Производные тиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточное соединение

 

Изобретение относится к новым производным тиазола формулы I, где R¹ обозначает группу формулы (а), (b), (с), R² обозначает группу формулы (d), где Het обозначает пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая замещена ⁹ и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом кислорода, R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил, R⁴ обозначает водород, фенил, R⁵ - R⁸ независимо друг от друга обозначает водород, R⁹ обозначает группу формулы (е) и (f), R¹⁰ обозначает фенил, а-i обозначает 0 или целое положительное число, т.е. а и b = 0-4, d = 0 или 1, причем f = 0, когда d = 0, сумма с, d и е равна ≥ 1 и ≤ 4, f и h = 0 или 1, причем i ≠ 0, когда h = 1, а сумма g, h и i равна ≥ 2 и ≤ 5, и их фармацевтически приемлемые соли. Промежуточные соединения формулы II, где R¹ и R³ указаны выше, при условии, когда соединение II является кислотой или эфиром, где R¹ обозначает (b), (c), то R³ не является водородом или метилом. Способ получения соединения формулы I путем взаимодействия соединения формулы II с амином формулы III или его солью. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью подавлять связывание адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами, включающая соединение формулы I и терапевтически приемлемый носитель. 4 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным тиазола. Эти производные подавляют связывание адгезивных белков с поверхностью клеток различных типов под влиянием взаимодействий клетка-клетка и клетка-матрикс.

Объектом изобретения являются производные тиазола формулы I где R¹ обозначает группу формулы R² обозначает группу формулы где Het обозначает 5-8-членную гетероциклическую систему, которая замещена остатком R⁹ и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом N, О или S, R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил или гетероарил,
R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил,
R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил или циклоалкил или же R⁷ и R⁸ совместно с атомами N, с которыми они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может быть замещен алкилом,
R⁹ обозначает группу формулы

или -(CH₂)_g-(O)_h-(CH₂)_i-COOH
R¹⁰ обозначает арил, аралкил, гетероциклил или остаток α-аминокислоты, присоединенный через аминогруппу,
a-i каждый обозначает ноль или целое положительное число, вследствие чего каждый из а и b независимо друг от друга обозначает число от нуля до 4, d обозначает ноль или 1, причем f обозначает ноль, когда d обозначает ноль, сумма с, d и e составляет ≥ 1 и ≤ 4, f и h каждый независимо друг от друга обозначает ноль или 1, причем i не обозначает ноль, когда h обозначает 1, а сумма g, h и i составляет ≥ 2 и ≥ 5,
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры являются новыми продуктами, обладающими ценными фармакологическими свойствами. Они, в частности, подавляют связывание адгезивных белков, таких, как фибриноген, витронектин, фактор фон Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин и остеопонтин, с витронектиновыми рецепторами (например, такими, как α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈ и т.д.) на поверхности клеток различных типов. Таким образом, указанные соединения влияют на взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс. Они могут быть использованы в качестве антагонистов витронектинового рецептора при профилактике или лечении новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие сосудистого вмешательства, псориаза, артрита, фиброза, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибами.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их вышеупомянутые соли и эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения этих соединений, промежуточных продуктов, фармацевтических композиций, лекарственных средств, которые содержат эти соединения, их соли или эфиры, применение указанных соединений, сольватов и солей в качестве лекарственных средств, прежде всего при профилактике и/или терапии заболеваний, например, при лечении или профилактике новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, фиброза, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибами, и применение упомянутых соединений и их солей при приготовлении лекарственных средств для лечения и профилактики, например, новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибами.

В настоящем описании термин "алкил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, предпочтительно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примеры прямоцепочечных и разветвленных алкильных C₁-C₈групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентилов, изомеры гексилов, изомеры гептилов и изомеры октилов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода, предпочтительно циклоалкильное кольцо с 5-7 атомами углерода. Примерами C₃-C₈циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил.

Термин "алкоксигруппа", используемый отдельно или в сочетании, обозначает остаток простого алкилового эфира, в котором значение термина "алкил" указано выше. Примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси.

Термин "арил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает фенильную или нафтильную группу, которая необязательно несет один или несколько заместителей, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил, аминогруппу и т.п., и примерами которой являются фенил, п-толил, 4-метоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Предпочтительны фенилы и хлорфенилы, прежде всего фенил и орто-, мета- и пара-монохлорфенилы.

Термин "аралкил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает алкильную или циклоалкильную группу, описанную выше, в которой один атом водорода замещен арильной группой, описанной выше, такую, как бензил, 2-фенилэтил и т.п., предпочтительно бензил.

Термин "Het" обозначает гидроциклическую систему

в R², т.е. насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-8-членный гетероцикл, который несет группу R⁹ в качестве заместителя и который может, помимо атома азота, содержать дополнительный атом азота, кислорода или серы, причем из них предпочтителен атом кислорода. При необходимости при одном или нескольких атомах углерода он может быть замещен галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси-, оксогруппой и т.д. и/или при вторичном атоме азота (т. е. -NH-) может быть замещен алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом. Примерами таких гетероциклических систем являются пирролидионовое, пиперидионовое, пиперазиновое, морфолиновое, тиаморфолиновое, пирроловое, имидазоловое, пиразоловое и гексагидропиримидиновое кольца. Предпочтительны 5- и 6-членные кольца, прежде всего пирролидиновое, пиперидиновое и морфолиновое кольца.

Термин "гетероциклил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. При необходимости он может быть замещен при одном или нескольких атомах углерода галогеном, алкилом, алкоксигруппой, оксогруппой и т. д. и/или может быть замещен при вторичном атоме азота (т.е. -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4-ил и 1- бензилоксикарбонилимидазол-4-ил), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, гексагидропиримидинил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, индолил (например, 2-индолил), хинолил (например, 2- хинолил, 3-хинолил и 1-оксидо-2-хинолил), изохинолил (например, 1- изохинолил и 3-изохинолил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4- тетрагидро-2-хинолил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолил) и хиноксалинил. Предпочтительны 5- и 6-членные кольца, прежде всего пиперидил и пиридил.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает остатки ароматических соединений, которые подпадают под определение "гетероциклила", с 5- и 6-членными кольцами, причем особенно предпочтителен пиридил.

Термин "аминогруппа", используемый отдельно или в сочетании, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая связана через атом азота, причем вторичная аминогруппа несет алкильный или циклоалкильный заместитель, а третичная аминогруппа несет два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя или же эти два заместителя при атоме азота совместно образуют кольцо, и примерами которой являются -NH₂, метиламин, этиламин, диметиламин, диэтиламин, метилэтиламин, пирролидин-1-ил, пиперидин и т.д. Предпочтительны амин, диметиламин и диэтиламин.

Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно хлора.

Примерами "остатков α- аминокислот", присоединенных посредством аминогруппы, являются остатки α- аминокислот, характеризующихся L- или D-конфигурацией, содержащаяся в которых карбоксильная группа необязательно дериватизирована в форме эфира или амида. Примерами таких α- аминокислот являются L-валин, L-фенилаланин, L-лейцин, L-изолейцин, L-серин, L-треонин, 3-(1-нафтил)-L-аланин, 3-(2-нафтил)-L-аланин, N-изопропилглицин, β- циклогексил-L-аланин и L-пролин. Предпочтительны аланин, валин, фенилаланин, лейцин, β- циклогексилаланин, прежде всего валин.

В соответствии с номенклатурой, применяемой в настоящем описании, кольцевые атомы тиазолового цикла пронумерованы следующим образом:

где заместитель R¹ присоединен в положении 2, заместитель R² присоединен в положении 4, а заместитель R³ присоединен в положении 5:

или заместитель R² присоединен в положении 5, а заместитель R³ присоединен в положении 4 тиазолового цикла:

В наиболее предпочтительной конфигурации заместитель R² находится в положении 5, а заместитель R³ находится в положении 4 тиазолового цикла.

К примерам физиологически приемлемых солей соединений формулы 1 относятся соли физиологически совместимых минеральных кислот, таких, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, или органических кислот, таких, как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота и салициловая кислота. Соединения формулы 1 со свободными карбоксильными группами способны также образовывать соли с физиологически совместимыми основаниями. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и алкиламмония, такие, как соли Na, K, Ca и тетраметиламмония. Соединения формулы I могут также находиться в форме цвиттерионов.

В объем изобретения также включены фармацевтически приемлемые производные соединений формулы I. Так, например, можно этерифицировать группы COOH у радикала R². Примерами приемлемых эфиров являются алкиловые и аралкиловые эфиры. Предпочтительные эфиры представляют собой метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые, бензиловые и (R/S)-1-[(изопропоксикарбонил)окси] этиловые эфиры. Особенно предпочтительны этиловые эфиры.

Соединения формулы I можно также сольватировать, например, гидратировать. Гидратацию можно осуществлять в ходе проведения процесса получения или же она может протекать, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I.

Соединения формулы I могут включать несколько центров асимметрии и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, рацематов, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых группа R² присоединена в положении 5, а группа R³ присоединена в положении 4 тиазолового цикла.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которых Het в радикале R² обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую систему. Аналогичным образом предпочтительны те соединения формулы 1, в которых Het обозначает 5- и 6-членную гетероциклическую систему, в кольце которой содержится атом кислорода.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Het в радикале R² обозначает пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, преимущественно те соединения, в которых Het в радикале R² обозначает пирролидиновое кольцо, замещенное в положении 2 или 3 заместителем R⁹, пиперидиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ в положении 3 или 4, или морфолиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ в положении 2 или 3.

Более того, к предпочтительным относятся соединения, в которых R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил у этих соединений несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, гидроксил, нитро- и аминогруппу.

Аналогичным образом предпочтительными соединениями являются таковые, в которых R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил у этих соединений несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, гидроксил, нитро- и аминогруппу.

К еще одной группе предпочтительных соединений относятся соединения, в которых каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород или же каждый из R⁵ и R⁶ обозначает водород, а R⁷ и R⁸ вместе с атомами N, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое может быть замещено алкилом, прежде всего имидазолидиновое или гексагидропиримидиновое кольцо. Особенно предпочтительны соединения, в которых каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород.

Кроме того, предпочтительными соединениями являются такие, в которых R¹⁰ обозначает фецил, пиридил, замещенный пиридил или замещенный фенил, причем каждый замещенный фенил и замещенный пиридил несет по одному или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил и аминогруппу. Соединения, в которых R¹⁰ обозначает фенил, особенно предпочтительны. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R¹⁰ обозначает фенил, a f обозначает 0.

Ряд предпочтительных соединений формулы I включает те соединения, в которых заместитель R² присоединен в положении 5, а заместитель R³ присоединен в положении 4 тиазолового кольца, Het в радикале R² обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую систему, в которой заместитель R⁹ присоединен к одному из кольцевых атомов углерода и в кольце которой может дополнительно содержаться атом кислорода, R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил, нитро- и аминогруппу, R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил и аминогруппу, каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород или R⁷ и R⁸ вместе с атомами N, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может быть замещен алкилом, R¹⁰ обозначает фенил, пиридил, замещенный пиридил или замещенный фенил, причем каждый замещенный фенил и замещенный пиридил несет по одному или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил и аминогруппу, каждый из а и b независимо друг от друга обозначает число от нуля до 3, сумма с, d и e составляет ≥1 и ≤ 3, а сумма g, h и i составляет ≥ 2 и ≤ 4.

Ряд особенно предпочтительных соединений формулы I включает таковые, в которых заместитель R² присоединен в положении 5, а заместитель R³ присоединен в положении 4 тиазолового кольца, Het в радикале R² обозначает пирролидиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ во положении 2 или 3, пиперидиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ в положении 3 или 4, или морфолиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ во положении 2 или 3, R³ обозначает водород, алкил или фенил, R⁴ обозначает водород, алкил или фенил, каждый из R⁵, R⁷, R⁷ и R⁸ обозначает водород или R⁷ и R⁸ вместе с атомами N, с которыми они связаны, образуют имидазолидиновое или гексагидропиримидиновое кольцо, особенно предпочтительны соединения, в которых каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород, R¹⁰ обозначает фенил, особенно предпочтительны соединения, в которых R¹⁰ обозначает фенил и одновременно f обозначает 0, каждый из а и b независимо друг от друга обозначает число от нуля до 2, а сумма g, h и i составляет 2 или 3.

Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие: этил-(RS)-3-{ [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5- карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино}пропионат,
гидрохлорид (RS)-3-{[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- карбонил]амино}пропионовой кислоты,
трифторацетат [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты,
этил-(RS)-3-{ [1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино}пропионат,
(RS)-3-{ [1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино} пропионовая кислота,
(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3- илметокси] уксусная кислота,
(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3-илметокси] уксусная кислота,
этил-(RS)-[1-(2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметок-си] ацетат,
гидрохлорид (RS)-М-(2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси] уксусной кислоты,
этил-(RS)- и -(SR)-3-{[(RS)-1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-карбонил] амино}-3-фенилпропионаты,
(RS)- и (SR)-3-{[(RS)-1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-карбонил]амино}-3-фенилпропионовые кислоты,
этил-рац-[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-илметокси]ацетат,
гексафторфосфат этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-илметокси]ацетата,
этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат,
этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат,
этил-рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]ацетат,
этил-рац-[1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]ацетат,
рац-[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]уксусная кислота,
рац-[1-(2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
этил-(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат,
этил-(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат,
этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-2- илметокси]ацетат,
этил-рац-3-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] пропионат,
этил-рац-[4-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)морфолин-2-илметокси] ацетат,
этил [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илметокси] ацетат,
(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-2-илметокси] уксусная кислота,
рац-3-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] пропионовая кислота,
рац-[4-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)морфолин-2-илметокси] уксусная кислота,
[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4- илметокси]уксусная кислота,
этил-рац-{ 1-[2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбонил] пиперидин-3- илметокси}ацетат,
рац-{ 1-[2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбонил] пиперидин-3- илметокси} уксусная кислота,
этил [1- (2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-4-илметокси] ацетат,
этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илокси] ацетат,
этил-рац-{1-[4-метил-2-(3-метилуреидо)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3- илметокси}ацетат,
[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-4-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин- 3-илокси] уксусная кислота и
рац-{ 1-[4-метил-2-(3-метилуреидо)тиазол-5-карбонил] пиперидин-3-илметокси} уксусная кислота.

Примерами особенно предпочтительных соединений формулы I являются следующие:
рац-[1-(2-1уанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота,
рац-[1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота и
рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота.

Объектом изобретения является также способ получения соединения формулы I, в котором осуществляют взаимодействие тиазолкарбоновой кислоты формулы II

с амином формулы III

или его соли, где R¹, R³, R⁹ и Het имеют значения, указанные выше.

Особенно предпочтителен способ, в котором реакцию сочетания тиазолкарбоновой кислоты с аминовым компонентом осуществляют с использованием агента сочетания и при воздействии основания. Особенно предпочтительными агентами сочетания являются, например, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (БОФ) и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N, N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (БТУГ). Приемлемые основания включают, например, 4-метилморфолин и N- метилморфолин. В качестве растворителей могут быть использованы все растворители, которые в данных условиях инертны. Предпочтительным растворителем для осуществления этой реакции является ДМФ.

Объектом изобретения далее являются промежуточные продукты формулы II

где R¹ и R³ имеют значения, указанные выше, при условии, что в случае кислот R³ не может обозначать водород или метил, когда R¹ обозначает группу формулы


а в случае эфиров R³ не может обозначать водород, метил или N-оксид пирид-4-ила.

К группе особенно предпочтительных промежуточных продуктов относятся следующие:
гидробромид этил-2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбоксилата,
гидробромид этил-2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбоксилата,
гидробромид этил-4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбоксилата,
гидробромид этил-4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбоксилата,
2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота,
гидрохлорид 2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты,
2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбоновая кислота,
гидрохлорид 4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбоновой кислоты,
гидрохлорид 4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбоновой кислоты,
этил-2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбоксилат,
2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота,
трет-бутил-рац-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат
трет-бутил-(S)-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат
трет-бутил-(R)-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат
трет-бутил-рац-2-карбоксиметоксиметилпирролидин-1-карбоксилат,
этил-рац-(4-бензилморфолин-2-илметокси)ацетат,
гидрохлорид этил-рац-(морфолин-2-илметокси)ацетата,
трет-бутил-4-этоксикарбонилметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат,
этил(пиперидин-4-илметокси)ацетат,
трет-бутил-рац-3-карбоксиметоксипиперидин-1-карбоксилат,
гидрохлорид этил-рац-(пиперидин-3-илокси)ацетата,
4-метил-2-(3-метилуреидо)тиазол-5-карбоновая кислота,
трет-бутил-(RS)-3-(2-этоксикарбонилэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат,
гидрохлорид этил-(RS)-3-[(пиперидин-3-карбонил)амино]пропионата,
трет-бутил-(R)-{1-(R)-[1-фенилэтил]пирролидин-3-илметокси}ацетат,
трет-бутил-(R)-(пирролидин-3-илметокси)ацетат,
трет-бутил-(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3- илметокси]ацетат,
трет-бутил-(S)-[1-(R)-(1-фенилэтил)пирролидин-3-илметокси]ацетат,
трет-бутил-(S)-(пирролидин-3-илметокси)ацетат,
трет-бутил(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3- илметокси]ацетат,
трет-бутил-3-(2- этоксикарбонил-1-фенилэтилкарбамоил)пиперидин-1- карбоксилат,
гидрохлорид этил-(RS)-3-фенил-3-[(RS)-(пиперидин-3-карбонил)амино] пропионата и
трет-бутил-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4- илокси] ацетат.

Вышеописанные соединения формулы I, предназначенные для использования в качестве терапевтически активных веществ, составляют еще один объект изобретения.

Объектом изобретения являются также описанные выше соединения формулы I, используемые при приготовлении лекарственных средств для профилактики и терапии заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

Аналогичным образом объектом изобретения являются лекарственные средства или фармацевтические композиции, включающие вышеописанные соединения формулы I и терапевтически инертный носитель.

Кроме того, объектом изобретения являются вышеописанные лекарственные средства, которые дополнительно включают одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей соединения формулы I, ингибиторы кровяных пластинок, антикоагулянты, фибринолиты, а также лекарственные средства для профилактики и терапии заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

Объектом изобретения является также применение вышеописанных соединений формулы I при приготовлении лекарственных средств, предназначенных, например, для лечения или профилактики заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

Далее, объектом изобретения является применение одного из вышеописанных соединений формулы I при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, когда они получены в соответствии с одним из описанных способов.

Аналогичным образом объект изобретения составляют способы лечения и профилактики заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами, причем такие способы включает введение эффективного количества соединения формулы I.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения и профилактики новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками, при осуществлении которых вводят эффективное количество вышеописанного соединения формулы I.

Кроме того, объектом изобретения являются вышеописанные соединения формулы I, предназначенные для лечения и профилактики новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры получают по способам, которые составляют объект настоящего изобретения. Значения заместителей, используемых при осуществлении приведенных ниже схем, приведено выше.

Соединения в соответствии с изобретением получают взаимодействием тиазолкарбоновой кислоты формулы

с амином формулы

или его солью с промежуточной стадией защиты карбоксильных групп, содержащихся в радикале R⁹.

Реакцию сочетания тиазолкарбоновой кислоты с аминовым компонентом осуществляют с помощью агента сочетания, такого, как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (БОФ) или 0-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (БТУГ), под действием основания, такого, как 4-этилморфолин и N- метилморфолин (N-MM) в инертном при комнатной температуре растворителе, таком, как ДМФ (схема 1, см. в конце описания).

Последующее высвобождение карбоксильной группы, защищенной в форме сложного эфира, проводят посредством основания, такого, как водный LiOH или водный NaOH, или же отщеплением с помощью сильной кислоты, такой, как концентрированная соляная кислота, а в случае трет-бутилового эфира - трифторуксусная кислота.

При получении вышеупомянутых тиазолкарбоновых кислот (J. Med. Chem. 1991, 34, 914) целесообразно осуществлять взаимодействие α- бромкетона формулы IV, такого, как, например, эфир пировиноградной кислоты, в растворителе, таком, как этанол, с производным тиомочевины формулы V, таким, как 2-имино-4-тиобиурет, при повышенной температуре (схема 2а, см. в конце описания).

В результате последующего омыления эфирной группы, такой, как этоксикарбонил, с использованием основания, такого, как водный NaOH и КОН, образуется производное тиазол-4-карбоновой кислоты формулы VI.

В другом варианте способа можно осуществлять взаимодействие замещенной тиомочевины после циклизации до тиазола с изоцианатом, таким, как бензилизоцианат, в растворителе, таком, как ДМФ, при комнатной температуре с последующим омылением эфира по описанной выше методике.

При осуществлении другого варианта способа (схема 2б, см. в конце описания, который аналогичен описанному выше, когда получают производные тиазол-5-карбоновой кислоты формулы II (Farmaco 1989, 44, 1011), используют α-галоидкетоны формулы VIII.

α-Галоидкетоны формулы VIII получают из соответствующих β-кето-эфиров, таких, как этилбутирилацетат, этилпивалоилацетат и т.д., галоидированием, например, с помощью брома, в растворителе, таком, как вода, обычно при температуре 0-5^oC (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1982. 162).

Для получения вышеупомянутых аминовых компонентов целесообразно осуществлять взаимодействие аминоспирта, защищенного группой R⁰², где R⁰² обозначает аминзащищающую группу, такую, как БОК, бензил или α-метилбензил, с эфиром бромалкановой кислоты, таким, как этилбромацетат и этилбромпропионат, в присутствии сильного основания, такого, как водный NaOH (схема 3а, см. в конце описания).

Омылению эфирной группы, которое может происходить, препятствуют либо перед отщеплением, либо одновременно с отщеплением азотзащищающей группы путем этерификации высвобождающейся карбоновой кислоты. Азотзащищающую группу БОК отщепляют с использованием соляной кислоты в спирте, соответствующем этому эфиру, таком, как метанол или этанол. Отщепление бензильной или α-метилбензильной защитной группы проводят гидрогенизацией в этаноле в присутствии Pd/C. Когда в гетероцикле содержится второй атом азота, атомы азота должны быть связаны с различными защитными группами.

В одном из вариантов способа аминовый компонент может быть также получен из ароматического предшественника, такого, как, например, пиридинилметоксиуксусная кислота, гидрогенизацией в растворителе, таком, как уксусная кислота, в присутствии Pd/C, предпочтительно при повышенной температуре и под повышенным давлением (схема 3б, см. в конце описания).

Этерификацию свободной карбоновой кислоты проводят в соответствии с известными методами, например, с использованием соляной кислоты в спирте, таком, как метанол и этанол.

В еще одном варианте способа можно осуществлять взаимодействие аминокарбоновой кислоты, защищенной по месту атома азота, например, трет-бутоксикарбонилом (БОК) или бензилоксикарбонилом (Б3К), такой, как, например, N-БОК-пиперидин-3-карбоновая кислота, с другой аминокарбоновой кислотой, защищенной в форме эфира, такого, как, например, 3-амино-3-фенилпропионат, или ее солью, с использованием агента сочетания, такого, как ХДМТ, под действием основания, такого, как N-MM, в растворителе, таком, как ТГФ (схема 3в, см. в конце описания).

Далее азотзащищающую БОК-группу отщепляют с использованием соляной кислоты в этилацетате, а бензилоксикарбонильную (Б3К) защитную группу отщепляют гидрогенизацией в этаноле в присутствии Pd/C.

Превращение соединения формулы 1 в фармацевтически приемлемую соль может быть осуществлено обработкой такого соединения по обычному методу минеральной кислотой, в частности галоидводородной кислотой, например, такой, как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.д., или органической кислотой, такой, как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота.

Соответствующие карбоксилатные соли могут быть получены из соединений формулы I обработкой физиологически совместимыми основаниями.

Превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемый эфир можно осуществлять этерификацией такого соединения обычным путем или по методике, описанной в примерах.

Как указано выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры подавляют, в частности, связывание различных адгезивных белков, таких, как фибриноген, витронектин, фактор фон Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин и остеопонтин, с витронектиновыми рецепторами (например, такими, как α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈ и т.д.) на поверхности клеток различных типов. Таким образом, указанные соединения влияют на взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс. Поскольку, помимо прочего, витронектиновые рецепторы играют определенную роль в распространении опухолевых клеток, новообразований в сосудистой ткани, разрушении костной ткани, в миграции клеток гладкой мускулатуры в стенках сосудов и в пенетрации вирусных частиц в клетки-мишени, указанные соединения могут быть использованы в качестве антагонистов витронектинового рецептора при лечении и профилактике новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие сосудистого вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками. Поскольку связывание адгезивных белков с фибриногенным рецептором (α_IIbβ₃) на поверхности кровяных пластинок практически не подавляется, терапевтическое применение указанных соединений позволяет подавить нежелательные побочные эффекты, например, такие, как кровотечение.

Ингибирование соединениями формулы I связывания адгезивных белков, например, таких, как фибриноген, с витронектиновыми рецепторами (ВНР) (например, такими, как α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈ и т.д.) или с фибриногенным рецептором (α_IIbβ₃) можно определить по методике, описанной у L. Alig и др. в J. Med. Chem. 1992. 35, 4393-4407.

В частности, при проведении исследований лунки титрационных планшетов (Nunc-Immonoplate MaxiSorp) в течение ночи при 4^oC покрывали витронектиновым рецептором α_vβ₃ (из плаценты человека, по 100 мкл/лунку) в буферной системе со 150 ммолями/л NaCI, 1 ммолем/л CaCl₂, 1 ммолем/л MgCl₂, 0,0005% продукта Triton Х-100 и 20 ммолями/л трис-HCl с pH 7,4. Неспецифические участки связывания блокировали инкубированием при 20^oC в течение по меньшей мере 1 ч с использованием 3,5% альбумина бычьей сыворотки (АБС, фирма Fluka). Перед началом испытания пластины промывали с применением по разу в каждом случае 150 ммолей/л NaCl, 1 ммоля/л CaCl₂, 1 ммоля/л MgCl₂ и 20 ммолей/л трис-HCl с pH 7,4 (буфер А). Покрытые таким образом пластины можно хранить в течение по меньшей мере 2 месяцев в присутствии 0,05% NaN₃ (в буфере А) при 4^oC в увлажнительной камере без потери связывающей активности. В буфере А в присутствии 1% АБС фибриноген (IMCO, свободный от фибронектина) разбавляли до концентрации 1,5 мг/мл. Лунки, покрытые рецептором, в течение ночи при комнатной температуре инкубировали с фибриногеном (100 мкл/лунку) в отсутствии или при возрастающих концентрациях RGDS (в качестве эталонного вещества) или испытываемых соединений. Несвязанный фибриноген удаляли трехкратной промывкой буфером А, а связанный фибриноген определяли по методу ELISA. При комнатной температуре в течение 1 ч вводили кроличьи антитела к фибриногену человека (Dakopatts, Дания), разбавленные в буфере А, в присутствии 0,1% АБС с последующим инкубированием с биотинилированными антителами к иммуноглобулину кроликов (Amersham) в течение 30 мин. Несвязанные антитела удаляли трехкратной промывкой буфером А. После этого в течение 30 мин вводили предварительно приготовленный пероксидазный комплекс, биотинилированный стрептавидином (Amersham), и вновь производили трехкратную промывку буфером А. После добавления пероксидазного субстрата АБТС [2,2'-азинобис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновая кислота, фирма Boehringer Mannheim] с помощью многоканального фотометра (UV_max, фирма Molecular Devices) определяли активность фермента. За специфическую связывающую активность принимали разницу между общей связывающей активностью (в отсутствии испытываемого вещества) и неспецифической связывающей активностью (в присутствии 100 мкМ RGDS). Концентрацию испытываемого вещества, которая требовалась для подавления специфической связывающей активности на 50%, обозначали как ИК₅₀.

Выделение рецептора α_vβ₃, используемого при испытании, можно осуществлять следующим образом. Сразу же после эксцизии плаценту человека хранят при -80^oC. Для экстракции рецептора каждую плаценту подвергают поверхностному размораживанию и с помощью скальпеля разрезают на узкие полоски. Кусочки дважды промывают буфером из 150 ммолей/л NaCl, 1 ммоля/л CaCl₂, 1 ммоля/л MgCl₂ и 20 ммолей/л трис-HCl с pH 7,4. Белки экстрагируют при комнатной температуре в течение одного часа буферным раствором из 1% продукта Triton Х-100, 150 ммолей/л NaCl, 1 ммоля/л CaCl₂, 1 ммоля/л MgCl₂, 20 ммолей/л трис-HCl, 0,02% NaN₃, 0,5 ммоля/л фенилметан-сульфонилфторида, 1 ммоля/л лейпептина и 2 ммолей/л N-этилмалеимида (с pH 7,4) и фильтруют через стерильную марлю. Фильтрат в течение 30 мин при 4^oC центрифугируют при 30000 g. Вначале с помощью конканавалиновой колонки A-Sepharose 4В отделяют гликопротеиды. Элюируют белки, связанные с колонкой, а затем их вводят в колонку Aeg-RGDS. После повторной промывки связанный витронектиновый рецептор элюируют 3 ммолями/л RGDS в буфере из 0,1% продукта Triton Х-100, 150 ммолей/л NaCl, 20 ммолей/л трис-HCl, 1 ммоля/л CaCl₂, 1 ммоля/л MgCl₂ и 0,05% NaN₃ (с pH 7,0).

В таблице представлены результаты вышеописанного испытания с использованием типичных соединений формулы I в качестве испытываемых соединений.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, в частности орально (например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), интраназально (например, в виде интраназальных аэрозольных препаратов) или ректально (например, в виде суппозиториев). Однако введение можно также осуществлять парентерально, в частности внутримышечно или внутривенно (например, в виде растворов для инъекций).

При изготовлении таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры можно перерабатывать совмещением с фармацевтически инертными неорганическими или органическими адьювантами. В качестве адъювантов для изготовления таблеток, драже и твердых желатиновых капсул как таковые можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.

Приемлемыми адъювантами при изготовлении мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, твердые жиры, полутвердые вещества, жидкие полиолы и т.д.

При приготовлении растворов и сиропов приемлемыми адъювантами являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

При приготовлении растворов для инъекций приемлемыми адъювантами являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Для изготовления суппозиториев в качестве адъювантов могут быть использованы, например, натуральные и отвержденные масла, воски, твердые жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Более того, фармацевтические препараты могут включать консерванты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, вкусовые и ароматизирующие добавки, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие добавки и антиоксиданты. Они могут также включать и другие терапевтически ценные вещества.

Предлагаемые в соответствии с изобретением соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры можно использовать в качестве антагонистов витронектинового рецептора, прежде всего при лечении или профилактике новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками. Дозировку можно варьировать в широком диапазоне; очевидно, что в каждом конкретном случае ее обычно подбирают в соответствии с индивидуальным требованиями. В случае орального введения ежедневная доза составляет от примерно 0,1 до 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 4 мг/кг массы тела (например, приблизительно по 300 мг на человека), а в предпочтительном варианте эту дозу разделяют на 1-3 одноразовые дозы, которые могут составлять, например, те же самые соответствующие количества, которые должны отвечать адекватным требованиям. Однако необходимо иметь в виду, что когда для этого существуют показания, приведенный выше верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем.

ПРИМЕРЫ
Список общих сокращений
AcOEt - этилацетат
AcOH - уксусная кислота
Aeg-RGDS - аминоэтилглицин-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
БОК - трет-бутоксикарбонил
БОФ - (бензотриазол-1-илокси)-трис(диметиламино)фосфонийгексафторацетат
АБС - альбумин бычьей сыворотки
Б3К - бензилоксикарбонил
ХДМТ - 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин
ДМФ диметилформамид
ДЭК - К-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид E1 электронный удар
ELISA - твердофазный иммуноферментный анализ
EtOH - этанол
FAB - бомбардировка ускоренными атомами
БТУГ - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат
ISP - ионное распыление (положительно заряженных ионов)
MeCN - ацетонитрил
MeOH - метанол
МС - масс-спектроскопия
N-MM - N-метилморфолин
RGDS - H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
RP - обращенная фаза
КТ - комнатная температура
t_пл- температура плавления
t-BuOH - трет-бутанол
ТФК - трифторуксусная кислота
Пример 1
В раствор 11,81 г 2-амино-4-тиобиурета (фирмы Aldrich) в 100 мл этанола вводят 13,9 мл этилбромпирувата и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч [J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991)]. После этого смесь охлаждают до КТ, добавлением 550 мл этилацетата реакционный продукт осаждают и отфильтровывают. При этом получают 14,6 г желтоватого гидробромида этил-2- гуанидинтиазол-4-карбоксилата. MC: 214 (М)⁺.

Пример 2
а) С перемешиванием и охлаждением при 0-5^oC в течение 10 мин в 2-фазную смесь 5,06 мл этилбутирилацетата с 14,4 мл воды по каплям вводят 1,62 мл брома [J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991)]. В течение последующих 30 мин смесь перемешивают при 0^oC, затем продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. После сушки получают 7,6 г неочищенного бромкетона, который сразу же используют в примере 3.

б) Работая аналогично примеру 2а, но используя вместо этилбутирилацетата этилбензоилацетат, этилпивалоилацетат или этилциклопентилкарбонилацетат, получают соответствующий бромкетон.

Пример 3
Аналогично примеру 1, но с использованием этил-2-хлорацетоацетата или бромкетонов, полученных в примере 2, вместо этилбромпирувата получают следующие соединения:
а) гидрохлорид этил-2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбоксилата; МС: 228 (М⁺);
б) гидробромид этил-2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбоксилата; МС: 256 (М⁺);
в) гидробромид этил-2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбоксилата; МС: 290 (М⁺);
г) гидробромид этил-4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5- карбоксилата; МС: 271 (М+Н)⁺;
д) гидробромид этил-4-циклопентил-2- гуанидинтиазол-5-карбоксилата; МС: 283 (М+Н)⁺.

Пример 4
При КТ в течение 22 ч перемешивают 220 мг 2-гуанидин-4-метилтиазол- 5-карбоновой кислоты, 265 мг гидрохлорида (RS)-3-[(пиперидин- 3-карбонил)амино] пропионата, 3 мл ДМФ, 0,34 мл N-метилморфолина (N-MM) и 569 мг 0-(бензотриазол-1-ил)-N, N, N', N'- тетраметилуронийгексафторфосфата (БТУГ). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают вначале разбавленным водным раствором карбоната натрия и хлорида натрия, затем разбавленным раствором хлорида натрия и в завершение насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле этилацетатом/этанолом в соотношении 5:1 в виде бледно-желтой пены получают 270 мг этил-(RS)-3-{[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5- карбонил)пиперидин-3-карбонил]амино}пропионата; МС: 411 (М+Н)⁺.

Исходный материал может быть получен следующим образом.

а) 4,59 г 1-трет-бутилового эфира (RS)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты, 3,51 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (ХДМТ), 60 мл ТГФ и 2,25 мл N-MM в атмосфере аргона при 0^oC перемешивают в течение 3 ч. После добавления 3,07 г гидрохлорида β-аланинэтилового эфира и 2,25 мл N-MM смесь при КТ перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают охлажденной льдом разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителя в виде бледно-желтого масла получают 6,16 г трет-бутилового эфира (RS)-3-(2-этоксикарбонилэтилкарбамоил)пиперидин-1- карбоновой кислоты; МС: 329 (М+Н)⁺.

б) 985 мг трет-бутилового эфира (RS)-3-(2-этоксикарбонилэтил- карбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяют в 4,5 мл этилацетата, обрабатывают 4,5 мл 4н. раствора HCl в этилацетате и при КТ перемешивают в
течение 1 ч. После упаривания раствора в вакууме получают 803 мг гидрохлорида этил-(RS)-3-[(пиперидин-3-карбонил)амино]пропионата (1:1); _пл 105-108^oC; МС: 299 (М+Н)⁺
в) 2,65 г гидрохлорида этил-2-гуанидин-4-метилтиазол-5- карбоксилата (полученного в соответствии с примером 3) в течение 7 ч выдерживают при 75^oC в 70 мл этанола и 11 мл 2н. NaOH. Реакционную смесь досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл этанола, раствор осветляют фильтрованием и 2 мл уксусной кислоты осаждают продукт. Таким путем получают 1,82 г 2-гуанидин-4- метилтиазол-5-карбоновой кислоты с t_пл 196^oC.

Пример 5
103 мг этил-(RS)-3-{ [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-карбонил] амино} пропионата в 2,1 мл 25%-ной соляной кислоте оставляют стоять при КТ в течение 6 ч. Раствор упаривают, остаток растворяют в воде и вновь упаривают. В виде белой пены получают 92 мг гидрохлорида (RS)-3-{[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино)пропионовой кислоты (2:1); МС: 383 (М+Н)⁺.

Пример 6
154 мг трет-бутил [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-4-илокси] ацетата растворяют в 1,5 мл дихлорметана и обрабатывают 1,5 мл трифторуксусной кислоты. По истечении 2 ч смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и раствор вновь упаривают. В результате в виде светлой гигроскопичной пены получают 209 мг трифторацетата [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4- илокси] уксусной кислоты (2:1); МС: 342 (М+Н)⁺.

Исходный материал [t_пл 205^oC; МС: 398 (М+Н)⁺] получают осуществлением реакции сочетания 2-гуанидин-4- метилтиазол-5-карбоновой кислоты с трет-бутил(пиперидин-4-илокси) ацетатом в соответствии с методом, представленным в примере 4.

Пример 7
Аналогично примеру 4 осуществлением реакции сочетания натриевой соли 2-гуанидинтиазол-4-карбоновой кислоты с гидрохлоридом этил-(RS)-3- [(пиперидин-3-карбонил)амино] пропионата в виде белой пены получают этил-(RS)-3-{[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино)пропионат; МС: 397 (М+Н)⁺.

Пример 8
Аналогично примеру 5 с использованием этил-(RS)-3- {[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино) пропионата получают гидрохлорид (RS)-3-{ [1-(2-гуанидинтиазол-4- карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино} пропионовой кислоты. Ее нейтрализуют в воде с NH₃ и очищают на продукте Kieselgel 100 (C₁₉-обращенная фаза). При этом в виде белой пены получают (RS)-3-{ [1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино} пропионовую кислоту; МС: 369 (М+Н)⁺.

Пример 9
Аналогично примеру 6 осуществляют взаимодействие с использованием 140 мг трет-бутил-(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пирролидин-3-илметокси] ацетата. Неочищенный трифторацетат растворяют в воде, нейтрализуют разбавленным раствором NH₃, очищают на продукте Kieselgel 100 (C₁₈-обращенная фаза) и лиофилизируют из воды. При этом получают 99 мг (R)-[1(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пирролидин-3-илметокси]уксусной кислоты с t_пл 136^oC (спекание), [α]_D= +14,2°, (H₂О, с = 0,5); МС: 342 (М+Н)⁺.

а) В смесь 2,05 г (R)-1-[(R)- α- метилбензил]-3-пирролидинметанола, 25 мл толуола и 2,2 мл трет-бутилбромацетата при одновременном интенсивном перемешивании вводят 20 мг тетрабутиламмонийбромида в 1 мл воды, а затем по каплям в течение 5 мин 20 г 50%-ного раствора NaOH в воде. По истечении 6,5 ч смесь разбавляют толуолом, промывают до нейтральной реакции водой, сушат и упаривают в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле получают 2,1 г трет-бутил- (R)-[1-(R)-(1-фенилэтил)пирролидин-3-илметокси] ацетата; [α]_D= +29,2°, (MeOH, с = 1,0), МС: 319 (М)⁺.

б) С использованием этого продукта каталитической гидрогенизацией на Pd/C в EtOH при этом получают трет-бутил-(R)-(пирролидин-3-илметокси)ацетат; МС: 216 (М+Н)⁺.

в) Осуществлением реакции сочетания 2-гуанидин-4-метилтиазол-5- карбоновой кислоты с трет-бутил-(R)-(пирролидин-3-илметокси)ацетатом в соответствии с методом, представленным в примере 4, в виде бледно-желтой смолистой пены получают трет-бутил-(R)-[1-(2-гуанидин-4- метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3-илметокси] ацетат; [α]_D= +3,2°, (MeOH, с = 0,5), МС:398 (М+Н)⁺.

Пример 10
Аналогично примеру 9 получают (S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5- карбонил)пирролидин-3-илметокси] уксусную кислоту; t_пл: 139^oC (спекание), [α]_D= -13,6°, (H₂O, с=0,5); МС: 342 (М+Н)⁺.

Кроме того, аналогичным путем получают следующие промежуточные продукты:
а) трет-бутил-(S)-[1-(R)-(1-фенилэтил)пирролидин-3- илметокси] ацетат; [α]_D= +42,7°, (MeOH, с = 1,0), МС: 319 (М)⁺,
б) трет-бутил-(S)-(пирролидин-3-илметокси)ацетат; МС: 216 (М+Н)⁺,
в) трет-бутил-(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3- илметокси]ацетат, в виде бледно-желтой смолистой пены; [α]_D= -2,4°, (MeOH, с = 0,5), МС: 398 (М+Н)⁺.

Пример 11
Аналогично примеру 4 с использованием 2-гуанидинтиазол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорида этил-(RS)-(пиперидин-3-илметокси)ацетата получают этил-(RS)- [1-(2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат; t_пл: 156^oC, МС: 370 (М+Н)⁺.

2-гуанидинтиазол-5-карбоновую кислоту получают с использованием этил-2-гуанидинтиазол-5-карбоксилата омылением раствором гидроксида натрия в спирте, разбавлением водой и осаждением соляной кислотой при pH 3; _пл 219^oC.

Пример 12
Аналогично примеру 5 с использованием этил-(RS)-[1-(2- гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси]ацетата после выпаривания реакционной смеси и растирания остатка в диэтиловом эфире получают гидрохлорид (RS)-[1-(2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]ацетата (1:1); t_пл 75^oC (с разложением), МС: 342 (М+Н)⁺.

Пример 13
Аналогично примеру 4 с использованием 2-гуанидин-4- метилтиазол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорида этил-(RS)-3-фенил-3- [(RS)-(пиперидин-3-карбонил)амино] пропионата после хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметана/этанола в виде бледно-желтой пены получают смесь этил-(RS)- и -(SR)-3-{ [(RS)-1- (2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино}- 3-фенилпропината; МС: 487 (М+Н)⁺.

Исходный материал может быть получен следующим образом.

а) Аналогично примеру 4а) с использованием 1-трет-бутилового эфира (RS)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты и гидрохлорида этил-(RS)-3-амино-3-фенилпропионата в виде смеси диастереоизомеров получают трет-бутил-3-(2-этоксикарбонил-1-фенилэтилкарбамоил)пиперидин-1- карбоксилат; МС: 405 (М+Н)⁺
б) Как указано в примере 4б, с использованием этого продукта получают гидрохлорид этил-(RS)-3-фенил-3-[(RS)-пиперидин-3-карбонил)амино] пропината (1:1); МС: 304 (М)⁺.

Пример 14
243 мг смеси этил-(RS)- и (SR)-3-{[(RS)-1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5- карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино} -3-фенилпропинатов оставляют стоять в течение 24 ч при КТ в 5 мл 25%-ной соляной кислоте. Раствор упаривают, остаток растворяют в воде и аммиаком значение pH раствора доводят до 8. Осадок отфильтровывают под пониженным давлением и очищают повторным растиранием в воде. В результате получают 77 г смеси (RS)-и - (SR)-3-{[(RS)-1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- карбонил]амино}-3-фенилпропиновой кислоты; t_пл: 174^oC, МС: 459 (М+Н)⁺.

Пример 15
146 мл 3н. раствора гидроксида натрия добавляют к 14,6 г эфира, полученного согласно примеру 1, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч [J. Med. Chem. 34. 914-918 (1991)]. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ, подкисляют 73 мл 6н. соляной кислоты и упаривают до 1/4 первоначального объема. Выпавший в осадок материал отфильтровывают и промывают водой. После сушки в виде бежевого продукта получают 9,44 г гидрохлорида 2-гуанидинтиазол-4- карбоновой кислоты; МС: 186 (M)⁺.

Пример 16
Аналогично методу, представленному в примере 15, с использованием эфиров, полученных в соответствии с примером 3, получают следующие соединения:
а) 2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту; МС: 200 (М)⁺,
б) гидрохлорид 2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты; МС: 229 (М+Н)⁺,
в) 2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбоновую кислоту; МС: 263 (М+Н)⁺,
г) гидрохлорид 4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбоновой кислоты; МС: 243 (М+Н)⁺,
гидрохлорид 4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбоновой кислоты; МС: 255 (М+Н)⁺.

Пример 17
а) 4,05 мл бензилизоцианата вводят в раствор 5,0 г этил-2-амино-4-метил-тиазол-5-карбоксилата в 50 мл ДМФ. При КТ реакционную смесь перемешивают в течение ночи, упаривают в роторном испарителе и остаток суспендируют в метиленхлориде/метаноле в соотношении 1:1. Нерастворимый материал отфильтровывают и сушат. В результате получают 4,6 г бесцветного этил-2-(3-бензилиуреидо)-4- метилтиазол-5-карбоксилата; МС: 320 (М+Н)⁺.

б) Суспензию 3,6 г эфира, полученного в п. а), в 36 мл этанола обрабатывают 68 мл 1н. раствора гидроксида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После этого реакционную смесь выливают в 70 мл охлажденной льдом 1н. соляной кислоты и раствор упаривают до половины первоначального объема. Выделившиеся после охлаждения кристаллы отфильтровывают и сушат. Таким образом получают 2,25 г бесцветной 2-(3-бензилиуреидо)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; МС: 292 (М+Н)⁺.

Пример 18
200 мл 50%-ного раствора гидроксида натрия и 1 г бутиламмонийбисульфата вводят в раствор 21,5 г трет-бутил-рац-3- гидроксиметилпиперидин-1-карбоксилата (К. Hilpert и др., J. Med. Chem., 1994, 37, 3889; EP 0468231) в 200 мл толуола, 2-фазную смесь охлаждают до 15^oC и при одновременном интенсивном перемешивании обрабатывают 30 мл этилбромацетата. После перемешивания при КТ в течение 2,5 ч реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы 4 раза промывают водой. Объединенные водные фазы подкисляют концентрированной соляной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные фазы промывают раствором хлорида натрия, сушат и упаривают. При этом в виде желтого масла получают 18,3 г трет-бутил-рац-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1- карбоксилата; МС: 273 (М)⁺.

б) Хлорид водорода в течение 10 мин при 0^oC вводят в раствор 18,3 г продукта, полученного в п. а), в 183 мл этанола. Далее реакционную смесь при 0^oC перемешивают в течение последующих 2 ч, а затем упаривают в роторном испарителе и остаток сушат. При этом получают 9,6 г бледно-бежевого кристаллического гидрохлорида этил-рац-(пиперидин-3-илметокси) ацетата; МС: 202 (М)⁺.

Пример 19
а) Аналогично методу, представленному в примере 18а), но с использованием а) трет-бутил-(S)-3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксилата, б) трет-бутил-(R)-3-гидроксиметилпиперидин-1карбоксилата или с) рац-БОК-пролинола (EP 0468231) вместо трет-бутил-рац-3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксилата, получают следующие соединения:
а1) трет-бутил-(S)-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат; МС: 273 (М)⁺,
б1) трет-бутил-(R)-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат; МС: 273 (М)⁺,
в1) трет-бутил-рац-2-карбоксиметоксиметилпирролидин-1-карбоксилат; МС: 260 (М+Н)⁺,
б) с использованием продуктов из а1), б1) и в1) аналогично методу, представленному в примере 18б), получают соответствующие гидрохлориды а2), б2) и в2), которые непосредственно используют в следующей реакции.

Пример 20
а) Аналогично методу, описанному в примере 18а), но с использованием этилбромпропионата вместо этилбромацетата, получают трет-бутил-рац-3-(2-этоксикарбонилэтоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат; МС: 316 (М+Н)⁺.

б) Аналогично методу, описанному в примере 18б), но с использованием продуктов, полученных в соответствии с примером 20а), получают соответствующий свободный аминогидрохлорид, который используют непосредственно в том виде, как его получают.

Пример 21
а) Аналогично методу, описанному в примере 18а), но с использованием рац-4-фенилметил-2-морфолинметанола вместо трет- бутил-3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксилата получают этил-рац- (4-бензилморфолин-2-илметокси)ацетат; МС: 294 (М+Н)⁺.

б) 1,0 г эфира, полученного в п. а), растворяют в 10 мл этанола, обрабатывают 3,4 мл 1н. соляной кислоты и 0,1 г палладия на угле и гидрогенизуют. После удаления катализатора фильтрованием и упаривания фильтрата получают 0,8 г гидрохлорида этил-рац- (морфолин-2-илметокси)ацетата, который непосредственно используют в следующей реакции; МС: 204 (М+Н)⁺.

Пример 22
а) Раствор 20,0 г 4-пиридинилметоксиуксусной кислоты в 200 мл уксусной кислоты обрабатывают 2 г палладия на угле и гидрогенизуют при 60^oC под давлением водорода 100 бар в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Таким путем получают 24,5 г остатка.

б) В раствор остатка, полученного в п. а), в 245 мл этанола при 0^oC в течение 10 мин вводят газообразный хлорид водорода. Затем реакционную смесь при 0^oC перемешивают в течение дальнейших 2 ч с последующим упариванием в роторном испарителе и остаток сушат. Таким путем в виде коричневого масла получают 24,0 г продукта.

в) Раствор продукта, полученного в п. б), в 240 мл диоксана обрабатывают 25,2 мл 4-этилморфолина и раствором 22,9 г ди-трет- бутилкарбоната в 50 мл диоксана и при КТ перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в этилацетате и один раз встряхивают с раствором 5% бисульфата калия /10% сульфата калия и два раза с водой. Органическую фазу сушат и упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле с использованием гексана/этилацетата в соотношении 4:1. Таким путем получают 6,4 г трет-бутил-4-этоксикарбонилметоксиметилпиперидин-1- карбоксилата; МС: 301 (М)⁺.

г) Аналогично методу, описанному в примере 18б), с использованием продукта, полученного в п. в), осуществляют взаимодействие. Таким путем получают 5,4 г этил(пиперидин-4-илметокси)ацетата; МС: 202 (М+Н)⁺.

Пример 23
Аналогично примеру 18, но с использованием трет-бутил-рац-3- гидроксипиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-3- гидроксиметил-пиперидин-1-карбоксилата получают следующие два продукта:
а) трет-бутил-рац-3-карбоксиметоксипиперидин-1-карбоксилат; МС: 260 (М+Н)⁺,
б) гидрохлорид этил-рац-(пиперидин-3-илокси)ацетата; МС: 188 (М+Н)⁺.

Пример 24
0,9 г гидрохлорида этил-рац-(пиперидин-3-илметокси)ацетата (см. пример 18б) растворяют в 20 мл диметилформамида, обрабатывают 2,18 мл 4-этилморфолина, 1,0 г кислоты из примера 16д) и 1,52 г бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (БОФ). Реакционную смесь при КТ перемешивают в течение ночи и затем упаривают в роторном испарителе. Остаток хроматографируют в колонке с продуктом RP 18 (с градиентом соотношения вода/ацетонитрил). Таким путем получают 0,6 г кристаллического этил-рац-[1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5- илкарбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетата; МС: 438 (М+Н)⁺.

Пример 25
С использованием гидрохлорида из примера 18 и кислот из примеров 15 и примера 16 аналогично примеру 24 получают следующие соединения:
а) этил-рац-[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат; МС: 370 (М+Н)⁺,
б) гексафторфосфат этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-илметокси] ацетата; МС: 384 (M+H)⁺,
в) этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]ацетат; МС: 412 (М+Н)⁺,
г) этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат; МС: 446 (М+Н)⁺,
д) этил-рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5- карбонил)пиперидин-3-илметокси]ацетат; МС: 426 (М+Н)⁺.

Пример 26
0,35 г эфира, полученного в примере 24, суспендируют в 3,5 молях тетрагидрофурана и обрабатывают 2,4 мл 1н. водного раствора гидроксида. Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, нейтрализуют добавлением 2,4 мл 1н. соляной кислоты и упаривают в роторном испарителе. После хроматографии остатка в колонке с продуктом RP 18 (с градиентом соотношения вода/ацетонитрил) получают 0,32 г бесцветной кристаллической рац-[1-(4-циклопентил-2- гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусной кислоты; МС: 410 (М+Н)⁺.

Пример 27
Аналогично примеру 26, но с использованием эфиров из примера 25, получают следующие продукты:
а) рац-[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту; МС: 342 (М+Н)⁺,
б) рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту; МС: 356 (М+Н)⁺,
в) рац-[1-(2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту; МС: 384 (М+Н)⁺,
г) рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси] уксусную кислоту; МС: 418 (М+Н)⁺,
д) рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]уксусную кислоту; МС: 398 (М+Н)⁺.

Пример 28
Аналогично примеру 24 с использованием гидрохлоридов из примера 19 а2), б2), в2), соответственно из примеров 20, примера 21б) или примера 22г) и кислоты из примера 16а) получают следующие соединения:
а) этил-(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат; МС: 384 (М+Н)⁺,
б) этил-(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат; МС: 384 (М+Н)⁺,
в) этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-2-илметокси] ацетат; МС: 370 (М+Н)⁺,
г) этил-рац-3-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]пропионат; МС: 398 (М+Н)⁺,
д) этил-рац-[4-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)морфолин-2-илметокси] ацетат; МС: 386 (М+Н)⁺,
е) этил-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илметокси] ацетат; МС: 384 (М+Н)⁺.

Пример 29
Аналогично примеру 26, но с использованием эфиров из примера 28, получают следующие продукты:
a) (S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту; МС: 356 (М + Н)⁺,
б) (R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту; МС: 356 (М+Н)⁺,
в) рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-2-илметокси] уксусную кислоту; МС: 342 (М+Н)⁺,
г) рац-3-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси] пропионовую кислоту; МС: 370 (М+Н)⁺,
д) рац-[4-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)морфолин-2- илметокси]уксусную кислоту; МС: 358 (М+H)⁺,
е) этил[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илметокси] ацетат; МС: 356 (М + Н)⁺.

Пример 30
Аналогично примеру 24, но с использованием амина из примера 18б) и кислоты из примера 17б) вместо кислоты из примера 15 получают этил-рац-{1-[2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбонил] пиперидин-3-илметокси} ацетат; МС: 475 (М+Н)⁺.

Пример 31
Аналогично примеру 26, но с использованием эфира из примера 30 получают рац-{1- [2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбонил] пиперидин-3-илметокси} уксусную кислоту; МС: 447 (М+Н)⁺.

Пример 32
Аналогично примеру 24, но с использованием амина из примера 22г) получают этил [1-(2- гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-4-илметокси] ацетат; МС: 370 (М+Н)⁺.

Пример 33
Аналогично примеру 24, но с использованием гидрохлорида из примера 23 и кислоты из примера 16а), получают этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илокси] ацетат; МС: 370 (М+Н)⁺.

Пример 34
Аналогично примеру 24, но с использованием кислоты из примера 35 и гидрохлорида из примера 18б) получают этил-рац-[1-(4-метил-2- (3-метилуреидо)тиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси]ацетат; МС: 398 (М)⁺.

Пример 35
Аналогично примеру 15 этил-4-метил-2-{[(метиламино)карбонил]амино} тиазол-5-карбоксилат гидролизуют до соответствующей 4-метил-2- (3-метилуреидо)тиазол-5-карбоновой кислоты; МС: 214 (M-H)^-.

Пример 36
Аналогично примеру 26, но с использованием эфира из примера 32, примера 33 или примера 34 получают следующие продукты:
а) [1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-4-илметокси] уксусную кислоту; МС: 342 (М+Н)⁺,
б) рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илокси] уксусную кислоту; МС: 342 (М+Н)⁺,
в) рац-{ 1-[4-метил-2-(3-метилуреидо)тиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси] уксусную кислоту; МС: 371 (М+Н)⁺.

Пример А
Соединение формулы I может быть использовано по известному методу в качестве действующего вещества при изготовлении таблеток следующего состава:
Состав - на таблетку (мг)
Действующее вещество - 200
Микрокристаллическая целлюлоза - 155
Кукурузный крахмал - 25
Тальк - 25
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 20
Итого - 425
Пример Б
Соединение формулы I может быть использовано по известному методу в качестве действующего вещества при изготовлении капсул, заполняемых следующим составом:
Состав - на капсулу (мг)
Действующее вещество - 100,0
Кукурузный крахмал - 20,0
Лактоза - 95,0
Тальк - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Итого - 220,0а

Формула изобретения

1. Производные тиазола формулы I

где R¹ обозначает группу формулы



R² обозначает группу формулы

где Het обозначает пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая замещена R⁹ и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом кислорода;
R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил или фенил;
R⁴ обозначает водород или фенил;
R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга обозначает водород;
R⁹ обозначает группу формулы

-(CH₂)_g-(O)_h-(CH₂)_i-COOH
R¹⁰ обозначает фенил,
a-i каждый обозначает 0 или целое положительное число, вследствие чего каждый из a и b независимо друг от друга обозначает число от 0 до 4, d = 0 или 1, причем f = 0, когда d = 0, сумма c, d и e составляет ≥ 1 и ≤ 4, f и h каждый независимо друг от друга обозначает 0 или 1, причем i ≠ 0, когда h = 1, а сумма g, h и i составляет ≥ 2 и ≤ 5,
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

2. Соединения по п.1, в которых радикал R² присоединен в положении 5, а радикал R³ присоединен в положении 4 тиазолового кольца.

3. Соединения по любому из п. 1 или 2, в которых Het в радикале R² обозначает пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо.

4. Соединения по любому из пп.1 - 3, выбранные из группы, включающей: рац - [1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту, рац - [1-(2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту, рац - [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту, (R) -[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси]уксусную кислоту, рац - [1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусную кислоту и рац - [1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси]уксусную кислоту.

5. Способ получения производного тиазола по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что производное тиазолкарбоновой кислоты формулы II

подвергают взаимодействию с амином формулы III

или его солью,
где R¹ обозначает группу формулы



R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил или фенил,
R⁹ обозначает группу формулы

или
-(CH₂)_g-(O)_h-(CH₂)_i-COOH
R¹⁰ обозначает фенил;
a-i каждый обозначает 0 или целое положительное число, вследствие чего каждый из a и b независимо друг от друга обозначает число от 0 до 4, d = 0 или 1, причем f = 0, когда d = 0, сумма c, d и e составляет ≥ 1 и ≤ 4, f и h каждый независимо друг от друга обозначает 0 или 1, причем i ≠ 0, когда h = 1, а сумма g, h и i составляет ≥ 2 и ≤ 5;
Het обозначает пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая замещена R⁹ и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом кислорода.

6. Производное тиазолкарбоновой кислоты формулы II

где R¹ обозначает группу формулы



R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил или фенил, и их соли и эфиры, при условии, что когда соединение II является кислотой и когда R¹ обозначает группу формулы

то R³ не может обозначать водород или метил, и когда соединение II является эфиром, то R³ не может обозначать водород и метил.

7. Соединения по любому из пп.1 - 4, предназначенные для подавления связывания адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

8. Соединения по любому из пп.1 - 4, предназначенные для приготовления лекарственного средства, подавляющего связывание адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью подавлять связывание адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами и предназначенная для лечения и профилактики заболеваний, вызванных нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами, включающая соединение по любому из пп.1 - 4 и терапевтически инертный носитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7