Радиосенсибилизирующее вещество для лечения онкологических заболеваний

 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лучевой терапии злокачественных новообразований. Изобретение заключается в том, что радиосенсибилизирующее вещество включает 8-бромкофеин и растворитель, в качестве растворителя использован полиоксиэтиленсорбитан монолеат, или полиоксиэтиленсорбитан стеарат, или полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, или полиоксиэтиленсорбитан монопальмитат, или полиоксиэтиленсорбитан моностеарат, или полиоксиэтиленсорбитан тристеарат, при этом оно дополнительно содержит метилцеллюлозу, стеарат кальция или магния и крахмал при предложенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает более высокий клинический эффект благодаря улучшению всасываемости препарата в организме, а также повышение его стойкости и возможности предварительного изготовления и длительного хранения.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лучевой терапии злокачественных новообразований.

Известно радиосенсибилизирующее вещество, применяемое в онкологии, содержащее m, N - бутириламинобензамид, см. патент Российской Федерации N 1624949 по классу C 07 C 237/30 от 15.12.1987. Данное вещество не нашло практического применения ввиду его высокой токсичности.

Известно средство, обладающее радиосенсибилизирующим действием на гипоксические клетки опухоли при лучевой терапии злокачественных новообразований, содержащее эфир янтарной кислоты, см. патент Российской Федерации N 2052991 по классу A 61 K 31/41 от 15.08.1984.

Янтарная кислота, хотя и малотоксична, но ее радиосенсибилизирующее действие не подтверждено в клинических условиях. Воздействие оказывается только на гипоксические опухолевые клетки, что встречается редко. Введение препарата осуществляется внутривенно в количестве, соответствующем числу сеансов лучевой терапии (25-30), что связано с дополнительным травмирующим воздействием на организм и поэтому далеко не всегда выполнимо.

Известны радиосенсибилизирующие вещества, содержащие соединения нитроимидазола, см. , например, патент США N 5304654 по классу C 07 D 233/91 от 19.04.1994.

Такие соединения имеют высокую токсичность, воздействие осуществляется исключительно на клетки, находящиеся в условиях гипоксии; при введении препарата необходимо создать и поддерживать требуемую пороговую концентрацию вещества в опухолевой ткани, что весьма затруднительно. Соединения нитроимидазола, в частности метронидазол, используют, в основном, при крупнофракционированном облучении.

Известно радиосенсибилизирующее вещество для лечения злокачественных опухолей различного гистогенеза и локализации, содержащее водный раствор 8-бромкофеина. Этот препарат легко переносится больными при используемых эффективных дозировках. Введение препарата не привязано жестко ко времени лучевой терапии, см. , например, Л.П.Вартанян и др. "Эффективность производных кофеина при лучевой и химиотерапии новообразований головного мозга" "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии", материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 1999, с. 37, 38 (копия ссылки прилагается).

Данное вещество принято в качестве прототипа настоящего изобретения.

Недостатком этого вещества является сравнительно невысокий клинический эффект вследствие плохой растворимости 8-бромкофеина в воде и биологических средах организма. Нерастворимые в воде частицы препарата имеют весьма большой разброс по их размерам: от пылевидных до глыбкообразных. Частицы имеют тенденцию к слипанию и укрупнению их размеров. Это обусловливает плохую всасываемость препарата в организме и, в конечном счете, его недостаточную эффективность. Кроме того, препарат начинает разрушаться уже в ротовой полости, что также снижает его эффективность; вещество весьма нестойкое, требует приготовления стерильного раствора непосредственно перед употреблением, что крайне затруднительно или иногда даже невозможно в реальных клинических условиях.

В основу настоящего изобретения положено решение задачи создания радиосенсибилизирующего вещества для лечения онкологических заболеваний, которое имело бы более высокий клинический эффект благодаря улучшению всасываемости препарата в организме, а также повышение его стойкости, обеспечение возможности предварительного изготовления и длительного хранения.

Согласно изобретению эта задача решается за счет того, что радиосенсибилизирующее вещество для лечения онкологических заболеваний включает 8-бромкофеин и растворитель, в качестве растворителя использован полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, или полиоксиэтиленсорбитан стеарат, или полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, или полиоксиэтиленсорбитан монопальмитат, или полиоксиэтиленсорбитан моностеарат, или полиоксиэтиленсорбитан тристеарат, при этом оно дополнительно содержит метилцеллюлозу, стеарат кальция или магния и крахмал при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: 8-бромкофеин - 75-96 метилцеллюлоза - 0,5-2 стеарат кальция или магния - 0,5-1 крахмал - 2,5-20 полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, или полиоксиэтиленсорбитан стеарат, или полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, или полиоксиэтиленсорбитан монопальмитат, или полиоксиэтиленсорбитан моностеарат, или полиоксиэтиленсорбитан тристеарат - 0,5-2 Заявителем не выявлены какие-либо решения, идентичные заявленному изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию "новизна".

Благодаря реализации изобретения радиосенсибилизирующее вещество приобретает важные новые свойства, состоящие в том, что частицы препарата имеют примерно одинаковый размер, что обусловливает их равномерное эмульгирование и поступление в организм.

Также предотвращается адгезия и укрупнение частиц. Кроме того, препарат становится биодоступным не ранее, чем он попадет в желудок и тонкий кишечник. При этом 8-бромкофеин переходит в эмульгированное состояние и существенно лучше всасывается.

Препарат может быть изготовлен в форме таблеток, которые могут храниться не менее двух лет. При попадании таблетки в биологическую среду организма она интенсивно впитывает воду и равномерно распадается через необходимое время (15-40 мин) на мелкие, хорошо всасываемые фрагменты.

Указанные обстоятельства обусловливают, по мнению заявителя, соответствие предложенного технического решения критерию "изобретательский уровень".

Клинические испытания препарата проведены в Медицинском радиологическом научном центре Российской Академии медицинских наук в г.Обнинске.

Пример 1. Больная Филиппова М. И., 1927 г.р., диагноз: первично-множественный рак кожи правого предплечья, подчелюстной области справа, заушной области справа. Применено заявленное радиосенсибилизирующее вещество в виде таблеток при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: 8-бромкофеин - 80 метилцеллюлоза - 0,5 стеарат кальция - 0,5
крахмал - 18,5
полиоксиэтиленсорбитан моностеарат - 0,5
Препарат применялся в дозировке 0,5 г два раза в день в течение 8 дней во время проведения лучевой терапии по 4 Гр через день до суммарной очаговой дозы (СОД) - 20 Гр, затем по 5 Гр до СОД - 40 Гр.

Благодаря эффективной радиосенсибилизации были исключены хирургическое и химиолечение.

Достигнута ремиссия, которая продолжается в течение периода наблюдения.

Пример 2. Больной Поздняков В. С., 1934 г.р., диагноз: первично-множественный рак нижней и верхней третей пищевода. Применено радиосенсибилизирующее вещество в виде таблеток при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
8-бромкофеин - 88
метилцеллюлоза - 1,5
стеарат кальция - 0,8
крахмал - 8,2
полиоксиэтиленсорбитан моноолеат - 1,5
Проведена лучевая терапия по схеме, приведенной в примере 1.

Другая терапия не проводилась. Достигнута реканализация просвета пищевода, уменьшение размеров опухоли.

Пример 3. Больная Корнилова А.И., 1936 г.р., диагноз: злокачественная фиброзная гистиоцитома мягких тканей спины. Применен препарат в виде таблеток при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
8-бромкофеин - 96
метилцеллюлоза - 0,5
стеарат магния - 0,5
крахмал - 2,5
полиоксиэтиленсорбитан монопальмитат - 0,5
Проведена лучевая терапия по 4 Гр через день до COD - 24 Гр, затем по 5 Гр до COD - 44 Гр.

Дополнительно проведена химиотерапия: цисплатин по 150 мг 2 раза. Достигнуто уменьшение размеров опухоли, улучшение общего самочувствия.

Проведенные длительные испытания показали, что в большинстве случаев наиболее эффективным в заявленных пределах является соотношение ингредиентов, близкое к приведенному в примере 2. Указанные фармацевтически приемлемые соединения полиэтиленсорбитана практически эквивалентны.

Препарат изготавливают в условиях фармацевтического производства из известных, легко доступных компонентов, что подтверждает соответствие изобретения критерию "промышленная применимость".

Формула изобретения

Радиосенсибилизирующее вещество для лечения онкологических заболеваний, включающее 8-бромкофеин и растворитель, отличающееся тем, что в качестве растворителя использован полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, или полиоксиэтиленсорбитанстеарат, или полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, или полиоксиэтиленсорбитан монопальмитат, или полиоксиэтиленсорбитан моностеарат, или полиоксиэтиленсорбитан тристеарат, при этом оно дополнительно содержит метилцеллюлозу, стеарат кальция или магния и крахмал при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
8-Бромкофеин - 75 - 96
Метилцеллюлоза - 0,5 - 2
Стеарат кальция или магния - 0,5 - 1
Крахмал - 2,5 - 20
Полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, или полиоксиэтиленсорбитан стеарат, или полиоксиэтиленсорбитан монопальмитат, или полиоксиэтиленсорбитан моностеарат, или полиоксиэтиленсорбитан тристеарат - 0,5 - 2