Лечебное средство

 

Изобретение относится к медицине и касается средств для лечения заболеваний, осложенных воспалительными процессами, наличием гноя и некротических тканей, а также сопровождающихся изменениями структуры тканей. Средство содержит комплекс коллагенолитических протеиназ из пищеварительных органов гидробионтов, включающий сериновые коллагенолитические протеиназы, металлопротеиназы и протеиназы с аланинами на конце и приемлемый носитель. Предложенное средство более активно. 3 з.п. ф-лы.

Изобретений относится к фармакологии и медицине и может найти применение при лечении заболеваний, осложненных воспалительными процессами, а также наличием гноя и некротических тканей, например: гнойно-трофических язв, обожженных и обмороженных тканей, пролежней, флегмон, воспаленных тканей (различной природы воспаления и разных органов), грибковых заболеваний кожи, гнойного лактационного мастита, переломов и воспалительных заболеваний костей и суставов, кариеса и других заболеваний.

Известны лекарственные средства, включающие носитель и ферментосодержащее активное начало. В таких средствах активное начало гидролизует омертвевшие ткани и гной (девитализированные ткани), способствуя их удалению, и тем самым очищает живые ткани для их регенерации или, при необходимости, для последующего хирургического вмешательства.

Известен раствор для лечения гнойных очагов, описанный в [1], содержащий 2-3% фермента (трипсина). Ввиду недостаточно высокой некролитической активности раствора его применение требует обязательной дополнительной обработки раны, например, ультразвуком.

Более эффективными являются ферментосодержащие препараты, полученные из гидробионтов.

Известен ферментный препарат коллагенолитической сериновой протеазы, полученный из гепатопанкреаса краба, применяемый в виде аморфного порошка для лечения гнойных ран у животных [2]. Доза применяемого ферментного препарата составляет 0,1 - 1,0 мг/см² поверхности раны. Повязку меняют ежедневно в течение 3-х суток. Полное заживление наступает на 7-11-е сутки. Существенным недостатком такого лечения является дороговизна препарата, т.к. выделение индивидуального фермента из гепатопанкреаса краба достаточно дорого и сложно. Кроме того, сам фермент стабилен лишь в лиофилизированном виде, и из него нельзя сделать готовые лекарственные формы, реализуемые через аптечную сеть, что сужает спектр применения средства.

В медицине известно применение ферментосодержащих препаратов, выделенных из морских животных, для лечения не только кожи и мышечных тканей, но и других органов и тканей.

Известно средство для лечения ожогов глаз, представляющее собой раствор сериновой протеазы, полученной из гепатопанкреаса камчатского краба, описанное в [3]. Непосредственно перед употреблением порошок протеазы растворяют в воде и производят инстилляции пораженных глаз (разовая доза 0,5-3,0 мг, 1-3-х кратно в течение 1-2-х суток). Кроме узкого спектра воздействия указанное средство обладает недостатками вышеуказанного аналога.

Более широким спектром воздействия на некротические ткани обладают смеси протеиназ, используемые при лечении гнойно-трофических язв и пролежней [4]. Указанное средство включает в качестве активного начала смесь протеиназ различных классов, отличающихся по субстратной специфичности, известную под названием "Морикраза", а также жир, ланолин и парафин в заданном соотношении. "Морикраза" содержит смесь трипсина, химотрипсина, эластазы и карбоксипептидаз А и Б. Указанный состав наносят на девитализированную ткань в виде мази ежедневно, курс лечения составляет 6-10 дней. В результате кооперативного воздействия компонентов активного начала происходит глубокий гидролиз неколлагеновых белков некротических тканей до мелких пептидов. Это способствует быстрому удалению токсичных продуктов распада белков и вызывает улучшение биохимических показателей крови. Однако известно, что трипсин, химотрипсин, эластаза и карбоксипептидазы А и Б не способны гидролизовать нативный коллаген [5], который обязательно содержится в некротических тканях.

Наличие негидролизуемого указанной смесью протеаз нативного коллагена препятствует быстрому и полному удалению некротических и очищению живых тканей. Кроме того, применяемый в составе ланолин является сильным аллергеном и может быть противопоказан.

Ввиду того, что коллаген является основным структурным компонентом кожи, костей, сухожилий, оболочек глаза и т.д., очевидно, что гидролиз коллагеновых белков, оставшихся в девитализированных и измененных тканях, является необходимой составляющей в процессе удаления гноя и некротических тканей при лечении заболеваний, сопровождающихся некрозом тканей и органов, а также при лечении воспаленных и измененных тканей.

В качестве прототипа выбрано средство для удаления гноя и некротических тканей [6] , содержащее коллагеназу краба в смеси с сополимером винилового спирта, винилглутарата и винилацетата при заданном соотношении компонентов. Средство наносят непосредственно на рану, перевязки осуществляют ежедневно в течение 6-16-ти суток. В процессе курса лечения средство проявляет высокие сорбционные свойства и очищает рану от некротических тканей без образования корочки из некротического детрита. Однако известно, что коллагеназы - это высокоспецифичные протеиназы [7] , способные при физиологических условиях (pH, температура, ионная сила) гидролизовать тройную спираль нативного коллагена только в одной точке c образованием четырех структурных элементов, связанных между собой водородными связями. Коллагеназы не способны глубже гидролизовать получившиеся крупные белковые структуры, а также другие белки, содержащиеся в некротических тканях, и для удаления их из этих тканей необходимо применять дополнительные средства или приемы. Кроме того, коллагеназы сами легко гидролизуются другими протеиназами, всегда содержащимися в некротических и окружающих их живых тканях, что приводит к быстрой инактивации препарата.

Указанные свойства препарата делают прототип недостаточно эффективным, а низкое содержание коллагеназы в гепатопанкреасе краба делает его дорогим. Кроме того, присутствие в средстве полимеров сужает область его применения, поскольку оно не может быть использовано при лечении слизистых (например, глаз) и для подкожного введения.

Таким образом, существует противоречие: с одной стороны, средства для удаления гноя и некротических и измененных тканей, в которых содержатся протеиназы или смеси протеиназ с различной специфичностью, позволяют эффективно удалять неколлагеновые белки, но не способны разрушить структуру тканей, поддерживаемую коллагеновыми волокнами, с другой стороны, использование коллагеназ в качестве активного начала препаратов позволяет частично гидролизовать некротические и измененные ткани, но только до крупных структурных элементов.

Указанное противоречие делает перечисленные (в том числе прототип) и другие известные авторам ферментосодержащие препараты недостаточно эффективными, что наряду с отмеченной выше дороговизной ограничивает возможность их использования. Другим существенным недостатком прототипа (равно и аналогов) является узкая направленность его воздействия, т.е. неуниверсальность средства.

В основу группы изобретений поставлена задача - предложить новое активное начало для лечебного средства, а также расширить спектры воздействия лечебного средства (универсализация по применению), повысить эффективность средства для лечения заболеваний, сопровождающихся образованием гноя и/или некротических (девитализированных), воспаленных и измененных тканей, уменьшить побочные эффекты, а именно предотвратить образование шрамов и рубцов.

Задачей также является расширение арсенала средств (разнообразия лекарственных форм) и увеличение срока годности готовых форм при минимальной их стоимости.

Поставленная комплексная задача решается тем, что в качестве активного начала лечебного средства применяется природный комплекс коллагенолитических протеиназ.

Поставленная задача решается также заявляемым средством. В средстве, содержащем активное начало, обладающее коллагенолитической активностью и полученное из пищеварительных органов гидробионтов, а также приемлемый носитель, согласно изобретению, в качестве указанного активного начала используют комплекс коллагенолитических протеиназ с молекулярной массой 10-40 килодальтон, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Комплекс коллагенолитических протеиназ - 0,001 - 99,5 Приемлемый носитель - Остальное Целесообразно использовать комплекс протеиназ, выделенный из пищеварительных органов ракообразных, моллюсков, иглокожих и кишечнополостных.

Наилучший результат достигается, когда комплекс включает коллагенолитические протеиназы: сериновые коллагенолитические протеиназы, металлопротеиназы и протеиназы с аланинами на N-конце.

В качестве приемлемого носителя можно использовать практически любые общеизвестные фармакологические небелковые основы и фармакологические растворители с pH от 5,0 до 9,5.

При использовании в качестве носителя жидких и вязких средств содержание активного начала составляет 0,001-10 мас.%.

Применяемый впервые в качестве активного начала лечебных средств природный комплекс коллагенолитических протеиназ из пищеварительных органов гидробионтов был вначале получен авторами путем последовательных экстракций и хроматографий растворимых белков из гепатопанкреаса крабов [8]. Аналогичным образом были получены природные комплексы коллагенолитических протеиназ из пищеварительных органов головоногих моллюсков (кальмары, осьминоги, каракатицы), иглокожих (морские звезды, морские ежи, офиуры) и кишечнополостных (различные медузы). Было выявлено существенное сходство механизма их воздействия на ткани человека.

Авторами были проведены исследования по получению наиболее активных по гидролизу азоказеина и коллагена фракций. Фракционирование проводили с помощью хроматографических методов, а именно гель-фильтрации на приборе для FPLC фирмы Pharmacia с использованием специальных колонок. Общая протеолитическая и коллагенолитическая активности измерялись по гидролизу азоказеина и нативного коллагена соответственно. В процессе исследований установлено, что молекулярная масса наиболее активных фракций составляет от 10 до 40 килодальтон. После этого были проведены испытания отдельных фракций и комплексного препарата, в которых было получено подтверждение их высокой эффективности. Статистические исследования на больных с заболеваниями различной этиологии показали, что применение природного комплекса указанных протеиназ намного более эффективно, чем применение его отдельных компонентов. Это объясняется тем, что комплекс более стабилен, чем индивидуальные ферменты и обладает синергическими свойствами. Обнаруженный синергизм позволяет снизить минимальную дозировку активного начала в воздействующем лечебном средстве.

На основе экспериментальных данных, полученных в процессе исследования активного начала - комплекса указанных коллагенолитических протеиназ и его отдельных компонентов, выявлен его механизм воздействия на живые и девитализированные ткани, который заключается в следующем.

При воздействии комплекса коллагенолитических протеиназ на ткани в пораженной зоне в первую очередь подвергаются гидролизу ткани с нарушенной структурой, а именно гной, воспаленные, измененные и некротические ткани.

Первоначальное расщепление белковых молекул происходит в одной точке, получившиеся пептидные фрагменты продолжают оставаться субстратами для коллагенолитических протеаз, и гидролиз продолжается вплоть до образования мелких фрагментов и отдельных аминокислот. Коллагенолитические протеиназы комплекса эффективно гидролизуют остатки нативного коллагена в девитализированной ткани, устраняя тем самым препятствия для быстрого гидролиза гноя и некротическиих тканей и создавая условия для очищения поверхности живой ткани. Продукты гидролиза эффективно выводятся из организма, что снижает вероятность интоксикации при заболевании, а отдельные аминокислоты могут вновь включаться в процессы метаболизма, подпитывая регенерирующиеся ткани.

Заявляемое средство не теряет активности в организме человека в течение 1,5-72 час в зависимости от природы носителя, концентрации и состояния обрабатываемой зоны. Затем его активность постепенно снижается за счет ингибирования препарата продуктами гидролиза и воздействия на него собственных ферментов объекта лечения, поступающих в зону воздействия из живых тканей. Тем самым заявляемое средство оказывает на пораженную зону лишь очищающее воздействие, не повреждая близлежащие здоровые ткани, и позволяет применять его при воздействии как на поверхностные, так и на внутренние слои ткани (например, инъекциями или промыванием). Очищенная от гноя, некротических или воспаленных тканей поверхность готова к регенерации или, в зависимости от степени поражения, к дальнейшему традиционному консервативному или хирургическое лечению.

Современный уровень молекулярной биологии позволяет получить компоненты комплекса и сам коллагенолитический комплекс также с помощью генноинженерных манипуляций.

С целью более детального изучения лечебных свойств комплекса были проведены фармакологические и биохимические исследования, в процессе которых было выявлено, что его наиболее активными компонентами являются сериновые коллагенолитические протеиназы, металлопротеиназы, выявленные ранее у лангуста, но не относящиеся к классу ЕС 3.4.24, а также не относящиеся ни к одной из известных групп (по ЕС) протеиназы с аланинами на N-конце, а именно протеиназы со следующими N-концевыми последовательностями: A M D X T A Y X D Y D E A Q A X L K G L- A F D X T N Y N T F E E A N S A L D G V- Ввиду того, что активное начало средства содержит протеолитические ферменты, способные гидролизовать любые белки, в том числе белки фармакологической основы, нежелательно применение в качестве носителя белоксодержащих носителей. В противном случае метаболиты, образующиеся в процессе гидролиза белков основы, будут ухудшать свойства носителя, препятствуя процессу лечения и вызывая интоксикацию.

Авторами экспериментально установлено, что ферментный препарат, содержащий протеолитический комплекс, наиболее активен и стабилен при pH в указанном диапазоне. При pH ниже 5,0 и выше 9,5 активность резко снижается, а при pH ниже 3,8 и выше 11,2 протеиназы необратимо инактивируются. Оптимальным значением pH является 7,5.

Пример 1.

Больная М., 60 лет. Диагноз: ожоговое поражение в районе голеностопного сустава площадью 6х9 ом, степень поражения III. Ожоговая поверхность к 8-м суткам инфицировалась с образованием гноя. Лечение начато на 8-й день после поражения. Лечение осуществлялось путем напыления на рану 0,01% водного раствора коллагенолитического природного комплекса, выделенного из пищеварительных органов кальмара, один раз в сутки в течение 3-х дней. В результате лечения санация наступила на вторые сутки, и начался процесс грануляции и эпителизации. Полное заживление раны произошло без образования заметных рубцов.

Пример 2.

Больная С., 4 года. Диагноз: обморожение нижней правой конечности в области стопы, площадью 4х6 см, степень поражения II. Лечение мазью на вазелиновой основе, содержащей препарат из гепатопанкреаса краба с концентрацией 0,003%, начато на первый день после поражения. Повязки, пропитанные мазью, меняли ежедневно. Лечебный эффект проявился на третьи сутки - пораженная поверхность очистилась от некротической ткани; на пятый день начался процесс эпителизации. Побочных эффектов и осложнений не наблюдалось.

Пример 3.

Больная П. , 32 года. Диагноз: рваная рана в правой лопаточной области; рана была инфицирована и имела 4 гнойные полости общей площадью 8х3 см и глубиной 3 см и воспалительный вал 20x15 см. В качестве лечебного средства применялся препарат из пищеварительных органов морской звезды. Лечение начато на 5-ый день после образования воспалительного вала. Рану рыхло тампонировали 2 раза в сутки с использованием стерильного 0,025% раствора фермента. После третьего применения началась грануляция. Санация наступила на 4-е сутки после начала лечения ферментным средством, а на 7-й день начался процесс эпителизации. Побочных эффектов не наблюдалось, рана затянулась без образования заметных рубцов.

Пример 4.

Больная Ф. , 59 лет. Диагноз: диссеминированный псориаз. Поражены левая сторона шеи, плечо и левая верхняя конечность до локтя. Лечение осуществлялось гелем на полисахаридной основе, содержащем 0,03% ферментного препарата из кальмара. Пораженную область смазывали дважды в сутки в течение 5-й дней. На третьи сутки наблюдалось отторжение чешуек и корок, полное очищение кожи произошло на 6-е сутки.

Пример 5.

Больная К. , 26 лет. Диагноз: автотравма; вторично-открытый многооскольчатый перелом нижней трети левой голени; применялся чрескостный металлоостеосинтез с помощью аппарата Илизарова. Спустя месяц наблюдалась незаживающая рана голени с дефектом мягких тканей и открытой костью на дне раны, площадью 3х3 см и глубиной около 3-х см, без признаков грануляции, осложненная начальной стадией остеомиелита. После начала лечения (предваренного местной анестезией) заливкой 0,5% водным раствором препарата из пищеварительных органов кальмаров, который вводился в рану ежедневно в течение 4-х суток, одноразово, из расчета 25 мг средства за 1 раз, рана полностью очистилась в течение 4-х дней, дефект мягких тканей быстро заполнился грануляциями, на 6-е сутки начались активная краевая эпителизация и остеосинтез.

Пример 6.

Больной Я., 51 год. Диагноз; термический ожог кисти левой руки III степени, общей площадью 6х9 см, осложненный гнойной инфекцией. Лечение ферментосодержащим средством, полученным из кальмара, начато на 6-й день после поражения. Пораженная зона обрабатывалась средством в виде аморфного порошка, включающего 99,5% активного начала, 1 раз в сутки, в течение 3-х суток из расчета 1 мг/см². Рана очистилась на 4-й день после начала лечения, после чего была проведена хирургическая операция по пересадке кожи.

Пример 7.

Больной В., 67 лет. Диагноз: незрелая катаракта левого глаза. Проведена экстрация катаракты по следующей методике. После удаления ядра хрусталика в капсульный мешок с помощью инъекции было введено 0,15 мл 0,001% водного раствора препарата комплекса коллагенолитических протеиназ из краба. Экспозиция составляла 7 минут. Удаление остатков кортикальных масс из капсульного мешка проводилось посредством инстилляции физиологическим раствором. Впоследствии больному была имплантировала искусственная оптическая линза. В послеоперационном периоде осложнений не отмечено, при осмотре через полгода после операции острота зрения составляла 0,8.

Пример 8.

Больная И. , 64 года. Диагноз: контрактура Дюпютриена кисти левой руки. Лечение осуществлялось следующим образом. Инъекции производили ежедневно в три наиболее выраженные ладонные тяжа по 0,5 мл 0,03%-ного раствора препарата коллагенолитического комплекса из пищеварительных органов краба (по 0,15 мг препарата на инъекцию). Курс лечения составил 5 дней. Начиная с первого дня лечения пальцы больной фиксировали ладонной шиной в положение максимально возможного безболезненного разгибания. Существенный лечебный эффект был достигнут на 6-е сутки после начала лечения, после чего больной был назначен курс физиотерапии и лечебной физкультуры.

Пример 9.

Больной Ж., 40 лет. Диагноз: кариозная полость в правом нижнем 6-м зубе. Обследование показало разрушение эмали и верхнего слоя дентина на жевательной поверхности. Дентин стенок и дна полости был темно-коричневого цвета, зондирование полости было безболезненным. В кариозную полость был внесена композиция из ферментного препарата, полученного из пищеварительных органов кальмаров и смоченного водой полисахарида декотрана в качестве носителя. Средство включало 1,0 мг активного начала. После обработки полости она была закрыта временной пломбой. Через сутки временная пломба и остатки композиции были убраны, кариозный дентин после обработки ферментным препаратом легко отслаивался и удалялся зубным экскаватором. Очищенная полость была закрыта постоянной пломбой.

Пример 10.

Больной А. , 12 лет. Диагноз: обширная гематома и глубокая ссадина на правом колене общей площадью 12х6 см. После обработки пораженной зоны раствором перекиси водорода, на рану была наложена повязка, пропитанная жидкой мазью, содержащей в качестве носителя композицию из 25%-ного водного раствора диметилсульфоксида и медицинского вазелина и ферментный препарат из пищеварительных органов кальмаров в качестве активного начала из расчета 0,05 мг на кв. см поверхности раны. Повязку меняли ежедневно в течение 5 дней. По окончании курса лечения ссадина затянулась без образования некротической корочки, гематома практически полностью рассосалась.

Пример 11.

Больной Н., 32 года. Диагноз: огнестрельное ранение мягких тканей верхней трети левого бедра. Рану продезинфицировали и залили 0,05% водным раствором протеолитического комплекса, полученного из кальмаров, а затем наложили тугую стерильную повязку. Через трое суток при перевязке было обнаружено, что дефект мягких тканей начал заполняться грануляциями, на 7-е сутки начались активная краевая эпителизация.

Пример 12.

Больной А., 45 лет. Диагноз: химический ожог роговицы и конъюктивы правого глаза (полученный, со слов больного, серной кислотой.) Глаз и веки отечные, конъюктива воспалена, роговица мутная, (помутнение достигало 6 ст. по шкале В. В. Войно-Ясенецкого), ее поверхность эродирована, светоощущение ослаблено. Лечение производилось 0,01% раствором ферментного препарата, полученного из кальмаров, в 0,9% растворе NaCl. Лечение предварялось местной анестезией и сопровождалось (через 3-5 мин) промыванием стерильным физиологическим раствором. Инстилляция ферментосодержащим средством производилась ежедневно одноразово. Через сутки после начала лечения отечность опала, через 3-е суток наступило частичное восстановление светоощущения, плотность помутнения уменьшилась до 4 ст. по шкале В.В.Войно-Ясенецкого. На четвертые сутки произошло купирование признаков, после чего больной был выписан для прохождения реабилитационного курса лечения.

Аналогичным образом средство применялось для лечения острого кератита, конъюктивита и других глазных болезней, сопровождающихся девитализацией тканей. При этом для изготовления глазных капель использовали общеизвестные в офтальмологии носители (например, растворы, применяемые при изготовлении витаминных капель, альбуцида). Срок годности готовой формы определялся сроком годности носителя.

Возможно применение заявляемого средства для лечения различных заболеваний, связанных с воспалением и изменением структуры тканей, в том числе воспалительных заболеваний костей и суставов (например, артриты), при которых указанный форменный препарат вводится в пораженную зону с помощью инъекций, а также грибковых заболеваний кожи и ногтей.

При осуществлении лечения указанным ферментным препаратом выбор носителя определяется только медицинскими показаниями и способом введения средства. Ферментное средство может быть выполнено практически в любой фармакологической форме: порошки, пленки, мазь, линимент, гель, раствор для наружного применения (в том числе в виде аэрозоля) или раствор для введения внутрь. В последнем случае раствор может быть введен с помощью инъекции (например, для лечения флегмон и абсцессов) или с помощью лечебного электрофореза (например, при лечении деформированных костей стопы без хирургического вмешательства).

Применение сухого ферментосодержащего средства целесообразно как в случаях обширного или глубокого поражения тканей для ускорения подготовки к хирургическому вмешательству и предотвращения острой интоксикации продуктами распада некротических тканей (например, обширные ожоги, остеомиелит, гангрена), так и в случаях присутствия в пораженной зоне значительного количества влаги (гной, лимфа, компоненты крови и т.д.).

При изготовлении сухого ферментосодержащего средства в качестве приемлемого носителя используются общеизвестные фармакологические разрыхлители, сорбенты, связующие вещества и т.д. В отдельных случаях, когда необходима максимально возможная концентрация активного начала в ферментосодержащем средстве, в качестве приемлемого носителя используют связующие вещества, содержащиеся в исходном сырье (пищеварительных органах гидробионтов) и являющиеся природными стабилизаторами активного начала.

Авторами экспериментально установлено, что при концентрации носителя - природного стабилизатора активного начала - в заявляемом средстве ниже 0.5% эффективность средства существенно снижается, что является следствием частичной дестабилизации комплекса коллагенолитических протеиназ.

Заявляемое средство может быть изготовлено промышленным способом и реализовано через аптечную сеть.

Средство применимо для лечения людей и животных, при этом концентрация активного начала подбирается в зависимости от чувствительности обрабатываемых тканей и степени их поражения.

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ИСТОЧНИКИ 1. АС СССР 1121005, МКИ A 61 K 37/48.

2. АС СССР 1617705, МКИ A 61 K 35/56.

3. Патент РФ 2008866, МКИ A 61 F 9/00.

4. Патент РФ 2074709, МКИ A 61 K 9/06.

5. Bond J. S and Beynon R.J. Proteolysis and Physiological Regulation. -USA- "Molecular aspects of medicine", 1987, V. 9 (3), p. 175-287.

6. Патент РФ 2014086. МКИ A 61 L 15/12 (прототип).

7. Сахаров И. К. и др. Очистка и характеристика коллагенолитической протеазы A из гепатопанкреаса PARALITHODES CAMTSCHATICA. ж.л. Биохимия, 1988, Т. 53, вып. 11, 1844 стр.

8. Klimova О. A. , et al. Isolation and purification of collagenolytic proteases from crab hepatopancreas. - Biochemical Biophysioal Research Communication, 1990, Vol. 166, N.3, P. 1411-1420.

Формула изобретения

1. Лечебное средство для лечения заболеваний, сопровождающихся изменением структуры ткани или воспалительными или гнойно-некротическими процессами, содержащее активное начало, обладающее протеолитической активностью и полученное из пищеварительных органов гидробионтов, а также приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве указанного активного начала используют комплекс коллагенолитических протеиназ, включающий сериновые коллагенолитические протеиназы, металлопротеиназы и протеиназы с аланинами на N-конце с мол.м. 10 - 40 килодальтон при следующем соотношении компонентов, мас.%: Комплекс коллагенолитических протеиназ - 0,001 - 99,5
Приемлемый носитель - Остальное
2. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве указанного комплекса протеиназ используют комплекс, выделенный из пищеварительных органов ракообразных, моллюсков, иглокожих и кишечно-полостных.

3. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве приемлемого носителя используются общеизвестные фармакологические небелковые основы и фармакологические растворители с pH 5,0 - 9,5.

4. Лечебное средство по п.3, отличающееся тем, что в качестве приемлемого носителя используются жидкие и вязкие вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Комплекс коллагенолитических протеиназ - 0,001 - 10
Приемлемый носитель - Остальное