Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1h-имидазола

Авторы патента:


 

1-(2-Хлорфенил)дифенил-1H-имидазол получают взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, причем 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании. Технический результат - упрощение процесса. 1 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу - получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола (клотримазола), который используют в качестве антигрибкового препарата.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола(клотримазола), который включает хлорирование 2-хлорбензилхлорида (Cl2/PCl3), обработку полученного 2-хлорбензотрихлорида бензолом в присутствии катализатора треххлористого алюминия и последующую обработку полученного 2-хлортритилхлорида имидазолом в присутствии триэтиламина (см. J. G. Hoogerheide, В.Е. Wyka Anal. Profiles Drug Subst., 1982, vol. 11, p. 225-255).

Недостатками известного способа являются: - использование в качестве катализатора на стадии получения 2-хлортритилхлорида треххлористого алюминия, который катализирует не только реакцию алкилирования, но и внутри- и межмолекулярную миграцию заместителей (в данном случае хлора) в бензольном кольце, что приводит к образованию побочных продуктов, от которых трудно освободиться; - сложность отделения 2-хлортритилхлорида от катализатора; - использование на стадии получения клотримазола токсичного триэтиламина, который требует дополнительной утилизации.

Задачей изобретения является разработка нового способа получения клотримазола с целью его упрощения и расширения ассортимента способов его получения.

Техническая задача решается способом получения клотримазола путем взаимодействия 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты до полного израсходования 2-хлорбензальдегида с последующим хлорированием в кипящем растворителе образующегося дифенил-(2-хлорфенил)метана в присутствии катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила), выделением 2-хлортритилхлорида и обработкой его при кипении растворителя имидазолом (см. схему в конце описания).

Решение технической задачи позволяет упростить способ получения клотримазола и расширить ассортимент способов его получения.

Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты при кипении бензола. Процесс ведут до полного израсходования 2-хлорбензальдегида. Выход продукта составляет 85%. Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) представляет собой белые кристаллы с температурой плавления 76-77oC.

Способ получения дифенил-(2-хлорфенил)метана прост по исполнению, в нем используют выпускаемые промышленностью исходные органические реагенты, которые получают в одну стадию из доступного сырья.

При хлорировании (II) используются катализаторы -2,2'-азо-бис-изобутиронитрил или перекись бензоила, которые легко удаляются с помощью перекристаллизации из гексана. На конечной стадии получения клотримазола (стадия В) в качестве реагента, связывающего выделяющийся в ходе реакции хлористый водород, используют имидазол, который после соответствующей регенерации можно вновь использовать в процессе.

Данное изобретение иллюстрируют следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Стадия А: Смесь 41,7 г (0,3 моль) 2-хлорбензальдегида (I), 210 г (2,5 моль) бензола и 210 г (2 моль) концентрированной серной кислоты кипятят до полного израсходования 2-хлорбензальдегида (контроль осуществляют по спектру ЯМР 1H). Затем бензольный слой промывают водой, нейтрализуют. Избыток бензола отгоняют и выделяют 70,3 г (85%) дифенил-(2-хлорфенил)метана (II) в виде белых кристаллов с температурой плавления 77oC (лит. 76-77oC, см. Bradsher C.K., Smith A.S. J. Am. Chem. Soc., 1943, vol. 65, p.451-452). Спектр ЯМР 1H (в CCl4) ( м.д.): 5,9с (1H, C-H), 7,4- 6,8 (14H, м, аром.).

Данные элементного анализа (%): Рассчитано: C 81,70; H 5,47; Cl 12,63.

Получено: C 81,75; H 5,45; Cl 12,65.

Стадия Б: 50 г (0,18 моль) (II) растворяют в 250 мл четыреххлористого углерода, добавляют 0,15 г (0,5 мол.%) катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила). Доводят до кипения и пропускают энергичный ток хлора. Хлорирование продолжают до исчезновения соединения (II) (контроль по спектру ЯМР 1H). При охлаждении выпадает 53,9 г (96%) 2-хлортритилхлорида (III). После перекристаллизации из гексана получают (III) в виде белых кристаллов с температурой плавления 134oC (лит. 133-134oC, см. C.S. Marvel, F.C.Dietz. Ch.M. Himel J.Org.Chem., 1942, vol. 7, P.392).

Стадия В: (а). 50 г (0,16 моль) 2-хлортритилхлорида (III), 21,8 г (0,32 моль) имидазола в 100 мл сухого толуола кипятят в течение 1,5 часа. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 0,5 М раствором щелочи до pH ~ 8, отделяют водный слой (используют в дальнейшем для выделения имидазола). Толуольный слой промывают водой, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 49,5 г (90%) клотримазола (IV) в виде белых с желтоватым оттенком кристаллов с температурой плавления 144oС (лит. 143-144oC, см. J. G. Hoogerheide. B. E. Wyka Anal. Protiles Drug Subst, 1982, vol. 11, p. 225-255).

Данные элементного анализа (%): C22H17ClN2, М.в. 344,5.

Рассчитано: C 76,63; H 4,93; N 8,13.

Получено: C 76,61; H 4,93; N 8,12.

(б). Водный слой упаривают досуха, к остатку добавляют толуол, отфильтровывают осадок. Фильтрат концентрируют, выделяющийся кристаллический имидазол отфильтровывают, сушат и вновь используют в синтезе. Т.пл. 90oC. (лит. т.пл. 90oC) Пример 2. Аналогично примеру 1, но на стадии Б вместо 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила добавляют 0,5 мол.% перекиси бензоила. Выход: 85 %.

Примеры 3 и 4. В условиях примера 1 и 2 варьировалось количество катализатора в соотношении 0.3-1 мол.%. Выход при этом целевого продукта менялся в пределах 79-85%.

Пример 5. Аналогично примеру 1, но на стадии В вместо толуола берут ацетонитрил. Выход 75%.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1Н-имидазола взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, отличающийся тем, что 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)-метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии хлорирования и взаимодействия 2-хлортритилхлорида с имидазолом проводят при кипении растворителя.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной ее части, и может быть использовано при исследовании терапевтического эффекта восстанавливающих функцию щитовидной железы препаратов, патофизиологии и патоморфологии железы при гипофункции

Изобретение относится к новым замещенным 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолам и 4-(2,3-дигидро-1H -инден-1-ил)-1H-имидазолам и их аддитивным солям, к способам их получения и к фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 1H-имидазолов ф-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> могут быть одинаковыми или разными и каждый - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксильный радикал один из Y<SB POS="POST">1</SB> и Y<SB POS="POST">2</SB> - H, а другой радикал OZ<SB POS="POST">2</SB>, Z<SB POS="POST">1</SB> и Z<SB POS="POST">2</SB>, взятые по отдельности, - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал, а вместе обозначают группу - CH<SB POS="POST">2</SB> - или - C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазола ф-лы CH=CH-N=CH-N-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(AR)-N(R<SB POS="POST">1</SB>)-ALK-Y(-CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>(-Z)<SB POS="POST">M</SB>-R<SB POS="POST">2</SB>, где AR - замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксилом фенил, бифенилил, нафтил или тиенил R<SB POS="POST">1</SB> - H или низший алкил ALK - линейный или разветвленный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил Y - O,S, сульфинил или сульфонил N = 0,1 или 2 Z - S или сульфонил M = 0 или 1, причем, если Y - S, сульфинил или сульфонил, то M - число 0, и, если Y - 0, то M = 1 R<SB POS="POST">2</SB> - циклогексил при известных условиях замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкоксилом, фенил или нафтил, бифенилил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, обладающих противогрибковыми свойствами

Изобретение относится к медицине, ветеринарии и касается инъекционной лекарственной формы метронидазола

Изобретение относится к алкилзамещенным циклическим аминам формулы I, где Х и Y находятся в положении 5, 6 или 7, где i) n = 1, Х представляет (СН2)mCONR4R5, (CH2)mNR4CONR5, (CH2)mNHSO2R3, (где m = 0 или 1, за исключением того, что когда m = 0, то Y не может быть водородом и Y представляет водород или OR6; ii) n = 0 или 1, тогда Х и Y находятся в 0-положении относительно друг друга и вместе образуют: а) -С(О)NR10C(O)-, b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (где х = 0 или 1); с) -СН2NR10C(O)-; d) -(CH2)NR10C(O)-, e) -CH2C(O)NR10, g) -N(R3)-C(O)-O-, j) -CH2N(R8)CH2-; (iii) n = 0 и Y представляет OR9, тогда Х представляет (CH2)mCONR4R5, (CH2)mNHCOR3 (где m = 0 или 1); R1 и R2 представляют, независимо, С1-С8-алкил, R3 представляет С1-С8-алкил, арил; R4 и R5 представляют, независимо, Н, С1-С8-алкил, С1-С6-алкиларил или арил; R6 представляет С1-С8-алкил, R8 представляет С1-С8-алкил, SO2R4 (при условии, что R4 не является водородом); R10 представляет Н, С1-С8-алкил, С1-С6-алкиларил, арил, арил во всех перечисленных значениях представляет фенил, возможно замещенный метилом, нитро, хлором, фтором, бромом, амино, CN, карбоксамидо, ацетилом; или представляет тиофенил, изаксазолил, имидазолил

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон и метацин

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения формулы III где R1 - водород или гетероарилалкил, R2 - группа, выбранная из СН2-О-аралкила, СН2ОСО-алкила, СН2ОСОNН2, СН2ОСОРh, СН2ОСOО-алкила; R3 - С3-алкил; R4 - дихлорфенил, включающему взаимодействие соединения формулы I где R1, R2 и R3 такие, как определено выше, с соединением формулы II: R4-S-Hal, где R4 - такой, как определенно выше, и Hal представляет собой галоген, в присутствии основания
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может использоваться для лечения блефароконъюнктивитов и блефаритов, вызванных клещом D

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтических препаратов для лечения гастритов, рефлюкс-эзофагитов, дуоденитов, диспепсии и язвы
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано в хирургии, инфекционных болезнях и дерматологии

Изобретение относится к медицине
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-22T10:30:19
Наверх