) быстро перемешивался и при этом добавлялся измельченный хлопьевидный Na₂S-9H₂O (16,4 г, 0,068 моля). Спустя 1 час добавлялся иодметан (6 мл 0,096 моля) и реакционная смесь перемешивалась 30 минут. К реакционной смеси добавлялась смесь льда и воды (300 мл) и смесь экстрагировалась гексаном (3 х). Экстракты промывались водой (2 х), сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость (11,02 г). (Соединение 84).

Пример 81
3-Метилсульфонил-4-пропилокси-1,2,5-тиадиазол
К раствору оксона (20 г, 0,0325 моля) в воде (100 мл) добавлялось по каплям соединение 84 (3 г, 0,0158 моля) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение ночи органические фазы промывались водой (2х), сушились и растворитель выпаривался, давая бесцветное масло. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 40% этилацетат-гексан, давая прозрачную бесцветную жидкость (3,09 г), которая затвердевала при стоянии. Перекристаллизация из гексана давала белое твердое вещество, т.пл. 30 - 31^oC. (Соединение 85).

Пример 82
Цианоген метоксиимид
Раствор метанола (25 мл 0,618 моля) и триэтиламина (1,5 мл) охлаждался до -8^oC и через раствор барботировался цианоген (38 г, 0,73 моля) при поддержании температуры ниже 2^oC. Реакционная смесь перегонялась при 45 мм H_g, давая прозрачную жидкость (51 г), т.кип. 48 - 53^oC. (Соединение 86).

Пример 83
3-Хлор-4-метокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор ДМФ (180 мл) и монохлористой серы (120 мл, 1,5 моля) охлаждался до 5^oC и по каплям добавлялось соединение 86 (51 г, 0,607 моля) так, чтобы температура не превышала 15^oC. Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась в ванне из смеси льда и воды и избыток монохлористой серы разрушался добавлением по каплям воды так, чтобы температура не превышала 30^oC. Раствор далее разбавлялся водой (350 мл) и перегонялся с паром до тех пор, пока почти весь дистиллат не становился гомогенным. Дистиллат экстрагировался гексаном (3х), объединенные экстракты промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель отгонялся до тех пор, пока объем не был 200 мл. Горячая смесь фильтровалась и охлаждалась, давая белые кристаллы (53 г). (Соединение 87).

Пример 84
3-Метиотио-4-метокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 87 (9,4 г, 0,0628 моля) в ДМФ (160 мл) быстро перемешивался и во время этого добавлялся измельченный хлопьевидный Na₂S-9H₂O (16,4 г, 0,068 моля). Спустя 1 час добавлялся иодметан (6 мл, 0,096 моля) и реакционная смесь перемешивалась 30 минут. Добавлялась смесь льда и воды (350 мл) и смесь экстрагировалась гексаном. Экстракты промывались водой (2х), сушились и растворялись осторожно выпаривался, давая прозрачную жидкость (4,4 г). (Соединение 88).

Пример 85
3-Метилсульфонил-4-метокси-1,2,5-тиадиазол
К раствору оксона (84 г, 0,0552 моля) в воде (170 мл) добавлялось по каплям соединение 88 (4,4 г, 0,027 моля) в ТГФ (80 мл). После перемешивания в течение 5 часов органические фазы выпаривались и остаток экстрагировался эфиром (3х). Экстракты промывались водой (2х), сушились и растворитель выпаривался, давая хлопьевидное белое твердое вещество (2,76 г), т.пл. 110,5 - 111,5^oC. (Соединение 89).

Пример 86
3-Хлор-4-пентилокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор 1-пентанола (60 мл, 0,55 моля) и триэтиламина (1,5 мл) охлаждался до -8^oC и через раствор медленно барботировался цианоген (36 г, 0,69 моля) при поддержании температуры ниже 2^oC. Реакционная смесь перемешивалась еще в течение часа при -5^oC, затем по каплям добавлялся к раствору ДМФ (180 мл) и монохлористой серы (120 мл, 1,5 моля), который охлаждался до 5^oC, при поддержании температуры раствора в ДМФ ниже 10^oC. Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась на бане из смеси льда и воды и избыток монохлористой серы разлагался добавлением по каплям воды так, чтобы температура не превышала 30^oC. Жидкость декантировалась с полутвердого осадка серы и остаток серы растирался с гексаном. Водная фракция экстрагировалась трижды гексаном и объединенные экстракты и растираемые вещества промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Желтый жидкий остаток перегонялся при 9 мм H_g, давая прозрачную жидкость (92,7 г), т.кип. 129 - 135^oC. (Соединение 90).

Пример 87
3-Метилтио-4-пентилокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 90 (12,8 г, 0,06 моля) в ДМФ (150 мл) быстро перемешивался и к нему при этом добавлялся измельченный хлопьевидный Na₂S-9H₂O (16,4 г, 0,068 моля). Спустя 1 час добавлялся иодметан (6 мл, 0,096 моля), реакционная смесь перемешивалась 30 минут. Добавлялась смесь льда и воды (300 мл) и смесь экстрагировалась гексаном (3 х). Экстракты промывались водой (2 х), сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость (12,6 г). (Соединение 91).

Пример 88
3-Метилсульфонил-4-пентилокси-1,2,5-тиадиазол
К раствору оксона (72 г, 0,117 моля) в воде (350 мл) добавлялось по каплям соединение 91 (12,4 г, 0,0569 моля) в ТГФ (180 мл). После перемешивания на протяжении ночи органические вещества выпаривались и остаток экстрагировался эфиром (3х). Экстракты промывались водой (2 х), сушились и растворитель выпаривался, давая бесцветное масло. Остаток очищался с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 40% этилацетат-гексан, давая прозрачную бесцветную жидкость (13 г). (Соединение 92).

Пример 89
3-Хлор-4-этокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор этанола (60 мл, 1,02 моля) и триэтиламина (1,5 мл) охлаждался до -8^oC и через раствор при поддержании температуры ниже 2^oC барботировался цианоген (59 г, 1,13 моля). Реакционная смесь затем добавлялась по каплям к раствору ДМФ (275 мл) и монохлористой серы (225 мл, 2,81 моля), который охлаждался до 5^oC, температура раствора ДМФ поддерживалась ниже 10^oC. Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась в ванне из смеси льда и воды, избыток монохлористой серы разрушался добавлением по каплям воды так, чтобы температура не превышала 30^oC. Добавлялась дополнительно вода (400 мл), реакционная смесь подвергалась внутренней перегонке с паром до тех пор, пока дистиллат не становился почти гомогенным. Дистиллат экстрагировался гексаном (3х), объединенные экстракты промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель осторожно выпаривался. Жидкий остаток перегонялся при 21 мм H_g, давая прозрачную жидкость (154,3 г), т.кип. 88 - 93^oC. (Соединение 93).

Пример 90
3-Метилтио-4-этокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 93 (16,5 г, 0,1 моля) в ДМФ (250 мл) быстро перемешивался при добавлении при этом измельченного хлопьевидного Na₂S-9H₂O (27 г, 0,113 моля). Спустя 1 час добавлялся иодметан (9,5 мл, 0,153 моля), реакционная смесь перемешивалась 1 час. К реакционной смеси добавлялась смесь льда и воды (400 мл) и смесь экстрагировалась гексаном (3х). Экстракты промывались водой (2 х), сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость (12,5 г). (Соединение 94).

Пример 91
3-Метилсульфонил-4-этокси-1,2,5-тиадиазол
К раствору оксона (90 г, 0,146 моля) в воде (435 мл) добавлялось по каплям соединение 19 (12,5 г, 0,071 моля) в ТГФ (220 мл). После перемешивания на протяжении ночи органические вещества выпаривались и остаток экстрагировался эфиром (3 х). Экстракты промывались водой (2 х) и растворитель выпаривался, давая белое твердое вещество. Перекристаллизация из эфира давала белое твердое вещество (9,9 г) т.пл. 95 - 95^oC. (Соединение 95).

Пример 92
3-Хлор-4-(4-метилпентилокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 4-метилпентана-1-ола (25 мл 0,25 моля) и триэтиламина (1 мл) охлаждался до -8^oC, через раствор при поддержании температуры ниже 2^oC медленно барботировался цианоген (14 г, 0,27 моля). Реакционная смесь затем перемешивалась еще в течение часа при -5^oC, затем добавлялась по каплям к раствору ДМФ (75 мл) и монохлористой серы (49 мл), который охлаждался до 5^oC при поддержании температуры раствора ДМФ ниже 10^oC. Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась в водно-ледяной ванне и избыток монохлористой серы разрушался добавлением по каплям воды так, чтобы температура не превышала 35^oC. Жидкость декантировалась с полутвердого осадка серы, серный остаток растирался с гексаном (3 х), объединенные экстракты и растираемые вещества промывались водой, водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Желтый жидкий остаток перегонялся при 4,5 мм Hg, давая прозрачную жидкость (40,45 г), т.кип. 120 - 124^oC. (Соединение 96).

Пример 93
3-Метилтио-4-(4-метилпентилокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 96 (22 г, 0,1 моля) в ДМФ (250 мл) быстро перемешивался и при этом к нему добавлялся измельченный хлопьевидный Na₂S-9H₂O (27 г, 0,113 моля). Спустя 1 час добавлялся иодметан (9,5 мл, 0,153 моля), реакционная смесь перемешивалась 30 минут. К реакционной смеси добавлялась смесь льда и воды (300 мл), смесь экстрагировалась гексаном (3 х). Экстракты промывались водой два раза, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость (21,6 г). (Соединение 97).

Пример 94
3-Метилсульфонил-4-(4-метилпентилокси)-1,2,5-тиадиазол
К раствору оксона (119 г, 0,193 моля) в воде (600 мл) добавлялось по каплям соединение 97 (21,6 г, 0,093 моля) в ТГФ (300 мл). После перемешивания на протяжении ночи органические слои выпаривались и остаток экстрагировался эфиром (3 х). Экстракты промывались два раза водой, сушились и растворитель выпаривался, давая бесцветное масло. Остаток очищался с помощью ВЭЖХ (8 л градиент, гексан - 40% этилацетат-гексан), давая прозрачную бесцветную жидкость (19,7 г). (Соединение 98).

Пример 95
3-(1-Бутилокси)-4-/эндо-(+, -)-6-(1-азабицикло/3,2,1/октилокси)/ -1,2,5-тиадиазол
Раствор трет-бутилата калия (0,62 г, 0,0055 моля) в ТГФ (12 мл) обрабатывался эндо-(+, -)-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-олом (0,64 г, 0,005 моля. Через 5 минут добавлялся 3-хлор-4-(1-бутилокси)-1,2,5-тиадиазол (1,5 г, 0,0072 моля). После перемешивания на протяжении ночи растворитель выпаривался, остаток разбавлялся водой, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фаза подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом, экстракты сушились, промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии (20% этанол-2% гидроокись аммония-хлороформ). HCl соль кристаллизовалась из этилацетата, давая белое твердое вещество (0,21 г), т.пл. 172 - 173^oC разл. (Соединение 71).

Пример 96
(±)-3-(2-Метилтиоэтил)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
Раствор 3-(2-метилтиоэтил)-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазол (0,45 г) и трифенилфосфина (0,7 г) охлаждался в смеси льда и воды, в течение этого времени по каплям добавлялся диэтилдиазодикарбоксилат (0,4 мл). После добавления, добавлялся (±)-1-азабицикло/2,2,2/октан-2-ол (0,33 г), охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в воде, смесь подкислялась и промывалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался этилацетатом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 10% этанол 1% гидроокись аммония-хлороформ и продукт превращался в HCl соль. Перекристаллизация из ацетона давала 0,6 г белых кристаллов, т.пл. 177 - 178^oC. (Соединение 99).

Следующие соединения синтезировались по существу таким же способом, как соединение 99.

Пример 97
(±)-3-(1-Азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Образец 3-гидрокси-1,2,5-тиадиазола (0,28 г), трифенилфосфина (0,7 г), диэтилдиазодикарбоксилата (0,4 мл) и (±)-1-азабицикло-/2,2,2/октан-3-ола (0,33 г) давал гидрохлоридную соль (±)-3-(1- азабицикло/2,2,2/-октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазола, т.пл. 240^oC разл. (0,36 г). (Соединение 100).

Пример 98
(±)-3-Гексил-4-(1-азабицикло)2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Проба 3-гексил-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола (0,93 г), трифенилфосфина (1,31 г), диэтилдиазодикарбоксилата (0,8 мл) и (±)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола (0,64 г) давала гидрохлоридную соль (±)-3-гексил-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазола, т. пл. 163-164^oC разл. (1,11 г). (Соединение 101).

Пример 99
(±)-3-Бутилсульфонил-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5тиадиазол
Раствор трет-битулата калия (1,2 г) в ТГФ (50 мл) обрабатывался (±)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-олом (1,3 г). Через 10 минут реакционная смесь охлаждалась в смеси льда и воды, одной порцией добавлялась соединение 1 (2,3 г). Охлаждение удалялось и спустя 2 часа раствор нагревался до дефлегмации в течение 4 часов. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в воде, смесь подкислялась и экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались водой, солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался, давая соединение 14 (1,95 г). Масло растворялось в разбавленной 0,5 номр. HCl (17 мл), охлаждалось в смеси льда и воды и на протяжении 5 минут добавлялся раствор оксона (6 г) в воде (25 мл). Охлаждение удалялось и спустя 4 часа избыток окисляющего агента разрушался бисульфатом натрия. Реакционная смесь охлаждалась в смеси льда и воды, подщелачивалась 5 норм. гидроокисью натрия и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался, давая (±)-3-бутилсульфонил-4-(1-азабицикло/2.2.2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол в виде желтого масла (1,6 г) HCl соль кристаллизовалась из 2-пропанола в виде белого твердого вещества, т.пл. 180-181^oC. (Соединение 102).

Пример 100
(±)-3-Пропилсульфонил-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5 тиадиазол
С использованием по существу той же самой процедуры, что и для соединения 102, (±)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ол (4 г) и соединение 37 (4,9 г) давали (±)-3-пропилсульфонат-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол (4,2 г) в виде рыжевато-коричневой жидкости, которая затвердевала при стоянии, т.пл. 77-78^oC. (Соединение 103).

Пример 101
(±)-3-(4,4,4-Трифторбутилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
Раствор 4,4,4-трифторбутанола (0,75 г) в ТГФ (20 мл) охлаждался до 0^oC и добавлялся трет-бутилат калия (0,65 г). Через 5 минут добавлялся раствор соединения 102 (0,6 г) в ТГФ (5 мл) и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа. Реакционная смесь гасилась 5 норм. HCl (1,5 мл) и растворитель выпаривался. Остаток суспендировался в воде и экстрагировался эфиром. Водная фаза подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 20% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ, давая прозрачное масло. HCl соль перекристаллизовывалась из смеси этилацетата и эфира, давая белое твердое вещество, т.пл. 122-124^oC (0,43 г). (Соединение 104).

Следующие соединения получались по существу таким же образом.

Пример 102
(±)-3-(2-Бутинилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси-1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же самой процедуры, что использовалась для получения соединения 104, 2-бутинол (0,45 г) и соединение 102 давал после хроматографии (±)-3-(2-бутинолокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол (0,45 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из 2-пропанола, т.пл. 200-201^oC. (Соединение 105).

Пример 103
(±)-3-(Циклопропилметокси)-4-)1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием в основном той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, циклопропилметанол (0,5 мл) и соединение 102 (0,6 г) давали после хроматографии (±)-3-(циклопропинилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол (0,45 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 217-218^oC. (Соединение 106).

Пример 104
(±)-3-(3-Фенилпропинилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием в основном той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 3-фенилпропинол (0,85 г) и соединение 102 (0,66 г) давали после хроматографии (±)-3-(3-фенилпропинилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли (0,66 г), которая кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т. пл. 184-186^oC. (Соединение 107).

Пример 105
(±)-3-(3-Бутенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием по существу той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 3-бутенил (0,5 мл) и соединение 102 (0,6 г) давали после хроматографии (±)-3-(3-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (-0,47 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 198-199^oC. (Соединение 108).

Пример 106
(±)-3-(Транс-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием по существу той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, транс-2-бутенол (0,45 г) и соединение 102 (0,6 г) давали после хроматографии (±)-3-(транс-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (0,51 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из 2-пропанола, т.пл. 182,2-184^oC. (Соединение 109).

Пример 107
(±)-3-(Цис-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием по существу той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, цис-2-бутенол (0,45 г) и соединение 102 (0,5 г) давали после хроматографии (±)-3-(цис-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (0,34 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 178-179^oC. (Соединение 110).

Пример 108
(±)-3-(2-Метоксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
При использовании по существу той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 2-метоксиэтанол (0,45 г) и соединение 102 (0,5 г) давали после хроматографии (±)-3-(2-метоксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (0,32 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 131-134^oC. (Соединение 111).

Пример 109
(±)-3-(2-Феноксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2.5- тиадиазол
При использовании по существу той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 2-феноксиэтанол (0,55 г) и соединение 102 (0,4 г) давали ±)-3-(2-феноксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли, которая (0,43 г) кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т.пл. 213-215^oC. (Соединение 112).

Пример 110
(±)-3-(3-бутинокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
При использовании по существу той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 3-бутинол (0,27 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(3-бутинокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли, которая (0,19 г) кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т.пл. 207-208^oC. (Соединение 113).

Пример 111
(±)-3-(2-Циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
С использованием по существу той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 2-циклопропилэтанол и соединение 102 (0,5 г) давали после хроматографии (±)-3-(2-цикло-пропилэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (0,48 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 192-193^oC. (Соединение 114).

Пример 112
(±)-3-(2-(Метилтио)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 2-(метилтио)этанол и соединение 102 (0,5 г) давали после хроматографии (±)-3-(2-метилтио)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (0,4 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 187-188^oC. (Соединение 115).

Пример 113
(±)-3-(3-Хлорпропокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 3-хлорпропанол (0,5 мл) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(3-хлорпропокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол (0,25 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из смеси ацетон-этилацетат, т.пл. 167-168^oC. (Соединение 116).

Пример 114
(±)-3-(4-Фторбутилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 4-фторбутанол (0,6 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(4-фторбутилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
(0,34 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из смеси ацетон-этилацетат, т.пл. 180,5-181,5^oC. (Соединение 117).

Пример 115
(±)-3-(2-(4-Хлорфеноксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104. 2-(4-хлорфенокси)этанол (0,77 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(2-(4-хлорфенокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из смеси простой эфир-хлороформ, т. пл. 224-226^oC. (Соединение 118).

Пример 116
(±)-3-(3-(2-Метокси-5-пиридил)пропилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил- 3-окси)-1,2,5-тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 3-(2-метокси-5-пиридил)пропанол (0,75 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(3-(2-метокси-5-пиридил)пропилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/ октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли (0,48 г), которая кристаллизовалась из смеси простой эфир-хлороформ, т.пл. 148-150^oC. (Соединение 119).

Пример 117
(±)-3-(Транс-3-хлор-2-пропенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил- 3-окси)-1,2,5-тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, за исключением того, что реакция проводилась при -15^oC, транс-3-хлор-2-пропенил (0,5 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(транс-3-хлор-2-пропенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (0,33 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 176,5-177,5^oC. (Соединение 120).

Пример 118
(±)-3-(2-(4-Фторфенокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси) -1,2,5-тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 2-(4-фторфенокси)этанол (0,53 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(2-(4-фторфенокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазола в виде HCl соли (0,43 г), которая кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т.пл. 187-189^oC. (соединение 121).

Пример 119
(±)-3-(4-Пентенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 4-пентенол (0,6 мл) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(4-пентенилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазола (0,37 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из этилацетата, т.пл. 165-166^oC. (соединение 122).

Пример 120
(±)-3-(3-Фторпропилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 3-фторпропанол (0,4 мл) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(3-фторпропилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазола (0,3 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 206-207^oC. (Соединение 123).

Пример 121
(±)-3-(Циклобутилметокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, циклобутилметанол (0,6 мл) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(циклобутилметокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол (0,33 г) в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 212-213^oC. (Соединение 124).

Пример 122
(±)-3-(3,3,3,2,2-Пентафторпропилокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Используя по существу ту же самую процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 3,3,3,2,2-пентофторпропанол (0,69 мл) и соединение 102 (0,4 г) получали после хроматографии (±)-3-(3,3,3,2,2-пентафторпропилоси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли (0,44 г), которая кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т.пл. 185-186^oC. (Соединение 125).

Пример 123
(±)-3-(2-(Фенилтио)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 2-фенилтио)этанол (0,71 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(2-(фенилтио)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли (0,37 г), которая кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т.пл. 187-189^oC. (Соединение 126).

Пример 124
(±)-3-(2-(1-Нафтилокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил/-3-окси-1,2,5- тиадиазол
Используя по существу ту же процедуру, что использовалась при получении соединения 104, 2-(1-нафтилокси)этанол (0,839 г) и соединение 102 (0,4 г), получали после хроматографии (±)-3-(2-(1-нафтилокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (0,51 г), которая кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т.пл. 223-225^oC. (Соединение 127).

Пример 125
(±)-3-(2-(4-Бромфенокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил/-3-окси-1,2,5- тиадиазол
С использованием по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 104, 2-(4-бромфенокси)этанол (0,97 г) и соединение 102 (0,4 г) давали после хроматографии (±)-3-(2-(4-бромфенокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (0,53 г), которая кристаллизовалась из смеси эфира и хлороформа, т.пл. 223-224^oC. (Соединение 128).

Пример 126
(±)-3-(2-Гидроксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил/-3-окси-1,2,5- тиадиазол
Раствор этиленгликоля (9 мл) и трет-бутилата калия (1,5 г) обрабатывали соединением 102 (0,8 г). После перемешивания на протяжении ночи реакционная смесь нагревалась до 55^oC в течение 1 часа. Реакционная смесь затем охлаждалась, разбавлялась водой и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался, давая прозрачную жидкость. Жидкость очищалась с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 20% этанол-2% гидроокись аммония-хлороформ, а затем кристаллизовалась из эфира, давая белое твердое вещество (0,45 г), т.пл. 119,5-120,5^oC. (Соединение 129).

Пример 127
3-Бутилтио-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 1 (20,9 г), ДМСО (20 мл) и 2 норм. NaOH (205 мл) нагревали до температуры дефлегмации на протяжении ночи. Раствор охлаждали до 15^oC и добавлялась концентрированная HCl до тех пор, пока pH не становилась 1. Твердое вещество собиралось, промывалось водой и сушилось, давая твердое вещество (17,68 г). Перекристаллизация из гептана давала белые кристаллы, т.пл. 72-72,5^oC. (Соединение 130).

Пример 128
(±)-Экзо-3-бутилтио-4-(1-азабицикло/2,2,1/гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор трифенилфосфина (0,7 г) и соединения 130 (0,5 г) в ТГФ (20 мл) охлаждался в смеси льда и воды. Диэтилдиазодикарбоксилат (0,4 мл) добавлялся по каплям с последующим добавлением (±)-эндо-3-гидрокси-1-азабицикло/2,2,1/гептана (0,29 г). Охлаждение удалялось и через 1 час растворитель выпаривался. Остаток суспендировался в холодной воде, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 5% этанол-0,5% гидроокись аммония - хлороформ, давая прозрачное масло. HCl соль кристаллизовалась из этилацетата в виде белых кристаллов (0,44 г). Т.пл. 147-148^oC. (Соединение 131).

Пример 129
(±)-3-(2-(3-1,2,5-Тиадиазоилокси)этокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/-октил- 3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор трифенилфосфина (0,35 г) и 3-гидрокси-1,2,5-тиадиазола (0,14 г) в ТГФ (15 мл) охлаждался в смеси льда и воды. Диэтилдиазодикарбоксилат (0,21 г) добавлялся по каплям с последующим добавлением (±)-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/-октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазола (0,35 г). Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа, растворитель выпаривался. Остаток суспендировался в холодной воде, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались солевым раствором и сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ, давая прозрачное масло. HCl соль кристаллизовалась из ацетона в виде белого порошка (0,34 г), т.пл. 178-179^oC. (Соединение 132).

Пример 130
(±)-Экзо-3-бутилокси-4-(7-азабицикло/2,2,1/гептил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
Раствор экзо-7-азабицикло/2,2,1/гептан-3-ола (0,4 г) (см. J. Org. Chem. 1994, 59, 1771) в ТГФ (25 мл) охлаждался в смеси льда и воды и обрабатывался по каплям 1,6 М н-бутиллития в гексане (3,5 мл). Охлаждение удалялось и через 15 минут добавлялось соединение 79 (0,65 г). Спустя еще 45 минут реакционная смесь нагревалась до температуры дефлегмации на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в воде, смесь подкислялась и экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 5% этанол-0,5% гидроокись аммония-хлороформ, затем 10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ, давая прозрачное масло. HCl соль кристаллизовалась из смеси этилацетата и эфира, в виде хлопьевидных белых кристаллов (0,4 г), т.пл 116-117^oC. (Соединение 133).

Пример 131
(±)-3-Бутилокси-4-(3-пиперидинилокси)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия гидрохлорида (±)-3-гидроксипиперидана (0,5 г) в ТГФ (20 мл) обрабатывалась по каплям 1,6 М н-бутиллитием в гексане (4,6 мл). Спустя 1 час добавлялось соединение 79 (0,6 г) и реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение 6,5 часов. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в холодной воде, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась хлороформом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 10% этанол - 1% гидроокись аммония - хлороформ, давая прозрачное масло. HCl соль кристаллизовалась из этилацетата в виде белого твердого вещества (0,38 г). т.пл. 124-125^oC. (Соединение 134).

Пример 132
3-Бутилокси-4-(цил-IR-2-аминоциклопентанокси)-1,2,5-тиадиазол
Суспензия гидрохлорида цис-1R-2-аминоциклопентанола (0,35 г) в ТГФ (25 мл) охлаждалась в смеси льда и воды и при этом добавлялся 1,6 М н-бутиллитий в гексане (3,2 мл). Охлаждение удалялось и через 30 минут добавлялось соединение 79 (0,3 г) и реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение 1 часа. Добавлялось дополнительно соединение 79 (0,3 нг) и реакционная смесь нагревалась до дефлегмации в течение ночи. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фракция подщелачивалась, экстрагировалась хлороформом, экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ, давая окрашенное в цвет соломы масло. HCl соль кристаллизовалась из эфира в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0,19 г) Т.пл. 105-106^oC. (Соединение 135).

Пример 133
(±)-Эндо-3-гексилокси-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор трет-битулата калия (0,65 г) в ТГФ (15 мл) обрабатывался (±)-эндо-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-олом (0,64 г). Спустя 10 минут добавлялся 3-хлор-4-гексилокси-1,2,5-тиадиазол (1,4 г) и реакционная смесь перемешивалась в течение 3 дней. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды, смесь подкислялась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 20% этанол-2% гидроокись аммония - хлороформ, давая прозрачное масло (0,5 г). HCl соль кристаллизовалась из этилацетата, давая белое твердое вещество, т. пл. 160-161^oC. (Соединение 136).

Разделенные энантиомеры эндо-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-ола получались с помощью восстановления разделенных кетонов (см. Ново патент), как описано в ссылочном источнике.

Пример 134
(5S, 6S)-Эндо-3-бутилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор трет-бутилата калия (0,65 г) в ТГФ (25 мл) обрабатывался (5S, 6S)-эндо-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-олом (0,65 г). Через 5 минут реакционная смесь охлаждалась в смеси льда и воды и добавлялось соединение 1 (1,2 г). Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался и остаток суспендировался в смеси льда и воды, смесь подкислялась и экстрагировалась эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом, экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 20% этанол - 2% гидроокись аммония - хлороформ, давая масло, HCl соль кристаллизовалась из этилацетата в виде хлопьевидных белых кристаллов (0,59 г), т.пл. 201^oC, (α)_D = 11,44^o (EtOH). (Соединение 137).

Пример 135
(5R, 6R)-Эндо-3-бутилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5- тиадиазол
С использованием процедуры, описанной для получения соединения 137, (5R, 6R)-эндо-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-ол (0,65 г), трет-бутилат калия (0,65 г) и соединение 1 (1,2 г) давали хлопьевидные белые кристаллы HCl соли указанного в заголовке соединения (0,62 г), т. пл. 201-202^oC, (α)_D = -12,35^o (этанол). (Соединение 138).

Пример 136
1-Азабицикло/4.3.0/нона-6,8-диен-5-он
Раствор этил-4-(N-пирроло)бутаноата (см. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3905) (3,64 г) в метиленхлориде (400 мл) обрабатывался по каплям 1 М трехбромистым бором в метиленхлориде (60 мл). Через 30 минут реакционная смесь гасилась водой (50 мл) и нейтрализовалась водным бикарбонатом натрия. Органические вещества отделялись, промывались водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью ВЭЖХ при использовании градиента 10% этилацетат-гексан до 30% этилацетатгексан, давая масло (5,2 г). (Соединение 139).

Пример 137
(±)-Цис+транс-1-азабицикло/4.3.0/нона-5-олы
Смесь соединения 139 (5,2 г), 5% Rh/Al₂O₃ (1,3 г) в этаноле (95 мл) обрабатывалась водородом при 60 фунт./кв. дюйм (4,219 кг/кв. см) в течение 2 часов. Добавлялась еще одна аликвота Rh/Al₂O₃ (1,3 г) и гидрирование продолжалось на протяжении ночи. Катализатор удалялся и растворитель выпаривался, давая масло (4,2 г), которое имело соответствующий для спиртов масс спектр, м/е = 141. (Соединение 140).

Пример 138
(±)-Транс-3-бутилтио-4-(1-азабицикло/4.3.0/нонил-5-окси)-1,2,5- тиадиазол
Раствор соединения 140 (0,7 г) в ТГФ (20 мл) обрабатывался трет-бутилатом калия (0,6 г). Спустя 5 минут, добавлялось соединение 1 (1,1 г). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа и затем нагревалась до дефлегмации в течение 1 часа. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды и смесь подкислялась. После экстрагирования эфиром водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 5% этанол-0,5% гидроокись аммония-хлороформ, давая масло. HCl соль кристаллизовалась из этилацетата в виде белого твердого вещества (0,21 г). Т.пл. 162-163^oC. (Соединение 141).

Пример 139
(±)-Цис-3-бутилтио-4-(1-азабицикло/4.3.0/нонил-5-окси)-1,2,5-тиадиазол
Дальнейшее элюирование во время хроматографической очистки соединения 141 давало еще одно прозрачное масло. HCl соль кристаллизовалась из этилацетата в виде белого твердого вещества (0,18 г), т.пл. 125-126^oC. (Соединение 142).

Пример 140
(±)-Транс-3-бутилтио-4-(2-диметиламиноциклопентилокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор трет-бутилата калия (0,7 г) в ТГФ (20 мл) обрабатывался (±)-транс-2-диметиламиноциклопентанолом (0,8 г). Через 10 минут реакционная смесь охлаждалась в смеси льда и воды и добавлялось соединение 1 (1,25 г). Охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. После нагревания до дефлегмации в течение 2 часов растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды и смесь подкислялась. Смесь экстрагировалась эфиром и водная фаза подщелачивалась. Экстракция этилацетатом, сушка экстрактов, выпаривание растворителя и очистка с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 10% этанол - 1% гидроокись аммония - хлороформ давала рыжевато-коричневую жидкость. HCl соль кристаллизовалась из смеси этилацетата и эфира, давая белое твердое вещество (0,55 г). т.пл. 124-125^oC. (Соединение 143).

Пример 141
3-Бутилтио-4-(2-диметиламиноэтокси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор трет-бутилата калия (0,6 г) в ТГФ (20 мл) обрабатывался 2-диметиламиноэтанолом (0,5 мл). Через 5 минут добавлялось соединение 1 (1,05 г) и реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды, смесь подкислялась. Смесь экстрагировалась эфиром, затем водная фракция подщелачивалась. Экстрагирование этилацетатом, сушка экстрактов, выпаривание растворителя и очистка остатка с помощью радикальной хроматографии при элюировании смесью 5% этанол - 0,5% гидроокись аммония-хлороформ давали масло. HCl соль кристаллизовалась из этилацетата в виде белого твердого вещества (0,47 г), т.пл. 104-105^oC. (Соединение 144),
Пример 142
(±)-Транс-3-Бутилтио-4(N-трет-бутилкарбокси-4-гидроксипирролидин-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Смесь NaOH (0,12 г) и ДМФ (15 мл) обрабатывалась соединением 130 (0,95 г) и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа. Раствор обрабатывался 3,4-эпокси-N-трет-бутилкарбоксипирролидином (0,8 г) и раствор нагревался при 60^oC в течение ночи. Температура реакционной смеси затем увеличивалась до 110^oC в течение 7,5 часов. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались водой, солевым раствором, экстракты сушились и растворитель выпаривался. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 50% этилацетат-гексан, давая масло (0,44 г). (Соединение 145).

Пример 143
(±)-Транс-3-бутилтио-4(4-гидрокси-пирролидин-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
Раствор соединения 145 (0,44 г) в этилацетате (15 мл) охлаждался в смеси льда и воды и в течение этого времени в течение 2 минут вводилась струя сухого HCl. Охлаждение удалялось и через 5 минут растворитель выпаривался. Остаток растворялся в холодной воде, экстрагировался эфиром и водная фаза подщелачивалась. Водная фаза экстрагировалась этилацетатом, экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 20% этанол - 2% гидроокись аммония-хлороформ, давая белое твердое вещество. HCl соль кристаллизовалась из смеси ацетон-эфир в виде белого твердого вещества (0,23 г), т.пл. 106-108^oC. (Соединение 146).

Пример 144
(±)-Эндо-3-Бутилокси-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5- тиадизол
Раствор трет-бутилата калия (0,62 г) в ТГФ (10 мл) обрабатывался (±)-эндо-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-олом (0,64 г). Спустя 5 минут реакционная смесь охлаждалась с помощью льда и воды, добавлялось соединение 77 (1,5 г), охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночи. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в смеси льда и воды, смесь подкислялась и смесь экстрагировалась водой. Водная фракция подщелачивалась, экстрагировалась этилацетатом, экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 20% этанол - 1% гидроокись аммония-хлороформ. HCl соль кристаллизовалась из этилацетата, давая белое твердое вещество (0,21 г), т.пл. 172-173^oC. (Соединение 147).

(±)-3-(4-Фенилбутилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
С помощью по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 40, соединение 12 (1,15 г) и 1-иод-4-фенилбутан (4,92 г) давали (±)-3-(4-фенилбутилтио)-4-(1-азабицикло-/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl (0,59 г), кристаллизующейся из смеси эфир-этилацетат-хлороформ, т.пл. 136-139^oC. (Соединение 148).

Пример 146
(±)-3-(3-Фенил-2-пропенилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/-октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась для получения соединения 44, соединение 12 (1,15 г) и циннамилбромид (0,73 г) давали (±)-3-(3-фенил-2-пропенилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (0,095 г), кристаллизующейся из смеси эфир-этилацетат-хлороформ, т.пл. 211-213^oC. (Соединение 149).

Пример 147
(±)-3-(3-[4-Фторфенил] пропан-3-онтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась для получения соединения 40, соединение 12 (1,15 г) и 1-хлор-3-(4-фторфенил)пропан-3-он (3,52 г) давали (±)-3-(3-/4-фторфенил/пропан-3-онтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (0,375 г), кристаллизующейся из смеси эфир-этилацетат-хлороформ, т. пл. 203-204^oC. (Соединение 150).

Пример 148
(±)-3-(3-[N-Фенотиазинил]пропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась для получения соединения 13, соединение 12 (1,15 г) и 1-бром-3-(N-фенотиазинил)пропан (1,25 г) давали (±)-3-[N-фенотиазинил/пропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (0,35 г), кристаллизующейся из смеси этилацетата, т.пл. 194-196^oC. (Соединение 151).

Пример 149
(±)-3-(3-/4-Фторфенил/-3-/4-фторфенокси/пропилтио)-4- (1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 13, соединение 12 (1,15 г) и 1-хлор-3-(4-фторфенил)-3-(4-фторфенокси)пропан (2,6 г) давали (±)-3-(3-/4-фторфенил/-3-/4-фторфенокси/пропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/- октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол в виде оксалатной соли (0,42 г), кристаллизующейся из смеси этилацетат-эфир, т.пл. 87-96^oC. (Соединение 152).

Пример 150
(±)-3-(3-Фенил-3-/4-трифторметилфенокси/пропилтио)-4-(1-азабицикло/ 2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 13, соединение 12 (1,15 г) и 1-хлор-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)пропан (2,0 г) давали (±)-3-(3-/4-трифторметилфенокси/пропилтио)-4-(1-азабицикло/ 2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол в виде оксалатной соли (0,198 г), кристаллизующейся из смеси хлороформа и эфира, т. пл. 74-83^oC. (Соединение 153).

Пример 151
(±)-3-(4,4,4-Трифторбутилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 13, соединение 12 (1,16 г) и бром-4,4,4-трифторбутан (1,81 г) давали (±)-3-(4,4,4-трифторбутилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (1,43 г), кристаллизующейся из смеси хлороформа и эфира, т.пл. 128-130^oC. (Соединение 154).

Пример 152
(±)-3-(3-/3-Пиридил/пропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 13, соединение 12 (1,15 г) и бром-3-(3-пиридил)пропан (1,42 г) давали (±)-3-(3-/3-пиридил/пропилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (0,92 г), кристаллизующейся из смеси хлороформ-эфир-этилацетат, т.пл. 202-204^oC. (Соединение 155)
Пример 153
(±)-Эндо-3-(2-феноксиэтилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась при получении соединения 72, соединение 48 (1,15 г) и бром-2-фенокси-этан (3,8 г) давали (±)-эндо-3-(2-феноксиэтилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)-1,2,5- тиадиазол в виде HCl соли (0,11 г), кристаллизующейся из смеси хлороформ-эфир-этилацетат, т.пл. 144-146^oC. (Соединение 156).

Альтернативная процедура получения (±)-экзо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилата
(±)-экзо-метил-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-7-он-2-карбоксилат
Гидрооксись калия (39,9 г, 712 ммолей) добавлялась к раствору метил 7-ацетокси-7-циано-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-2-карбоксилата (J. Org. Chem. 1989, 54, 2893) (35,5 г, 142 ммоля), этанола (450 мл) и воды (90 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов. Этанол удалялся выпариванием, затем водный остаток экстрагировался этилацетатом. Органические экстракты сушились над сульфатом магния, затем выпаривались. Осуществлялась очистка с помощью препаративной ВЭЖХ на силикагеле при элюировании 10-100% этилацетатом в гексанах, давая (±)-экзо-метил-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-7-он-2-карбоксилат (9,2 г, 50,8 ммолей).

(±)-экзо-Метил-2-азабицикло/2,2,2/окт-6-он-2-карбоксилат
Образец (±)-экзо-метил-2-азабицикло/2,2,2/окт-5-ен-7-он-2-карбоксилата (9,2 г, 50,8 ммоля) гидрировался с использованием 5% палладия на угле (0,5 г) в метаноле (150 мл) при 35 фунт./кв. дюйм (2,461 кг/кв.см) и комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался, давая (±)-экзо-метил-2-азабицикло/2,2,2/окт-6-он-2-карбоксилат (9 г).

(±)экзо-Метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилат
Боргидрид натрия (1,4 г, 36,1 ммоля) добавлялся к смеси (±)-экзо-метил-2-азабицикло/2,2,2/окт-6-он-2-карбоксилата (6 г, 32,8 ммоля) и гептагидрата трихлорида церия (13,4 г, 36,1 ммоля) в метаноле (55 мл) при 0^oC. Смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционная смесь выпаривалась, остаток брался в воду, затем экстрагировался этилацетатом. Органические экстракты сушились над сульфатом магния, а затем выпаривались. Остаток очищался с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании 25% этилацетатом в гексанах, давая (±)-экзо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилат (3,6 г, 19,5 ммолей).

(±)-эндо-Метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилат
Осуществлялось разделение (±)-экзо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилата и (±)-эндо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилата с помощью ВЭЖХ на силикагеле при элюировании градиентом 10% - 80% этилацетат-гексан.

Пример 154
(±)-Экзо-3-пропилтио-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/ октил -6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Гидрид натрия (19,5 ммолей) добавлялся к раствору (±)-экзо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилата (3,6 г, 19,5 ммолей) в тетрагидрофуране (200 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа, после чего добавлялся 3-хлор-4-пропилтио-1,2,5-тиадиазол (3,8 г, 19,5 ммолей) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивалась в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционная смесь выливалась в воду и экстрагировалась этилацетатом. Органические экстракты сушились над сульфатом магния, а затем выпаривались. Остаток очищался с помощью препаративной ВЭЖХ на силикагеле при элюировании 5-50% этилацетатом в гексанах, давая [экзо] -(±)-экзо-3-пропилтио-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол (2,1 г, 6,1 ммоля). (Соединение 157).

Пример 155
(±)-Экзо-3-пропилсульфонил-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/октил- -окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор оксона (7,6 г, 12,4 ммоля) в воде (30 мл) добавлялся к раствору (±)-экзо-3-пропилтио-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло-/2,2,2/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазола (2,1 г, 6,1 ммоля), воды (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционная смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром (3х50 мл). Органические экстракты промывались водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, сушились над сульфатом магния, затем выпаривались, давая (±)-экзо-3-пропилсульфонил-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол (2,4 г). (Соединение 158).

Пример 156
(±)-Экзо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/ октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Гидрид натрия (4,1 ммоля) добавлялся к раствору 4,4,4-трифторбутанола в тетрагидрофурана (35 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивалась в течение 2 часов, после чего к реакционной смеси добавлялся (±)-экзо-3-пропилсульфонил-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/2,2,2/ октил-6-окси)-1,2,6-тиадиазол (1,0 г, 2,7 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционная смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 16 часов. Реакционная смесь выливалась в солевой раствор, затем экстрагировалась этилацетатом (3х75 мл). Органические экстракты сушились над сульфатом магния, давая (±)-экзо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/ октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол (1,0 г, 2,5 ммоля). (Соединение 159).

Пример 157
(±)-Экзо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Триметилсилилиодид (0,4 мл, 3,0 ммоля) добавлялся к раствору (±)-экзо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-метоксикарбонил-2-азабицикло/ 2,2,2/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазола (1,0 г, 2,5 ммоля) и дихлорметана (30 мл). Реактионная смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 16 часов, затем выливалась в метанол (25 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 минут, затем выпаривалась. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии на силикагеле при элюировании 2% этанолом/ 10% триэтиламином в этилацетате, давая (±)-экзо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол, который выделялся в виде оксалатной соли, давая 251 мг (т.пл. 115-120^oC). (Соединение 160).

Пример 158
(±)-Экзо-3-(гексилокси)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
По существу та же самая процедура,спользуемая для получения соединения 160, с заменой 4,4,4-трифторбутанола гексаном, давая (±)-экзо-3-(гексилокси)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)-1,2,5- тиадиазол-оксалат (т.пл. 128-130^oC). (Соединение 161).

Пример 159
(±)-Эндо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Из (±)-эндо-метил-6-гидрокси-2-азабицикло/2,2,2/октан-2-карбоксилата получался (±)-эндо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол с использованием по существу той же процедуры, что использовалась для синтеза соединения 160. Соединение отделялось в виде оксалатной соли (т.пл.151-153^oC). (Соединение 162).

Пример 160
(±)-Экзо-3-(2-[фторфенокси] этилтио)-4-(2-метоксикарбонил- (2-азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)-тиадиазол
Нонагидрат сульфата натрия (1 г, 4,1 ммоля) добавлялся к (±)-экзо-3-пропилсульфонил-4-(2-метоксикарбонил- (2-азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)-тиадиазолу (1,3 г. 3,5 ммоля) в диметилформамиде (25 мл) при 100^oC. Смесь перемешивалась в течение 2 часов, после чего к реакционной смеси добавлялся 2-бромэтил-4-фторфениловый эфир (0,9 г, 4,2 ммоля) в диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивалась в течение 1 часа при 100^oC, затем в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционная смесь выливалась в солевой раствор, затем экстрагировалась этилацетатом (3 х 150 мл). Органические экстракты объединялись и сушились над сульфатом магния, затем выпаривались. Остаток очищался с помощью радиальной хроматографии на силикагеле при элюировании 30% этилацетатом в гексанах, давая (±)-экзо-3-(2-фторфенокси)этилтио)-4-(2-метоксикарбонил-2- азабицикло/2,2,2/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол (0,9 г, 2,1 ммоля). (Соединение 163).

Пример 161
(±)-Экзо-3-(2-фторфенокси)этилтио)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Триметилсилилиодид (0,4 мл, 2 ммоля) добавлялся к раствору (±)-экзо-3-(2-фторфенокси)этилтио)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол (0,9 г, 2,1 ммоля) и дихлорметана (50 мл). Реакционная смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 16 часов, затем выливалась в метанол (25 мл), перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 минут, затем выпаривалась, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 2% этанол 10% триэтиламин- в этилацетате, давая (±)-экзо-3-(2-фторфенокси)этилтио)-4-(2-азабицикло/2,2,2/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол, который выделялся в виде оксалатной соли, давая 222 г, т.пл. = 145-149^oC. (Соединение 164).

Пример 162
(±)-Эндо-3-пропилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
Образец (±)-эндо-1-азабицикло/3,2,1/октан-6-ола (5.1 г, 40 ммолей) добавлялся к раствору трет-бутилата калия (5,4 г, 48 ммолей) в 120 мл ТГФ и охлаждался на ледяной бане. Добавлялось соединение 37 (8,0 г. 41 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавлялся этилацетат, органический слой промывался водой, сушился над сульфатом натрия и конденсировался, давая 10,0 г неочищенного продукта. ВЭЖХ очистка при элюировании смесью 5% этанол-хлороформ с 0,5% гидроокисью аммония давала 8 г (±)-эндо-3-пропилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол в виде масла, 71%. (Соединение 165).

Пример 163
(±)-Эндо-3-пропилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол .

Раствор (±)-эндо-3-пропилтио-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси-1,2,5-тиадиазола (5,7 г) в 1 норм. HCl (24 мл) охлаждался в смеси льда и воды и по каплям на протяжении 5 минут добавлялся оксон (36,8 г) в воде (75 мл). Охлаждение удалялось и спустя 5 часов избыток окисляющего агента разрушался с помощью NaHSO₃. Реакционная смесь выливалась в лед и pH доводилась до 12. Смесь экстрагировалась этилацетатом, экстракты промывались водой, растворитель сушился и выпаривался, давая аналитически чистый (±)-эндо-3-пропилсульфонил-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол в виде масла (4,6 г). (Соединение 166)
Пример 164
(±)-Эндо-3-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6- окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор 4,4,4-трифторбутанола (0,32 г) в ТГФ (15 мл) охлаждался с помощью смеси льда и воды и обрабатывался трет-бутилатом калия (0,4 г). К реакционной смеси по каплям добавлялся раствор соединения 166 (0,4 г) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивалась в течение часа. Реакционная смесь разбавлялась холодной водой, величина pH доводилась до 12 и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились и растворитель выпаривался. Остаток обрабатывался сухой HCl в эфире, получающиеся кристаллы собирались, промывались эфиром и сушились, давая белое твердое вещество (0,16 г), т.пл. 155-156^oC. (Соединение 167).

Следующие соединения получались по существу с помощью той же процедуры при замене 4,4,4-трифторбутанола соответствующим спиртом.

Пример 165
(±)-Эндо-3-(2-бутинилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-бутинола в виде соли с выходом 89%, т. пл. 200-201^oC. (Соединение 168).

Пример 166
(±)-Эндо-3-(транс-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и транс-2-бутенола в виде HCl соли с выходом 54%, т.пл 160-161^oC. (Соединение 169).

Пример 167
(±)-Эндо-3-(2-метилтиоэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-метилтиоэтанола в виде HCl соли с выходом 85%, т.пл. 169-170^oC. (Соединение 170).

Пример 168
(±)-Эндо-3-(2-[4-метил-1,3-тиазол-5-ил]этокси)- 4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-этанола в виде HCl соли с выходом 73%, т.пл. 171-172^oC. (Соединение 171).

Пример 169
(±)-Эндо-3-(4-метилтиобензилокси)- 4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-метилтиобензилового спирта в виде HCl соли с выходом 28%, т.пл. 155-156^oC. (Соединение 172).

Пример 170
(±)-Эндо-3-(2-тиенилметокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-тиофенеметанола в виде HCl соли с выходом 29%, т.пл. 134-135^oC. (Соединение 173).

Пример 171
(±)-Эндо-3-(2-циклогексенилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-циклогексенола в виде HCl соли с выходом 55%, т.пл. 179-180^oC. (Соединение 174).

Пример 172
(±)-Эндо-3-(3-пентинилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-пентинола в виде HCl соли с выходом 40%, т.пл.118-119^oC. (Соединение 175).

Пример 173
(±)-Эндо-3-(3-гексинилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
получался из соединения 166 и 3-гексинола в виде HCl соли с выходом 27%, т.пл 134-135^oC. (Соединение 176).

Пример 174
(±)-Эндо-3-(3-хлорпропокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-хлорпропанола в виде HCl соли с выходом 48%, т.пл. 131-132^oC. (Соединение 177).

Пример 175
(±)-Эндо-3-(2-[2-нафталил] этокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(2-нафталил)этанола в виде HCl соли с выходом 34%, т.пл. 134-139^oC. (Соединение 178).

Пример 176
(±)-Эндо-3-(4-метил-3-пентенилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/- октил-6-окси-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-метил-3-пентенола в виде HCl соли с выходом 98%, т.пл. 113-114^oC. (Соединение 180).

Пример 177
(±)-Эндо-3-(цис-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/- октил-6-окси-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и цис-2-бутенола в виде HCl соли с выходом 37%, т.пл. 151-152^oC. (Соединение 181).

Пример 178
(±)-Эндо-3-(циклопропилметокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/- октил-6-окси-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и циклопропилметанола в виде HCl соли с выходом 50%, т.пл. 165-166^oC. (Соединение 182).

Пример 179
(±)-Эндо-3-(2-метоксиэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/- октил-6-окси-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-метоксиэтанола в виде HCl соли с выходом 25%, т.пл. 123-124^oC. (Соединение 183).

Пример 180
(±)-Эндо-3-(3-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/- октил-6-окси-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-бутенола в виде HCl соли с выходом 20%, т.пл. 168-169^oC. (Соединение 184).

Пример 181
(±)-Эндо-3-(2-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/- октил-6-окси-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-циклопропилэтанола в виде HCl соли с выходом 76%, т.пл. 152-153^oC. (Соединение 185).

Пример 182
(±)-Эндо-3-(3-бутинилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-бутинола в виде HCl соли с выходом 65%, т.пл. 198-199^oC. (Соединение 186).

Пример 183
(±)-Эндо-3-(4,4,4,3,3,2,2-гептафторбутокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/ октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4,4,4,3,3,2,2-гептафторбутанола в виде HCl соли с выходом 23%, т.пл. 192-193^oC. (Соединение 187).

Пример 184
(±)-Эндо-3-(2/трифтометилфенил/этокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/ октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(3-трифторметилфенил)этанола в виде HCl соли с выходом 38%, т.пл. 118-120^oC. (Соединение 188).

Пример 185
(±)-Эндо-3-(2-[2-тиенил] этокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/ октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(-тиенил)этанола в виде HCl соли с выходом 63%, т.пл. 119-120^oC. (Соединение 189).

Пример 186
(±)-Эндо-3-(3,3,3,2,2-пентафторпропокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/ октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3,3,3,2,2-пентафторпропанола в виде HCl соли с выходом 77%, т.пл. 208-209^oC. (Соединение 190).

Пример 187
(±)-Эндо-3-(2-феноксиэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-феноксиэтанола в виде HCl соли с выходом 80%, т.пл. 165-166^oC. (Соединение 191).

Пример 188
(±)-Эндо-3-(4-н-бутилбензилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-н-бутилбензилового спирта в виде HCl соли с выходом 18%, т.пл. 168-169^oC. (Соединение 192).

Пример 189
(±)-Эндо-3-(3-[4-метоксифенил] пропокси)-4-(1- азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-(4-метоксифенил)пропанола в виде HCl соли с выходом 54%, т.пл. 161-162^oC. (Соединение 193).

Пример 190
(±)-Эндо-3-(4-фторбензилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-фторбензилового спирта в виде HCl соли с выходом 71%, т.пл. 163-164^oC. (Соединение 194).

Пример 191
(±)-Эндо-3-(2,4-дифторбензилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2,4-дифторбензилового спирта в виде HCl соли с выходом 17%, т.пл. 168-169^oC. (Соединение 195).

Пример 192
(±)-Эндо-3-(4-[трифторметокси]бензилокси)-4-(1- азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-трифторметоксибензилового спирта в виде HCl соли с выходом 8%, т.пл. 185-186^oC. (Соединение 196).

Пример 193
(±)-Эндо-3-(4-фторбутокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-фторбутанола в виде HCl соли с выходом 56%, т.пл. 142-143^oC. (Соединение 197).

Пример 194
(±)-Эндо-3-(4-трет-бутилбензилокси)-4-(1- азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-трет-бутилбензилового спирта в виде HCl соли с выходом 40%, т.пл. 192-194^oC. (Соединение 198).

Пример 195
(±)-Эндо-3-(1-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и (±)-1-циклопропилэтанола в виде HCl соли с выходом 39%, т.пл. 171-172^oC. (Соединение 199).

Пример 196
(±)-Эндо-3-(2-циклогексилэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-циклогексилэтанола в виде HCl соли с выходом 15%, т.пл. 139-141^oC. (Соединение 200).

Пример 197
(±)-Эндо-3-(3-метил-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-метил-2-бутенола в виде HCl соли с выходом 60%, т.пл. 149-150^oC. (Соединение 201).

Пример 198
(±)-Эндо-3-(4-циклогексилбутокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-циклогексилбутанола в виде HCl соли с выходом 9%, т.пл. 130-132^oC. (Соединение 202).

Пример 199
(±)-Эндо-3-(3-бутин-2-окси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и (±)-3-бутин-2-ола с выходом 58% в виде HCl соли, т.пл. 179-180^oC. (Соединение 203).

Пример 200
(±)-Эндо-3-(3-метил-3-фенилбутокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-метил-3-фенилбутанола в виде HCl соли с выходом 34%, т.пл. 145-147^oC. (Соединение 204).

Пример 201
(±)-Эндо-3-(3-фторпропокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-фторпропанола в виде HCl соли с выходом 72%, т.пл. 147-148^oC. (Соединение 205).

Пример 202
(±)-Эндо-3-(3-[2-Тиенил] пропокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-(2-тиенил)пропанола с выходом 75%, т.пл. 140-142^oC. (Соединение 206).

Пример 203
(±)-3-(2-[4-Фторфенокси] этилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил- 3-окси)-1,2,5-тиадиазол
При использовании по существу той же процедуры, что использовалась для получения соединения 44, соединение 12 (1,15 г) и 1-бром-(4-фторфенокси)этан (3,65 г) давали (±)-3-(2-[4-фторфенокси]этилтио)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3- окси)-1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли (1,55 г), кристаллизующейся из смеси эфир-этил-ацетат-хлороформ, т.пл. 160-161^oC. (Соединение 207).

Пример 204
(±)-3-(2-Метилтиоэтил)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Раствор 3-(2-метилтиоэтил)-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола (0,45 г) и трифенилфосфина (0,7 г) охлаждался в смеси льда и воды по мере того, как добавлялся по каплям диэтилдиазодикарбоксилат (0,4 мл). После добавления добавлялся (±)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ол (0,33 г), охлаждение удалялось и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа. Растворитель выпаривался, остаток суспендировался в воде, смесь подкислялась и промывалась эфиром. Водный раствор подщелачивался и экстрагировался этилацетатом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался, остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ, продукт превращался в соль. Перекристаллизация из ацетона давала 0,6 г белых кристаллов т.пл. 177-178^oC. (Соединение 208).

Следующие соединения синтезировались по существу таким же образом, как соединение 208.

Пример 205
(±)-3-(1-Азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
3-гидрокси-1,2,5-тиадиазол (0,28 г), трифенилфосфин (0,7 г), диэтилдиазодикарбоксилат (064 мл) и (±)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ол (0,33 г) давали гидрохлоридную соль (±)-3-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол, т.пл. 240^oC разл. (0,36 г). (Соединение 209).

Пример 206
(±)3-Гексил-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
3-гексил-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазол (0,93 г), трифенилфосфин (1,31 г), диэтилдиазодикарбоксилат (0,8 мл) и (±)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ол (0,64 г) давали гидрохлоридную соль (±)-3-гексил-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол, т.пл. 163-164^oC разл. (1,11 г). (Соединение 210).

Пример 207
3-Бутилтио-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазол
Раствор соединения 1 (20,9 г), ДМСО (20 мл) и 2 норм. гидроокись натрия (205 мл) нагревался на протяжении ночи до дефлегмации. Раствор охлаждался до 15^oC и добавлялась концентрированная HCl до тех пор, пока pH не будет 1. Твердое вещество собиралось, промывалось водой и сушилось, давая твердое вещество (17,68 г). Перекристаллизация из гептана давала белые кристаллы, т. пл. 72-72,5^oC. (Соединение 211).

Пример 208
(±)-3-(2-[3-{ 1,2,5-Тиадиазоилокси} ]этокси)-4- азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Раствор трифенилфосфина (0,35 г) и 3-гидрокси-1,2,5-тиадиазола (0,14 г) в ТГФ (15 мл) охлаждался в смеси льда и воды. Добавлялся по каплям диэтилдиазодикарбоксилат (0,21 г) с последующим добавлением (±)-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол (0,35 г). Охлаждение удалялось, реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа и растворитель выпаривался. Остаток суспендировался в холодной воде, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты промывались солевым раствором, сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии при элюировании смесью 10% этанол-1% гидроокись аммония-хлороформ, давая прозрачное масло. HCl соль кристаллизовалась из ацетона в виде белого порошка (0,34 г), т.пл. 178-179^oC. (Соединение 212).

Пример 209
(±)-экзо-3-Бутилтио-4-(1-азабицикло/2,2,1/гептил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Раствор трифенилфосфина (0,7 г) и соединения 317620 (0,5 г) в ТГФ (20 мл) охлаждался с помощью смеси льда и воды. По каплям добавлялся диэтилдиазодикарбоксилат (0,4 мл) с последующим добавлением (±)-эндо-3-гидрокси-1-азабицикло/2,2,1/гептана (0,29 г). Охлаждение удалялось и через 1 час растворитель выпаривался. Остаток суспендировался в холодной воде, подкислялся и экстрагировался эфиром. Водная фракция подщелачивалась и экстрагировалась этилацетатом. Экстракты сушились, растворитель выпаривался и остаток очищался с помощью радиальной хроматографии с элюированием смесью 5% этанола-0.5% гидроокись аммония-хлороформ, давая прозрачное масло. HCl соль кристаллизовалась из этилацетата в виде белых кристаллов (0,44 г), т.пл. 147-148^oC. (Соединение 213).

Пример 210
(±)-Эндо-3-(2-[4-хлорфенил] этокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(4-хлорфенил)этанола с выходом 50%, HCl соль, т.пл. 136-138^oC. (Соединение 214).

Пример 211
(±)-Эндо-3-(2-[4-фторфенл] этокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(4-фторфенил)этанола с выходом 61%, HCl соль, т.пл. 135-136^oC. (Соединение 215).

Пример 212
(±)-Эндо-3-(3-[3-метилфенил] этокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(3-метилфенил)этанола с выходом 57%, HCl соль, т.пл. 114-115^oC. (Соединение 216).

Пример 213
(±)-Эндо-3-(фенилэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-фенилэтанола с выходом 70%, HCl соль, т. пл. 135-136^oC. (Соединение 217).

Пример 214
(±)-Эндо-3-(2-[3-тиенил] этокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-(3-тиенил)этанола с выходом 62%, HCl соль, т.пл. 142-144^oC. (Соединение 218).

Пример 215
(±)-Эндо-3-бензилокси-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)- 1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и бензилового спирта с выходом 71%, HCl соль, т.пл. 180-181^oC. (Соединение 219).

Пример 216
(±)-Эндо-3-(4-трифторметилбензиллокси)-4-(1- азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 4-трифторметилбензилового спирта с выходом 76%, HCl соль, т.пл. 174-175^oC, малеатная соль. (Соединение 220).

Пример 217
(5S, 6S)-эндо-3-(4-фторбензилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6- окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из (5S,6S)-соединения 166 и 4-фторбензилового спирта с выходом 35%, HCl соль, т.пл. 181-182^oC. (Соединение 221).

Пример 218
(5R, 6R)-эндо-3-(4-фторбензилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6- окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из (5R,6R)-соединения 166 и 4-фторбензилового спирта с выходом 68%, малеатная соль, т.пл. 106-107^oC. (Соединение 222).

Пример 219
(5S,6S)-эндо-3-(4-трифторметоксибензилокси)-4-(1- азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из (5S,6S)-соединения 166 и 4-трифторметоксибензилового спирта с выходом 52%, HCl соль, т.пл. 138-140^oC. (Соединение 223).

Пример 220
(5R,6R)-эндо-3-(4-трифторметоксибензилокси)-4-(1- азабицикло/3,2,1/октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из (5R,6R)-соединения 166 и 4-трифторметоксибензилового спирта с выходом 71%, малеатная соль, т.пл. 114-115^oC. (Соединение 224).

Пример 221
(5R,6R)-эндо-3-(2-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из (5R, 6R)-соединения 166 и 2-циклопропилэтанола с выходом 84%, малеатная соль, т.пл. 111-112^oC. (Соединение 225).

Пример 222
(5S,6S)-эндо-3-(2-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из (5S, 6S)-соединения 166 и 2-циклопропилэтанола с выходом 78%, малеатная соль, т.пл. 109-110^oC. (Соединение 226).

Пример 223
(5R, 6R)-эндо-3-(3-метил-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил-6- окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из (5R,6R)-соединения 166 и 3-метил-2-бутенола с выходом 31%, малеатная соль, т.пл. 141-142^oC. (Соединение 227).

Пример 224
(±)-Эндо-3-(2-циклопропилиденэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 2-циклопропилиденэтанола с выходом 67%, малеатная соль, т.пл. 100-101^oC. (Соединение 228).

Пример 225
(±)-Эндо-3-(3-циклопропилпропокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 3-циклопропилпропанола с выходом 62%, малеатная соль, т.пл. 114-115^oC. (Соединение 229).

Пример 226
(±)-Эндо-3-(1-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло/3,2,1/октил- 6-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался из соединения 166 и 1-циклопропилэтанола с выходом 78%, малеатная соль, т.пл. 161-162^oC. (Соединение 230).

Пример 227
(±)-Экзо-3-(1-азабицикло/2,2,1/гептил/-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
Получался таким же образом, как соединение 131. (±)-экзо-3-(1-азабицикло/2,2,1/гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол получался из 3-гидрокси-1,2,5-тиадиазола (0,14 г), трифенилфосфина (0,35 г) диэтилдиазодикарбоксилата (0,21 мл) и (±)-эндо-1-азабицикло/2,2,1/гептан-3-ола (0,15 г) в виде дихлоридной соли (0,095 г), т.пл. 223^oC разл. (Соединение 231).

Пример 228
(±)-3-(3-[3-Трифторметил-4-хлорфенил]пропокси)-4-(1- азабицикло/2,2,2/-октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол
При использовании той же самой процедуры, что использовалась при получении соединения 103, (3-трифторметил-4-хлорфенил)пропанол и соединение 102 давали после хроматографии (±)-3-(3-[3-трифторметил-4-хлорфенил]пропокси)-4-(1- азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли, т.пл. 144-145^oC. (Соединение 232).

Пример 229
(±)-3-(3-Фенилпропокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
При использовании той же процедуры, что использовалась при получении соединения 103, 3-фенилпропанол и соединение 102 давали после хроматографии (±)-3-(3-фенилпропокси)-4-(1- азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли, т.пл. 194-195^oC. (Соединение 233).

Пример 230
(R)-3-(2-Циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)- 1,2,5-тиадиазол
При использовании той же процедуры, что использовалась при получении соединения 114, 2-циклопропилэтанол и соединение 102, которое получалось предварительно из (R)-1-азабицикло/2,2,2/октан-3-ола, давали после хроматографии (R)-3-(2-циклопропилэтокси)-4-(1- азабицикло/2,2,2/октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол в виде HCl соли, которая кристаллизовалась из ацетона, т.пл. 189-190^oC. (Соединение 234).

Пример 231
3-Этокси-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазол
Смесь соединения 93 (8,2 г), 2 норм. гидроокиси натрия (100 мл) и ДМСО (10 мл) нагревалась до дефлегмации на протяжении ночи. Реакционная смесь охлаждалась и экстрагировалась эфиром. Водная фракция подкислялась концентрированной HCl и охлаждалась 30 минут с помощью смеси льда и воды. Твердое вещество собиралось из полученной смеси с помощью фильтрования и промывалось небольшим количеством холодной воды, давая белые кристаллы (4,4 г). Перекристаллизация из гептана давала белые хлопья, т.пл. 104,5-105,5^oC. (Соединение 235).

Пример 232
3-Пропилтио-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазол
Смесь 3-хлор-4-пропилтио-1,2,5-тиадиазол (соединение 37) (10 г), 2 норм. NaOH (100 мл) и ДМСО (10 мл) нагревалась до дефлегмации в течение 24 часов. Раствор охлаждался и экстрагировался эфиром. Водная фракция подкислялась концентрированной HCl и охлаждалась в смеси льда и воды в течение 3 часов, получающееся в результате твердое вещество собиралось, промывалось небольшим количеством холодной воды, давая белое твердое вещество (8,15 г). Перекристаллизация из гептана давала белые кристаллы, т.пл. 84-85^oC. (Соединение 236).

Формула изобретения

1. Производное 1,2,5-тиадиазола или его кватернизованная форма, выбранное из соединений, имеющих общую формулу I

в которой W представляет кислород или серу;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴ и -Z-C_4-12 (циклоалкилалкила);
R⁴ выбран из группы, состоящей из C_1-15-алкила, C_2-15-алкенила и C_2-15-алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF₃, фенила и фенокси, в которой фенил и фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, -OCF₃, -CF₃; или R выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴;
Z представляет кислород или серу;
R⁵ представляет C_1-15-алкил;
Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиенила, пиридила и тиазолидинила;
G выбран из одной из следующих азациклических или азабициклических кольцевых систем:







или G представляет необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или необязательно замещенный C_1-6-алкил, в которых заместителем является -NR⁶R⁷;
R⁶ и R⁷ оба представляют водород или C_1-6-алкил;
один из R¹ и R² представляет водород, а другой представляет водород или C_1-6-алкил;
R³ представляет водород или C_1-5-алкил;
m представляет 0, 1 или 2;
n представляет 0, 1 или 2;
p представляет 0, 1 или 2;
q представляет 1 или 2;
r представляет 0, 1 или 2;
при условии, что, когда W представляет кислород и G представляет алкил, R выбран из группы, состоящей из водорода, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴, -Z-C_4-12-(циклоалкилалкила), каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -CF₃; или R выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴;
Z представляет кислород или серу;
R⁵ представляет C_1-15-алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, в котором W представляет S.

3. Соединение по любому из п.1 или 2, в котором r представляет 0.

4. Соединение по любому из п.1 или 3, в котором W представляет 0.

5. Соединение по любому из пп.1- 4, в котором G выбран из группы, состоящей из het-1, het-2, het-3, het-5, het-6 и het-7.

6. Соединение по п.1, в котором G выбрано из группы





7. Соединение по п.6, в котором G является группой

8. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
(±)-3-метокси-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-этокси-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-пропилокси-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилокси-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-пентилокси-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-гексилокси-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4-метилпентилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-хлор-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-пропилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-пентилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(S)-3-пентилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-гексилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3,3-диметилбутилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-(2-тиенилтио)этилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2,2,3,3,3-пентафторпропилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-(2-тиенил)пропилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил)метокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-пентилтио-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-пентилтио-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-бутилокси-4-(1-азабицикло[2.2.1] гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-бутилокси-4-(1-азабицикло[2.2.1] гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилокси-4-(3-пирролидинилокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилокси-4-(1-метил-3-пирролидинилокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилтио-4-(1-метил-3-пиперидилокси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилтио-4-(1-метил-3-пиперидилокси)-1,2,5-тиадиазол,
(S)-3-бутилокси-4-(1-метил-3-пирролидинилметокси)-1,2,5-тиадиазол,
(S)-3-бутилокси-4-(2-пирролидинилметокси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилокси-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилтио-4-(2-(диэтиламино)этокси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилокси-4-(2-(триметиламино)этокси)-1,2,5-тиадиазол иодид,
3-бутилокси-4-(2-(диметиламино)этилтио)-1,2,5-тиадиазол,
(R)-3-пентилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4-метилпентилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-фенилпропилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4-цианобензилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4-фторбензилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-фенилэтилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-фенилоксиэтилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
эндо-3-бутилокси-4-(N-метил-8-азабицикло[3.2.1] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-бутилокси-4-(6-(N-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-онокси))-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-хлор-4-(1-азабицикло[3.2.1]октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-хлор-4-(1-азабицикло[3.2.1]октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4-цианобензилтио)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилокси-4-(3-азетидинилокси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилтио-4-(3-азетидинилокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-транс-3-бутилокси-4-(2-диметиламиноциклопентилокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-бутилтио-4-(3-пирролидинилокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-(2-тио-5-трифторметилтиенил)этилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-(5-(2-тиенил)тиенил)тио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-(2-(5-(2-тиенил)тиенил)тио)этилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-N-(2-тиазолидонил)пропилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилтио-4-(экзо-2-азабициклоло[2.2.2] окт-6-илокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси)-4-[3-(1-азабицикло[2.2.2] октил-окси)]-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(1-бутилтио)-4-[эндо-6-(1-азабицикло[3.2.1] октилокси)] 1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-фенилпропилтио)-4-[эндо-6-(1-азабицикло[3.2.1] октилокси)] 1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-[3-(4-фторфенил)пропилтио] -4-[3-(1-азабицикло[2.2.2]октилокси)]-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-{ 3-[4-(трифторметил)фенил] пропилтио} -4-[3-(1-азабицикло[2.2.2] октилокси)]-1,2,5-тиадиазол и
(±)-3-(1-бутиламино)-4-{ [3-(1-азабицикло[2.2.2] октилокси)] -1,2,5-тиадиазол,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1 - 8, в котором, если G является насыщенной азабициклической группой, имеющей от 7 до 11 атомов углерода и кольцевой азот, и в которой кольцевой атом азота отделен от W 2 или 3 кольцевыми атомами углерода, тогда R выбран из группы, состоящей из R⁴ и -Z-C_4-12-(циклоалкилалкила), в которой R⁴ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C_5-15-алкила, необязательно замещенного C_2-15-алкенила и необязательно замещенного C_2-15-алкинила, в которых заместителем является один или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -CF₃, фенила и фенокси; в которой фенил или фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, -OCF₃, -CF₃; или R⁴ представляет замещенный C_1-4-алкил, в котором заместитель выбран из -CF₃; или R представляет группу -OR⁵Y, -SR⁵Y, -OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴.

10. Соединение по любому из пп.1 - 9, в котором p представляет 0 или G выбран из группы, состоящей из het-1, het-2, het-3, в которых n, m, p представляют каждый 0 или 1; het-4, het-5, het-6, в которых n, m, p представляют каждый 0 или 1; и het-7, в котором m, q представляют каждый 0 или 1.

11. Соединение по любому из пп.1 - 10, в котором G представляет азациклическую систему.

12. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
(±)-3-(2-метилтиоэтил)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-гексил-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилсульфонил-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-пропилсульфонил-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-бутинилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(циклопропилметокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-фенилпропинилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-бутенилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(транс-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(цис-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-метоксиэтокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-феноксиэтокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-бутинокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-(метилтио)этокси-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-хлорпропокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4-фторбутилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-[4-хлорфенокси] этокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-[2-метокси-5-пиридил] пропилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(транс-3-хлор-2-пропенилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-[4-фторфенокси] этокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4-пентенилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-фторпропилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(циклобутилметокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3,3,3,2,2-пентафторпропилокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-[фенилтио] этокси-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-[4-бромфенокси] этокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[2.2.1] гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-[3-{ 1,2,5-тиадиазолилокси} ] этокси)-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-бутилокси-4-(7-азабицикло[2.2.1] гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-бутилокси-4-(3-пиперидинилокси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилокси-4-(цис-1R-2-аминоциклопентанокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-гексилокси-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(5S, 6S)-эндо-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(5R, 6R)-эндо-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-транс-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[4.3.0] нонил-5-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-цис-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[4.3.0]нонил-5-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-транс-3-бутилтио-4-(2-диметиламиноциклопентилокси)-1,2,5-тиадиазол,
3-бутилтио-4-(2-диметиламиноэтокси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-транс-3-бутилтио-4-(N-трет-бутилкарбокси-4-гидроксипирролидин-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-транс-3-бутилтио-4-(4-гидрокси-пирролидин-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-бутилокси-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4-фенилбутилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-фенил-2-пропенилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-[4-фторфенил]-3-[4-фторфенокси]пропилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-фенил] -3-[4-трифторметилфенокси] пропилтио-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(4,4,4-трифторбутилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(3-[3-пиридил] пропилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-феноксиэтилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-азабицикло[2.2.2] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-(гексилокси)-4-(2-азабицикло[2.2.2] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4,4,4-трифторбутилокси)-4-(2-азабицикло[2.2.2] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-(2-[фторфенокси] этилтио)-4-(2-метоксикарбонил-(2-азабицикло[2.2.2]октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-[фторфенокси] этилтио)-4-(2-азабицикло[2.2.2] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-пропилтио-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-пропилсульфонил-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-бутинилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(транс-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-метилтиоэтокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1]октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-тиенилметокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-циклогексенилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-пентинилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-гексинилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-хлорпропокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4-метил-3-пентенилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(цис-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(циклопропилметокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-метоксиэтокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-бутенилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-бутинилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4,4,4,3,3,2,2-гептафторбутокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-[2-(3-трифторметилфенил)этокси] -4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-[2-(2-тиенил)этокси] -4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3,3,3,2,2-пентафторпропокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(феноксиэтокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4-н-бутилбензилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-[3-(4-метоксифенил)пропокси] -4-(1-азабицикло[3.2.1]октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4-фторбензилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2,4-дифторбензилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-[4-трифторметокси)бензилокси] -4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4-фторбутокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4-трет-бутилбензилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(1-циклопропилэтокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(2-циклогексилэтокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-метил-2-бутенилокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(4-циклогексилбутокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-бутин-2-окси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-метил-3-фенилбутокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-(3-фторпропокси)-4-(1-азабицикло[3.2.1] октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-эндо-3-[3-(2-тиенил)пропокси] -4-(1-азабицикло[3.2.1]октил-6-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-[4-фторфенокси] этилтио)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-метилтиоэтил)-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-гексил-4-(1-азабицикло[2.2.2]октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-3-(2-[3-{ 1,2,5-тиадиазолилокси} ] этокси-4-(1-азабицикло[2.2.2] октил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол,
(±)-экзо-3-бутилтио-4-(1-азабицикло[2.2.1] гептил-3-окси)-1,2,5-тиадиазол.

13. Соединение по любому из пп.1 - 12, которое представляет экзосоединение.

14. Соединение по любому из пп.1 - 12, которое представляет эндосоединение.

15. Соединение по любому из пп.1 - 14, в котором G представляет 2-аза-2.2.2-азабициклический заместитель.

16. Соединение по любому из пп.1 - 14, в котором G представляет 2.2.1-азабициклический заместитель.

17. Соединение по любому из пп.1 - 16, полезное для лечения состояний, связанных с модулированием мускариновых холинергических рецепторов.

18. Соединение по любому из пп.1 - 16, полезное при взаимодействии с мускариновыми холинергическими рецепторами.

19. Соединение формулы V

в которой W' выбран из группы, состоящей из О, S и SO₂;
R¹⁷ представляет C₁-C₆-алкил;
R¹⁸ представляет хлор или бром.

20. Соединение по п.19, в котором W' представляет S или SO₂.

21. Соединение по п.19, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
3-хлор-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-этилтио-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-(1-пропилтио)-1,2,5-тиадиазол,
3-бром-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-бутилсульфонил-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-пропилсульфонил-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-метилсульфонил-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-пентилсульфонил-1,2,5-тиадиазол и
3-хлор-4-(4-метилпентилсульфонил)-1,2,5-тиадиазол.

22. Соединение по п.21, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
3-хлор-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-этилтио-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-(1-пропилтио)-1,2,5-тиадиазол,
3-бром-4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-этилсульфонил-1,2,5-тиадиазол,
3-хлор-4-бутилсульфонил-1,2,5-тиадиазол.

23. Способ получения соединений формул II или III


в которых P представляет галоген;
W представляет кислород или серу;
R представляет OR⁴ или SR⁴;
G выбран из одной из следующих азациклических или азабициклических кольцевых систем:







или G может быть необязательно замещенным C₃-C₈-циклоалкилом или необязательно замещенным C_1-6-алкилом, в которых заместителем является -NR⁶R⁷;
R⁶ и R⁷ оба представляют водород или C_1-6-алкил;
один из R¹ и R² представляет водород, а другой представляет водород или C_1-6-алкил;
R³ представляет водород или C_1-5-алкил;
n представляет 0, 1 или 2;
m представляет 0, 1 или 2;
p представляет 0, 1 или 2;
q представляет 1 или 2;
r представляет 0, 1 или 2;
включающий a) реакцию (CN)₂ с соединением, выбранным из группы, состоящей из R⁴-V-H, в котором V представляет О или S, и G(CH₂)_r-W-H, и b) взаимодействие с S₂Cl₂.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью взаимодействовать с мускариновыми холинергическими рецепторами, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1 - 18, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями для него.

Приоритет по пунктам:
24.10.1994 по пп.1 - 7, 9 - 11, 13 - 15, 17 - 24;
01.06.1995 по пп.8, 12, 16.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16