Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к новым производным пиперидинилметилоксазолидин-2-она общей формулы I, где R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенные или однократно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть ОА, Hal, NH₂, NHR³; R³ обозначает -СО-алкил, где алкил имеет 1-7 атомов углерода; А обозначает С₁-С₆ алкил; Hal обозначает F, Сl, Вr или J. Способ получения производных пиперидинилметилоксазолидин-2-она общей формулы I путем взаимодействия соединения формулы II, где R¹ указано выше, Z¹ обозначает Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом атомов до 60 в ариле или другую, реакционноспособную функционально измененную ОН-группу, с соединением формулы III, где R² указано выше. Фармацевтическая композиция обладает психофармакологическим действием и содержит соединение формулы I и обычные добавки. 3 c. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным метилоксазолидин-2-она формулы I где R¹ и R² соответственно независимо друг от друга представляют незамещенные или однократно или двукратно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть А, OA, арилокси с 6-10 C-атомами, аралкилокси с 7-11 C-атомами, -O- (CH₂)_nО- (непосредственно в смежных положениях или в мета- или пара-положении друг к другу связаны с фениловым кольцом), -O-(CH₂)_n-ОН, Hal, CF₃, ОН, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHR³, NAR³, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂, SO₂NHR³ (за исключением R³ = SO₂A), SO₂N(R³)₂ (за исключением R³ = SO₂A) или R³, R³ обозначает СОН, CO-алкил с 1-7 C-атомами в алкиле, CO-алкил-Ar с 8-12 C-атомами, GO-Ar с 7-13 C-атомами, SO₂A, А обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами, n обозначает 1 или 2, Hal обозначает F, Cl, Br или J,
и к их физиологически не вызывающим опасений солям. Изобретение относится также к получению этих новых соединений и к их применению в качестве психофармакологически действующих веществ.

В заявке ФРГ 4 005 371 A1, наряду с большим количеством возможных других соединений, в качестве общеизвестных фармацевтически действующих соединений описаны также пиперидинилалкилоксазолидиноны, в которых замещенное на азоте оксазолидиноновое кольцо в 5-ом положении связано с азотом также замещенного пиперидинового кольца или через группу этила или через группу пропила. Согласно данной заявке для таких соединений нашли указания о действии, влияющем на центральную нервную систему.

В заявке ФРГ 43 24 393 A1 также описаны пиперидинилалкилоксазолидиноны, которые оказывают влияющее действие на центральную нервную систему, особенно нейролептическое действие, не вызывая появления существенного каталептического действия. В этом случае речь идет о производных пиперидина, которые в 4-положении замещены арилокси- или арилтиогруппами.

Поэтому в основе изобретения лежит задача предоставить в распоряжение новые соединения, которые можно применять при получении лекарственных средств, имеющих однако по сравнению с уже известными активными веществами ярко выраженный спектр действия и избирательно влияющих на центральную нервную систему, обладающих незначительными побочными действиями, одновременно они могут назначаться на основании измененной структуры по возможности в небольшой дозе и при этом они не имеют или имеют только очень небольшой потенциал зависимости.

При этом было найдено, что соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли при хорошей переносимости имеют ценные фармакологические свойства. Они оказывают влияние особенно на центральную нервную систему и имеют успокаивающие, устраняющие психическую напряженность нейролептические и/или антидепрессивные действия, не обнаруживая достойного упоминания каталептического действия.

Предметом изобретения являются поэтому новые производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она указанной формулы I и их соли и их применение в качестве фармакологически действующих веществ.

Но предметом изобретения являются также подходящие способы получения этих соединений или их солей.

В частности, соединения указанной формулы I и их соли оказывают приглушающее действие на поведение у мышей (Методика, ср. Ирвин, Психофармакология 13 8 (1968), 222-257). Они тормозят у мышей индуцированное Апоморфином состояние лазанья (Методика ср. Козталь и др. Европейский журнал фармакологии 50 (1968), 39-50) или индуцируют контралатеральное состояние вращения у крыс с болезнью Паркинсона (установленное по методу Унгерштедта и др., Брейн Рез. 24 (1970), 485-493), не вызывая существенных каталептических побочных действий (Методика ср. Долни-Штола, Фармакопсихиатрия 6 (1973), 189-197). Эти активные вещества тормозят также связывание тритиированных допаминагонистов и допаминантагонистов со стриарными рецепторами (определяемое по методу Шварца и др. Журнал нейрохимии 34 (1980), 772-778, и Криз и др., Европейский Журнал фармакологии 46 (1977), 377-381). Далее, эти соединения тормозят язычно-челюстной рефлекс у наркотизированной крысы (определяемой по методам Барнетта и др., Европейский Журнал фармакологии 21 (1973), 178-182, и Иллан и др. Европейский Журнал фармакологии 33 (1975), 61-64). Наряду с этим можно обнаружить обезболивающие и понижающие кровяное давление действия, а именно, у несущих катетер бодрствующих, с самопроизвольной гипертонией, крыс (штамм SHR/NiH-MO//CHB-EMD), непосредственно измеренное артериальное давление крови после внутрижелудочного приема активных веществ снижается (Методика ср. Виикс и Джонес, Proc. Soc. Expti. Biol. Med. 104 (1960), 646-648.

На основании этих результатов исследований оказалось, что соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли присоединения можно однако применять также в качестве промежуточных продуктов для получения других активных веществ лекарственных средств.

Соединения формулы I и их соли можно получать таким образом, что соединение формулы II

где
R¹ имеет указанное в пункте 1 значение и
Z¹ обозначает Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси с 1-6 C-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом C-атомов до 60 в ариле или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу,
вступает во взаимодействие с соединением формулы III

где
R² имеет указанное в пункте 1 значение
или, если
Z¹ обозначает NH₂
с соединением формулы IIIa

где
R² имеет указанное в пункте 1 значение и
Z² и Z³ - одинаковые или различные и обозначают соответственно Cl, Br, J, ОН, SO₃CH₃ или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу,
что, кроме того, соответствующее формуле 1 соединение, которое однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных -SO₂- и/или -SO-групп, обрабатывают восстановителем,
или что для получения соединения формулы I по пункту 1 остаток R¹ и/или остаток R² превращают в другой остаток R¹ и/или R² или что соединение формулы IY

где
R¹ и R² имеют указанные в пункте 1 значения, вступает во взаимодействие с производным угольной кислоты,
и/или что, в случае необходимости, соединение формулы I высвобождают из его функционального производного обработкой средством сольволиза или гидрогенолиза, или соединение формулы I восстановлением или окислением превращают в другое соединение формулы I, и/или что основание формулы I по пункту 1 превращают обработкой кислотой в одну из его солей.

Выше и ниже остатки R¹, R², R³, А и Hal, а также параметр n имеют указанные в пункте 1 к формуле I значения, если нет других указаний.

В формулах или отдельных формулах А обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами, предпочтительно с 1, 2, 3 или 4 C-атомами. Особенно А обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил, затем также пентил, 1-, 2-, или 3-метилбутил, 1,1- 1,2- или 2,2-диметилпропил, гексил, 1-, 2- или 3-метилпентил или же также 2,2- или 2,3- диметилпропил.

Остатки R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными. R¹ и R² преимущественно обозначают, соответственно независимо друг от друга, незамещенный или замещенный фенил, причем возможные заместители могут быть в орто-, мета- и особенно предпочтительно в пара-положении.

В частности, R¹ и R² обозначают предпочтительно фенил или в пара-положении замещенный метилом, этилом, трет.-бутилом, метокси, этокси, фтором, хлором, гидрокси, нитро, амино, алкиламино, где алкил имеет значение А, ациламино, сульфониламино, сульфониламином, сульфонамидо или р- фенилметокси, p-ацетамидофенилом или p-N-метилацетамидофенилом фенил.

Далее R¹ и R² могут также обозначать предпочтительно 3,4-метилендиокси-, пропиониламидо- или p-метилсульфонамидофенил.

Ацил обозначает особенно ацетил, пропионил, но также формил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил (триметилацетил) и замещенный в случае необходимости ароил с 7-13 C-атомами, причем в качестве заместителей применяют предпочтительно заместители из следующей группы: алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонил с 1-3, предпочтительно с 1 или 2 C-атомами, метилендиокси, ОН, F, Cl, Br, J, NO₂, NH₂, алкиламино или диалкиламино соответственно с 1-3, предпочтительно с 1 или 2 C-атомами в алкильной группе. Предпочтительными остатками ароила являются бензоил, о-, m- или p-толуол, о-, m-, или p-метоксибензоил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксибензоил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксибензоил, о-, m- или p-метилсульфонилбензоил, 2,3- или 3,4-метилендиоксибензоил, 1- или 2-нафтоил. Ас может обозначать аралканоил с 1-10 C-атомами, как например, фенилацетил, 2- или 3-фенилпропионил или 2-, 3- или 4-фенилбутирил или 2-или 3-фенилизобутирил.

В соответствии с этим предметом изобретения являются, в частности, такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из особенно указанных значений.

Некоторые из предпочтительных групп соединений могут быть выражены следующими отдельными формулами, которые соответствуют формуле I, где не обозначенные подробнее остатки и параметры имеют указанные к формуле I значения, однако в формуле la R¹ обозначает p-метоксифенил или фенил и
R² обозначает p-ацетамидофенил;
в формуле Ib R¹ обозначает p-фторфенил и
R² обозначает p-ацетамидофенил;
в формуле Ic R¹ обозначает p-метоксифенил и
R² обозначает фенил, m-метокси-, p-метокси-, p-гидрокси-, p-амино-, p-хлор, p-фтор-, p-фенилметокси-, 3,4-метилендиокси-, p-метил- или p-трет.-бутилфенил;
в формуле Id R¹ обозначает p-метоксифенил,
R² обозначает p-метилсульфонамидофенил;
в формуле Ie R¹ обозначает фенил и
R² обозначает фенил, m-метокси-, p-метокси-, p-гидрокси-, p-амино-, p-хлор, p-фтор-, p-фенилметокси-, 3,4-метилен- диокси-, p-метил-, p-трет.-бутил- или p-метилсульфонамидофенил.

Получение соединений формулы I осуществляют в остальном известными методами, как они описаны в литературе (например, в фундаментальных трудах как Houben Weyl, Методы Органической Химии, издательство Георга Тима; J.March, Advanced Organic Chemistry 3 изд. (1984) или Органические Реакции, оба John Wiley & Sons, Inc. Нью-Йорк), а именно в условиях реакции, которые известны и подходят для названных превращений. При этом можно также использовать известные сами по себе не упомянутые здесь подробно варианты.

Исходные вещества для заявленного способа в случае необходимости могут образовываться ин ситу (в месте нахождения) таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше в соединения формулы I. В соединениях формулы II Z¹ представляет преимущественно Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу. В соответствии с этим соединения формулы II вступают во взаимодействие в частности с производными пиперина формулы III, чтобы получать соединения формулы I. В частности Z¹, если оно представляет реакционноспособную, функционально измененную OH-группу, обозначает алкилсульфонилоксигруппу с 1-6 C-атомами, как например метансульфонилокси, или арилсульфонилоксигруппу с числом C-атомов до 60, как например бензолсульфонилокси, p-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталинсульфонилокси.

Однако возможно также, что Z¹ в соединениях формулы II обозначает NH₂. Получение из них соединений согласно изобретению осуществляют реакцией взаимодействия с соединениями формулы IIIa, в которых Z² и Z³ могут быть одинаковыми или различными обозначают преимущественно Cl или Br, однако также J или ОН или реакционноспособную функционально измененную OH-группу, как может быть описано выше. Соединения формул II, III и IIIa большей частью известны из литературы. До сих пор неизвестные соединения этой структуры можно было получать простым способом, по аналогии с соответствующими известными соединениями. Первичные спирты формул II можно получать например восстановлением соответствующих карбоновых кислот или их сложных эфиров. Обработка хлористым тионилом, бромистым водородом, трехбромистым фосфором или подобными галогеновыми соединениями дает соответствующие галогениды формулы II.

Сульфонилоксисоединения формулы II получают из соответствующих спиртов путем взаимодействия с соответствующими хлорангидридами сульфокислоты. Йодистые соединения формулы II получают, например, действием йодистого калия на соответствующие сложные эфиры p-толуолсульфокислоты. Амины формулы II получают, в частности, из галогенидов с фталимидом калия или восстановлением соответствующих нитрилов.

Пиперидины формулы III общеизвестны. Если для получения желаемого соединения формулы I требуются соответствующие не известные до сих пор пиперидины, их получают по аналогии с известными. Соединения формулы IlIa получают, например, восстановлением соответствующих сложных диэфиров до двухатомных спиртов и, в случае необходимости, последующим превращением с SOCl₂ или PBr₃.

Превращение соединений II и III протекает по методам, которые известны для алкилирования аминов из литературы. Можно, например, непосредственно расплавлять друг с другом исходные соединения, а именно в зависимости от их свойств, в случае необходимости в закрытой трубе или в автоклаве. Но можно также превращать соединения в присутствии нейтрального растворителя. В качестве растворителей применяются, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол; кетоны, как ацетон, бутанон; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол; простые эфиры как тетрагидрофуран (THF) или диоксан; амиды, как диметилформамид (DMF) или N-метил-пирролидон; нитрилы, как ацетонитрил, в случае необходимости также смеси между собой этих растворителей или смеси с водой. Может быть благоприятной добавка связывающего кислоту средства, например, гидроокси щелочного или щелочноземельного металла, карбоната щелочного или щелочноземельного металла или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, преимущественно калия, натрия или кальция, или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избытка аминовой компоненты или соединения формулы III или формулы IlIa. Температура реакции составляет в зависимости от примененных условий между приблизительно 0 и 150^oC, обычно между 20 и 130^oC. Кроме того, соединения формулы I можно получать таким образом, что предварительный продукт, который вместо атомов водорода содержит одну восстанавливаемую группу или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C- и/или C-N-связей, обрабатывают восстанавливающим средством, преимущественно при температурах между -80 и 250^oC в присутствии по меньшей мере инертного растворителя.

Восстанавливаемые (замещаемые водородом) группы представляют особенно кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, толуолсульфонилокси), N-бензол-сульфонил, N-бензил или O-бензил.

В принципе, соединения, которые содержат только одну группу, или такие соединения, которые содержат одновременно две или несколько этих групп или дополнительные связи, можно восстановлением переводить в соединение формулы I. Для этого используют преимущественно каталитическое гидрирование водорода в момент выделения или определенных комплексных соединений гидридов металлов, как NaBH₄ или LiAlH₄.

Для каталитического гидрирования применяют в качестве катализаторов, например, катализаторы на основе благородного металла, никеля и кобальта. Катализаторы на основе благородного металла могут быть на носителях (например, платина или палладий на угле, палладий на карбонате кальция или на карбонате стронция), могут быть окисные катализаторы (например, окись платины), или могут быть высокодисперсные металлические катализаторы. Катализаторы на основе никеля и кобальта целесообразно применять как металлы Ренея, никель применяют также на кизельгуре или на пемзе в качестве носителя. Гидрирование можно осуществлять при комнатной температуре и при нормальном давлении или также при повышенной температуре и/или повышенном давлении. Преимущественно работают при давлениях между 1 и 100 бар и при температурах между - 80 и +150^oC, главным образом между комнатной температурой и 100^oC. Реакцию взаимодействия целесообразно проводить в кислой, нейтральной или основной области и в присутствии растворителя, как вода, метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол, этилацетат, диоксан, уксусная кислота или THF, можно применять также смеси этих растворителей.

Если в качестве восстановителей применяют водород в момент выделения, то последний можно получать, например, обработкой металлов слабыми кислотами или основаниями. Так, можно применять, например, смесь из цинка и едкого щелока или из железа и уксусной кислоты. Пригодно также применение натрия или другого щелочного металла в спирте, как этанол, изопропанол, бутанол, амиловый или изоамиловый спирт или фенол. Далее, можно применять сплав алюминия-никеля в водно-щелочном растворе, в случае необходимости при добавке этанола. Для получения водорода в момент выделения пригодны также амальгама натрия или амальгама алюминия в водно-спиртовом или водном растворе. Превращение можно осуществлять также в неоднородной фазе, причем целесообразно применять водную фазу и фазу бензола или толуола.

Далее, в качестве восстановителей можно применять комплексные соединения гидридов металлов, как NaBH₄, гидрид диизобутилалюминия или NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂ и диборан, если желательно при добавке катализаторов, как BF₃, AlCl₃ или LiBr. В качестве растворителей для этой цели пригодны особенно простые эфиры, как простой диэтиловый эфир, простой ди-n-бутиловый эфир, THF, диоксан, диглим или 1,2-диметоксиэтан, а также углеводороды, как бензол. Для восстановления при помощи NaBH₄ пригодны главным образом спирты, как метанол или этанол, затем вода и водные спиртовые растворы в качестве растворителей. По этим методам восстановление производят преимущественно при температурах между -80 и +150^oC, особенно между 0 и около 100^oC.

Соединения формулы I получают также в результате того, что ароматический остаток R¹ и/или R² превращают, например, электрофильным замещением в другой остаток R¹ и/или R².

Соединения формулы I получают, кроме того, превращением аминоспиртов формулы IY с реакционноспособными производными угольной кислоты. В качестве таких предпочтительно применяют диалкилкарбонаты, как диметил- или диэтилкарбонат, сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, как сложный метиловый эфир или сложный этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, N,N'-карбонилдиимидазол или фосген. Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного растворителя, преимущественно галогенированного углеводорода, как хлороформ, углеводорода, как толуол или амида, как диметилформамид при температурах между около 20 и 200^oC, предпочтительно между 100 и 150^oC. Производные угольной кислоты целесообразно применять в избытке.

Соединения формулы I можно получать также, высвобождая их из их функциональных производных сольволизом, особенно гидролизом или гидрогенолизом.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которые обычно соответствуют формуле I, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, связанного с N-атомом, несут защитную аминогруппу, особенно такие, которые вместо HN-группы несут ¹-N-группу, где R¹ обозначает защитную аминогруппу, и/или такие, которые вместо H-атома гидроксигруппы несут защитную гидроксигруппу.

В молекуле исходного вещества могут содержаться также несколько одинаковых или различных защищенных амино-и/или гидроксигрупп. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, их можно во многих случаях избирательно отщеплять.

Выражение "защищенная аминогруппа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны, чтобы защищать аминогруппу перед химическими превращениями, но которые легко удалять после того, как желательная реакция произошла на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются особенно незамещенные или замещенные ацил-, арил- (например, 2,4-динитрофенол), аралкоксиметил-(например, бензилоксиметил) или аралкилгруппы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защищенные аминогруппы после желаемой реакции или последовательности реакций удаляют, их вид и размер не является критическим; однако предпочитают такие группы с 1-20, особенно 1-8 C-атомами. Выражение "группа ацила" в связи с данным способом следует понимать в самом широком смысле. Оно включает образованные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацилгруппы, однако особенно алкоксикарбонил-, арилоксикарбонил- и аралкоксикарбонилгруппы. Примерами для таких ацилгрупп являются алконил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет. -бутоксикарбонил, 2-йодэтоксикарбонил; арадкоксикарбонил, как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил. Предпочтительными защищенными аминогруппами являются трет.-бутоксикарбонил, 2,4-динитрофенол, бензилоксиметил, бензилоксикарбонил, бензил и ацетил.

Выражение "защищенная гидроксигруппа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны, чтобы защищать гидроксигруппу перед химическими превращениями, но которые легко удалять после того, как желательная реакция происходит на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арил-, аралкил- или ацил- группы, а также алкилгруппы. И в этом случае природа и размер защищенных гидроксигрупп не являются критическими, так как их после желаемой реакции или последовательности реакций снова удаляют. Однако предпочитают защитные группы с 1-20, особенно с 1-10 C- атомами. Примерами для таких защищенных гидроксигрупп являются, в частности, трет.-бутил, бензил, p-нитробензоил, p-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочитают бензил и ацетил.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных, в зависимости от использованной защитной группы, осуществляют, например, с сильными кислотами, как соляная кислота или серная кислота, с сильными карбоновыми кислотами, как трихлоруксусная кислота или сульфокислоты, как бензол- или p- толуолсульфокислота. Это можно осуществлять, если требуется, в присутствии дополнительного растворителя.

В качестве инертных растворителей для этой цели применяются особенно органические растворители, а именно карбоновые кислоты, как уксусная кислота, простые эфиры, как тетрагидрофуран, амиды, как диметилформамид, галогенированные углеводороды, как дихлорметан, затем также спирты, как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Однако применяют также смеси этих растворителей. Для этой цели выбирают предпочтительно физиологически переносимые инертные растворители или такие растворители, которые в случае очень ничтожных остатков должны оставаться в полученном продукте и которые не представляют риска для здоровья.

Трифторуксусную кислоту применяют предпочтительно в избытке без добавки другого растворителя. Напротив, хлорную кислоту применяют в смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в отношении 9:1. Отщепление защитных групп целесообразно проводить при температурах около 0-50^oC, предпочтительно при 15-30^oC или при комнатной температуре.

Трет. - бутоксикарбонил отщепляют предпочтительно с 40%-ной трифторуксусной кислотой в дихлорметане или, если не осуществляют ничего другого, приблизительно с 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60^oC. Группы флуоренилметоксикарбонила отщепляют приблизительно с 5-20%-ным раствором диметиламина, диэтиламина или пиперидина в DMF при 15-50^oC. Отщепление 2,4-динитрофенилгрупп проводят приблизительно с 3-10%-ным раствором 2-меркаптоэтанола в DMF/воде при 15-30^oC.

Удаляемые гидрогенолизом защитные группы, как бензилоксиметил, бензилоксикарбонил или бензил, можно отщеплять обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, обычно на носителе как уголь). В качестве растворителей для этого применяют вышеуказанные растворители, особенно спирты, как метанол или этанол, или амиды, как диметилформамид. Гидрогенолиз проводят, как правило, при температурах между 0 и 100^oC и при давлениях между 1 и 200 бар, предпочтительно при 20 - 30^oC и при 1 - 10 бар. Гидрогенолиз бензилоксикарбонилгрупп хорошо удается, например, на 5-10%-ном Pd-C в метаноле при 20 - 30^oC.

Далее, соединение формулы I в случае необходимости можно известными методами превращать в другое соединение формулы I.

Так, можно расщеплять соответствующие простые эфиры, причем образуются соответствующие гидроксипроизводные. Такие простые эфиры можно расщеплять также обработкой комплексным соединением диметилсульфида-трехбромистого бора в растворителе, как толуол, 1,2-дихлорэтан, THF или диметилсульфоксид, или сплавлением с гидрогалогенидами пиридина или анилина. Эту реакцию с пиридингидрохлоридом осуществляют предпочтительно приблизительно при 150-250^oC, с HBr/уксусной кислотой или с Al-тригалогенидами в хлорированных углеводородах как 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы I могут иметь центр асимметрии. Поэтому они могут содержаться как рацематы или, если применяют оптически активные исходные соединения, также в оптически активной форме. Полученные рацематы, если требуется, можно отделять известными физическими или химическими методами. Из рацематов химическим превращением с оптически активным разделительным средством образуются предпочтительно диастереомеры. В качестве разделительного средства применяются например оптически активные кислоты, как D- или L-формы винной кислоты, дибензоилвинная кислота, диацетилвинная кислота, камфорная сульфокислота, миндальная кислота, яблочная кислота или молочная кислота. Различные формы диастереомеров можно разделять известным способом, например дробной кристаллизацией, и оптически активные соединения формулы I высвобождают известным образом из диастереомеров.

Полученное основание формулы I при помощи кислоты можно переводить в соответствующую кислую аддитивную соль. Для этого применяются в частности кислоты, которые дают физиологически не вызывающие опасений соли. В качестве неорганических кислот для этой цели можно применять серную кислоту, галоидоводородные кислоты, как HCl, HBr, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, азотную кислоту, сульфаминовую кислоту, затем органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые кислоты, сульфокислоты или серные кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, p-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и - дисульфокислоты, лаурилсерная кислота, кислые аддитивные соли, которые физиологически не вызывают опасения и которые могут использоваться для выделения и очистки оснований формулы I.

Свободные основания формулы I, если желательно, могут высвобождаться из их солей обработкой сильными основаниями, как гидроокись натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Поэтому соединения общей формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов, причем из них получают соответствующую дозировочную форму вместе по меньшей мере с веществом-носителем или вспомогательным веществом и, если требуется, с одним или несколькими другими активными веществами.

Полученные таким путем лекарственные формы можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или в ветеринарии.

Как вещества-носители принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального или ректального), парентерального или местного назначения и которые не вступают в реакции с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, целлюлоза, стеарат магния, тальк или вазелин, глицеринтриацетат и другие глицериды жирной кислоты, соевый лецитин.

Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли. Представляют интерес специальные лаковые таблетки и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или капсулы в оболочке. Для ректального применения служат свечи, для парентерального назначения служат растворы, предпочтительно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты и для местного применения служат мази, кремы или пудры.

Заявленные по изобретению активные вещества можно также подвергать лиофилизации и полученные продукты лиофилизации применять, например, для изготовления препаратов для инъекций.

Указанные лекарственные формы могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как смазывающие средства, консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов, мочегонные средства, противовоспалительные средства.

Соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для терапевтического лечения организма человека или животного, в частности для борьбы с болезнями. Они являются эффективными при лечении шизофрении, психических расстройств и психопатий, депрессий, тяжелых хронических болей и заболеваний, сопровождаемых повышенным кровяным давлением. Эти соединения могут применяться также при лечении экстрапирамидных нарушений. Соединения по изобретению эффективны как нетипичные нейроплегические средства, однако при этом преимущественно не проявляют никаких существенных каталептических побочных действий.

Соединения согласно изобретению формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли, как правило, по аналогии с другими, известными для заявленных показаний, имеющимися в продаже препаратами (Тиоридазин, Галоперидол), назначают преимущественно в дозировках приблизительно между 0,1 и 500 мг, особенно между 0,2 и 50 мг на единицу дозировки. Суточная дозировка преимущественно составляет приблизительно между 0,002 и 20 мг/кг, особенно 0,2 и 0,4 мг/кг веса тела.

Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени и способа назначения, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое действует лечение. Предпочитают оральное назначение.

Ниже даны примеры, которые служат для наглядности изобретения, однако не ограничивают изобретение указанными примерами.

В нижеследующих примерах "обычная" переработка обозначает:
добавляют, если требуется, воду, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией (все температуры указаны в ^oC и [α]_D - величины измерены при 20^oC в диметилсульфоксиде).

Пример 1
Раствор, состоящий из 4,92 г (5R)-(-)-5-(метансулъфокислотаоксиметил) 3-р-фторфенил-оксазолидин-2-она, 65 мл ацетонитрила, 4,70 г 4-(4-аминобензил)-пиперидина [получаемого из 4-(4-нитробензил)-пиридина гидрированием нитрогруппы до NH₂ и пиридинового кольца до пиперидинового кольца в присутствии катализатора на основе палладия в ледяной уксусной кислоте] и 4,43 г гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 26 ч в условиях флегмы. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана, экстрагируют несколько раз небольшими количествами воды, сушат. После сушки отгоняют растворитель и очищают полученный продукт хроматографией на колонке с силикагелем. Таким образом получают реакционный продукт как бесцветную смолу, которую выкристаллизовывают.

Выход: 3,18 г (5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)- 1-пиперидинилметил]-3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-она (48,8% от теории)
Точка плавления 95-99^oC
[α]D²⁰ = -24,5° (диметилсульфоксид)
Аналогично можно получать:
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина [получаемого из 4-(4-нитробензил)-пиридина гидрированием нитрогруппы до NH₂ в присутствии катализатора на основе никеля (никеля Ренея) до 4-(4-аминобензил)-пиридина, ацетилированием с ангидридом уксусной кислоты/триэтиламином до 4-(ацетиламинобензил)-пиридина и последующим гидрированием пиридинового кольца в присутствии катализатора на основе палладия в ледяной уксусной кислоте]
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(p-фторфенил)-оксазолидин-2-она
(5S)- (-)-5- [4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил]-3-(4-фторфенил)- оксазолидин-2-он.

Точка плавления 177-179^oC
[α]D²⁰ = -23,6° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-фторбензил)-пиперидина и
(5R)-(-)-5- (метансулъфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин- 2-она
(5S)-(-)-5- [4-(4-фторбензил)-пиперидинилметил-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-он.

Точка плавления 203-205^oC
[α]D²⁰ = -27,7° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина и (5R)-(-)-5- (метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5- [4- (4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил] -3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-он.

Точка плавления 204-206^oC
[α]D²⁰ = -25,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил]-3-(4- метоксифенил)-оксазолидин-2-он.

Точка плавления 126-128^oC
[α]D²⁰ = -27,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-фенил-оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил]-3-фенилоксазолидин-2-он.

Точка плавления 199-201^oC
[α]D²⁰ = -24,3°(диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-хлорфенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пимеридинилметил]-3- (4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он.

Точка плавления 221-223^oC
[α]D²⁰ = -27,4° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-хлорфенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1- пиперидинилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он.

Точка плавления 146-149^oC
[α]D²⁰ = -29,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-фенилоксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-фенилоксазолидин-2-он.

Точка плавления 148-150^oC
[α]D²⁰ = -28,5° (диметилсульфоксид).

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим лекарственным формам:
Пример А: ампулы для инъекций
Раствор из 100 г активного вещества формулы I и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л двукратно дистиллированной воды доводят при помощи 2 н. соляной кислоты до pH 6,5, стерильно фильтруют, наливают в ампулы для инъекций, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула для инъекций содержит 5 мг активного вещества.

Пример В: свечи
Смесь 20 г активного вещества формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла расплавляют, заливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.

Пример С: раствор
Приготовляют раствор из 1 г активного вещества формулы I 9,38 г NaH₂PO₄•2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄•12H₂O и 0,1 г хлористого бензалкония в 940 мл двукратно дистиллированной воды. Устанавливают величину pH 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением.

Пример D: мазь
Смешивают 500 мг активного вещества формулы 1 с 99,5 г вазелина при асептических условиях.

Пример E: таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным способом прессуют в таблетки таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.

Пример F: драже
Аналогично примеру E прессуют таблетки, которые затем обычным способом покрывают оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример G: капсулы
2 кг активного вещества формулы I обычным образом помещают в капсулы из твердой желатины так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.

Пример H: ампулы
Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л двукратно дистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, разливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.

Отчет о фармакологических испытаниях (см. таблицу).

Соединение общей формулы I

Методика испытаний аналогична той, что описана в публикации "В. Costall и др. ". Способность к лазанью у мышей, индуцированных апоморфином; потенциальная модель для определения нейролептической активности. Европейский журнал фармакологии, 50, 39-50(1978).

Формула изобретения

1. Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она формулы I

где R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенные или однократно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть ОА, Hal, NH₂, NHR³;
R³ обозначает -СО-алкил, где алкил имеет 1-7 атомов углерода;
А обозначает С₁-С₆ алкил;
Hal обозначает F, Cl, Вr или J.

2. Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она по п.1, представляющие собой
(5S)-(-)-5-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-фенил-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-пиперидилметил] -3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-фенилоксазолидин-2-он.

3. Способ получения производных пиперидинилметилоксазолидин-2-она формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R¹ имеет данные в п.1 значения;
Z¹ обозначает Cl, Br, J, OH, алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом С-атомов до 60 в ариле или другую, реакционноспособную функционально измененную ОН-группу,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III

где R² имеет указанное в п.1 значение.

4. Соединение формулы I по п.1 для приготовления фармацевтической композиции.

5. Соединение формулы I по п.1 для приготовления фармацевтической композиции с психофармакологическим действием.

6. Соединение формулы I по п.1 для приготовления фармацевтической композиции с атипичным нейролептическим действием.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая психофармакологическим действием, содержащая активнодействующее вещество и обычные добавки, отличающаяся тем, что в качестве активнодействующего вещества она содержит по меньшей мере соединения общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1