Инъекционная лекарственная форма метронидазола

 

Изобретение относится к медицине, ветеринарии и касается инъекционной лекарственной формы метронидазола. Изобретение заключается в том, что лекарственная форма метронидазола содержит в качестве растворителя воду, диметилацетамид, фосфатно-цитратный буфер, дополнительно содержит поливинилпирролидон как комплексообразователь и консервант, при определенном соотношении компонентов. Кроме того, состав может дополнительно содержать пропиленгликоль как сорастворитель. В качестве консерванта могут быть применены, например, бензиловый спирт и/или метил (пропил)парабен. Изобретение обеспечивает эффективную конструкцию действующего вещества длительное время, что позволяет сократить число инъекций препарата. 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения заболеваний, вызываемых анаэробными бактериями и простейшими.

Метронидазол - производное нитроимидазола, который получают химическим синтезом. Метронидазол, так же как и его аналоги тинидазол и диметридазол, образует комплекс с поливинилпирролидоном (ПВП) в соотношении 1:5 (V. Buhler, Kollidon. BASF, 1996). Такой комплекс обладают пролонгированным действием при внутримышечном введении, что позволяет поддерживать эффективную концентрацию метронидазола в организме длительное время.

Известна инъекционная лекарственная форма метронидазола (V. Buhler, Generic drug formulation, BASF, 1997), содержащая в качестве вспомогательных компонентов такие вещества, как пропиленгликоль, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль-400, при следующих соотношениях компонентов,%: Метронидазол - 5,0 Пропиленгликоль - 25 Полиэтиленгликоль-400 - 25 Поливинилпирролидон - 25 Вода - 100 Эта лекарственная форма обладает высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, и низкой стабильностью (образование осадка метронидазола при хранении).

Применение инъекционной лекарственной формы комплекса метронидазола с поливинилпирролидоном было описано при лечении дизентерии свиней (В.Л. Тихонов. В.Н. Скворцов. Новости ветеринарной фармации и медицины (Polfa), 1992, N 2, стр.43-50), однако в этой работе не указан состав лекарственной формы.

Известны инъекционные водные лекарственные формы метронидазола, применяемые в медицине ("Метрогил", Регистр лекарственных средств 7-е изд. М. 2000) и ветеринарии ("Torgil solution". Vet. Data Sheet Compenditiun, NOAH, 89/90. London), но все они отличаются низкой концентрацией действующего вещества в связи с невысокой растворимостью метронидазола в воде (не более 0,5%) и соответственно большим объемом раствора для введения.

Прототипом данного изобретения является патент США N 4032645. "Инъекционные формы метронидазола". В указанном патенте заявлена лекарственная формы метронидазола в водно-органическом растворителе в концентрации от 5,0 до 6,5% вес/объем, содержащая следующие вспомогательные компоненты: - диметилацетамид 25-35% (объем/объем); - этанол 40-60% (объем/объем); - водный буфер 10- 30% (объем/объем) до pH 5,0-7,5, и один из следующих компонентов:
- никотинамид 1 -5% (вес/объем);
- пропиленгликоль 5-15% (объем/объем);
- 2,2-диметил-1.3-диоксолан-4-метанол 5-15% (объем/объем);
Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией органических растворителей, в частности этанола, также не известна стабильность и фармакокинетика препарата.

Задача данного изобретения - создание лекарственных форм метронидазола или его аналогов, удобных в применении, нетоксичных в терапевтических дозах, которые обеспечивают эффективную концентрацию действующего вещества длительное время, что позволяет сократить число инъекций препарата.

Сущность изобретения заключается в том, что лекарственная форма метронидазола. включающая диметилацетамид, консервант, водный буфер для регулирования pH, согласно изобретению, дополнительно содержит поливинилпирролидон как комплексообразователь, бензиловый спирт как консервант, при следующем содержании компонентов:
Метронидазол - 4,0-7,0
Диметилацетамид - 25-50
Консервант - 1,0-2,0
Водный буфер до pH 3,0 - 7,0 - Остальное
Кроме того, инъекционная лекарственная форма дополнительно содержит пропиленгликоль до 25 мас.%.

Известно, что поливинилпирролидон (ПВП) улучшает биодоступность тинидазола и диметридазола (N. Udupa et al., Ind. J. Hosp. Pharm. 23,268-272 (1986), также за счет образования комплекса. Кроме того, ПВП препятствует воспалительной реакции в месте введения и снижает токсичность вышеназванных веществ.

Способ приготовления
Сорастворители, поливинилпирролидон, консервант, активнодействующее вещество перемешивают до полного растворения при температуре 30 - 60^oC, к полученному раствору добавляют буфер pH 3,0-7,0 с рассчитанным количеством воды. После полного смешения проводят контроль pH, затем полученную лекарственную форму стерилизуют мембранной фильтрацией и асептически расфасовывают в подходящую тару.

В данной лекарственной форме могут использоваться следующие активные вещества (субстанции):
Метронидазол
Диметридазол
Тинидазол
Примеры соотношений компонентов в инъекционной лекарственной форме метронидазола. Во всех примерах метронидазол можно заменить вышеназванными субстанциями без изменения физико-химических и фармакологических свойств препарата.

Пример N 1
Приведены оптимальные соотношения и наиболее предпочтительные виды компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол - 5,0
Диметилацетамид - 50,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 25,0
Фосфатно-цитратный буфер, 0,5 М pH 4,5 - До pH 4,5
Вода дистиллированная - Остальное
Пример N 2
Приведена рецептура с максимальным количеством активно-действующего вещества и соответствующих количеств других компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол - 7,0
Диметилацетамид - 40,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 30,0
Пропиленгликоль - 10,0
Фосфатно-цитратный буфер, 0,5 М pH 4,5 - До pH 4,5
Вода дистиллированная - Остальное
Увеличение количества активнодействующего вещества до 7,0% влечет за собой увеличение количества поливинилпирролидона для сохранения стабильности. При дальнейшем увеличении количества активно-действующего вещества раствор становится очень вязким.

Пример N 3
Приведена рецептура с минимальным количеством активнодействующего вещества и соответствующих количеств других компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол, диметридазол или тинидазол - 4,0
Диметилацетамид - 25,0
Пропиленгликоль - 25,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 20,0
Водный буфер, pH 4,5 - Остальное
Уменьшение количества активнодействующего вещества до 4% или меньше приводит к увеличению терапевтической дозы, что невыгодно с экономической точки зрения.

Испытания заявленной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных и лабораторных животных. Определена острая токсичность и время нахождения эффективной концентрации в плазме крови. Исследована терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы на сельскохозяйственных животных при желудочно-кишечных заболеваниях (см. табл. 1 и 2)
Таким образом, максимальный терапевтический эффект при минимальных затратах рабочего времени достигается при использовании лекарственной формы по примеру N 1 (однократное введение доза 2,0 мл на 10 кг веса тела). При этом заявленный препарат не вызывает токсических явлений.

Формула изобретения

1. Инъекционная лекарственная форма метронидазола, включающая диметилацетамид, консервант, водный буфер для регулирования pH, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поливинилпирролидин как комплексообразователь, бензиловый спирт как консервант при следущем содержании компонентов, мас.%:
Метронидазол - 4,0 - 7,0
Диметилацетамид - 25 - 50
Поливинилпирролидон - 20 - 30
Консервант - 1,0 - 2,0
Водный буфер pH 3,0 - 7,0 - Остальное
2. Инъекционная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пропиленгликоль 10 мас.%.

РИСУНКИ

Рисунок 1