Способ получения производных о-хлорметилфенилглиоксиловой кислоты

 

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где Х обозначает радикал, инертный в условиях реакций; m обозначает 0; R₃ обозначают водород, СН₃, CH₂F или CHF₂; Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(СН₃)ОСН₃; R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначает водород или C₁-C₈алкил или (R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо, согласно которому а) проводят взаимодействие соединения формулы II, где Х и m имеют указанные для формулы I значения и R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкенил, C₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил или R₁ и R₂ совместно с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота, в апротонном растворителе с литийорганическим соединением формулы III, где R₇ обозначает органический анионоактивный радикал; б) проводят взаимодействие полученного литиевого комплекса с соединением формулы IV, где каждый из заместителей Y₁ могут быть одинаковыми или различными и представляют группу OR₄, N(R₆)₂ или N(СН₃)ОСН₃; R₄ обозначает С₁-С₈алкил; R₆ обозначает C₁-C₈алкил; или (R₆)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо с получением соединения формулы V; в) это соединение в любом порядке в 1) подвергают оксимированию 0-метилгидроксиламином или подвергают оксимированию гидроксиламином, а затем метилированию, фторметилированию или дифторметилированию; в 2) вводят во взаимодействие с эфиром хлормуравьиной кислоты. Предложен также способ получения соединения формулы V в соответствии с вышеописанными стадиями а) и б), способ получения соединения формулы I из соединения формулы V в соответствии со стадиями, описанными выше в 1) и в 2), и соединение формулы V. Технический результат - предложенные способы делают доступным новый путь синтеза микробицидов ряда метоксиминофенилглиоксиловой кислоты, причем способы отличаются легкодоступностью исходных материалов, хорошим выходом продуктов на отдельных стадиях и хорошей осуществимостью этих стадий. 4 с. и 13 з.п. ф-лы.

Li-R₇ (III), Y₁-CO-CO-Y₁ IV,

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I где X обозначает радикал, который инертен в отношении реакций; m обозначает 0-4; R₃ обозначает водород, CH₃, CH₂F или CHF₂; Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₈алкил, или
(R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо; причем в этом способе
а) проводят взаимодействие соединения формулы II

где
X и m имеют указанные для формулы I значения и
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают С₁-С₆алкил,
С₁-С₆алкенил, C₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил, или же
R₁ и R₆ совместно с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота, в апротонном растворителе с литийорганическим соединением формулы III
Li-R₇, (III)
где R₇ обозначает органический анионоактивный радикал;
б) проводят взаимодействие полученного литиевого комплекса с соединением формулы IV
Y₁-CO-CO-Y₁, (IV)
где каждый из заместителей Y₁, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу OR₄, N(R₆)₂ или N(CH₃)OCH₃, имидазол или галоген;
R₄ обозначает С₁-С₈алкил;
R₆ обозначает С₁1-С₈алкил; или же
(R₆)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
и затем, если Y₁ обозначает имидазол или галоген, эту группу замещают группой Y, где Y имеет значения, указанные для формулы I;
с получением соединения формулы V

в) это соединение в любом порядке
в1) подвергают оксимированию O-метилгидроксиламином или подвергают оксимированию гидроксиламином, а затем метилированию, фторметилированию или дифторметилированию;
в2) вводят во взаимодействие с эфиром хлормуравьиной кислоты.

Соединения формулы I представляют собой полупродукты, имеющие важное значение для получения микробицидов ряда эфиров метоксиминофенилглиоксиловой кислоты, как это описано, например, в европейской заявке на патент 254426 и международных заявках WO 95/18789 и WO 95/21153.

Если не указано иное, то приведенные выше термины имеют следующие значения.

Радикал X может представлять собой любой радикал, при условии, что он инертен в реакционных условиях, например, алкил, алкенил, фенил, бензил, нитро- или алкоксигруппу; m предпочтительно равно 0.

В зависимости от числа атомов углерода алкильные группы являются прямоцепочечными или разветвленными и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-амил, трет-амил, 1-гексил или 3-гексил.

Под термином "алкенил" понимается прямоцепочечный или разветвленный алкенил, в частности аллил, металлил, 1-метилвинил или бут-2-ен-1-ил. Предпочтительны алкенильные радикалы, цепь которых содержит 3-4 атома углерода.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

Галоидалкилы могут содержать одинаковые или различные атомы галогена, например, фторметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.

В качестве алкоксигрупп можно назвать, например, метокси-, этокси-, пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, втор-бутилокси- и трет-бутилоксигруппу, предпочтительны метокси- и этоксигруппа.

Циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Из Organic Reactions, 26, стр. 1 и далее, (1979) известно, что в орто-положение трет-бензиламинов литий можно вводить с помощью литийорганического соединения, и это последнее можно заместить в орто-положении электрофилом. Однако в этой ссылке в качестве электрофилов производные щавелевой кислоты не упоминаются.

Кроме того, в европейском патенте 178826 на стр. 48-75 имеется общее указание на то, что можно проводить взаимодействие фениллитиевых соединений с эфирами щавелевой кислоты с получением эфиров фенилглиоксиловой кислоты, но в примерах получение фениллитиевых соединений, замещенных в орто-положении аминогруппой, не проиллюстрировано. Более того, для металлирования используют смесь бутиллития с трет-бутоксидом калия.

Было установлено, что взаимодействие бензиламинов формулы II можно проводить с литийорганическим соединением, а затем с производным щавелевой кислоты формулы IV, получая эфиры фенилглиоксиловой кислоты формулы V.

Кроме того, известно, что трет-бензиламины можно превращать в соответствующие бензилхлориды с помощью эфира хлормуравьиной кислоты. Так, например, согласно Indian Journal of Chemistry, том 31B, стр. 626 (1992), соответствующий бензилхлорид получают взаимодействием о-гидроксибензилдиэтиламина с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты.

Было установлено также, что аналогичное взаимодействие можно проводить с хорошим выходом, также используя бензиламины, которые несут в орто-положении 1,2-диоксо- или 1-кетоксимино-2-оксогруппу, причем эта группа сохраняется, что является неожиданным фактом, принимая во внимание реакционную способность такой функциональной группы.

Способ в соответствии с настоящим изобретением делает доступным новый путь синтеза микробицидов ряда эфиров метоксиминофенилглиоксиловой кислоты формулы IX, как это описано, например, в европейском патенте 254426 и международных заявках WO 95/18789 и WO 95/21153, причем этот способ синтеза отличается легкодоступностью исходных материалов, хорошим выходом продуктов на отдельных стадиях и хорошей технической осуществимостью этих отдельных реакционных стадий. Этот новый способ синтеза проиллюстрирован на реакционной схеме 1 (см. в конце описания).

Отдельные реакционные стадии предпочтительно осуществлять следующим образом.

Реакционная стадия а)
Реакционная температура: 0-120^oC, предпочтительно от 20^oC до точки кипения растворителя.

Литийорганическим соединением формулы III является бутиллитий, втор-бутиллитий, гексиллитий, диизопропиламид лития (ДАЛ), гексаметилдисилазид лития или тетраметилпиперидид лития (ТМПЛ); особенно предпочтителен бутиллитий.

Целесообразно использовать 0,5-1,5 мол.экв. литийорганического соединения от количества соединения формулы II.

В качестве исходных веществ предпочтительно использовать соединения формулы II, где m обозначает 0, R₁ и R₂ обозначают C₁-C₆алкил или R₁ и R₂ совместно с атомом азота образуют пиперидин.

Реакционная стадия б)
Реакционная температура: от -50^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от -20 до 30^oC.

Используют 0,9-4 мол.экв. производного щавелевой кислоты формулы IV от количества соединения формулы II. Такое производное щавелевой кислоты, прежде всего эфир, может быть также использовано в качестве растворителя.

Пригодными растворителями для реакционных стадий а) и б) являются простой эфир, углеводород или их смесь, прежде всего гексан, бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метилтрет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и диэтоксиметан. Обе реакционные стадии предпочтительно осуществлять в одной и той же смеси растворителей.

В случае, когда Y₁ у производного щавелевой кислоты формулы IV обозначает галоген или имидазол, проводят взаимодействие галоидангидрида глиоксиловой кислоты или имидазолового производного формулы V с HOR₄ или HN(R₅)₂ в щелочных условиях с получением соответствующего эфира или амида. Этот эфир глиоксиловой кислоты можно также превратить в целевой амид глиоксиловой кислоты аминолизом HN(R₅)₂ или переэтерифицировать спиртом, причем в таком случае этот этиловый эфир предпочтительно превращать в метиловый или н-пентиловый эфир.

В качестве производного щавелевой кислоты предпочтительно использовать эфир, прежде всего этиловый эфир.

После осуществления реакционной стадии б) реакционную смесь целесообразно подкислять до pH 7 или менее, например, водным раствором кислоты, такой, как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или безводной кислотой, например, карбоновой кислотой, такой, как пропионовая кислота или уксусная кислота, или аммониевой солью. Затем органическую фазу тщательно промывают водой и продукт формулы V очищают перегонкой или кристаллизацией. Этот продукт можно также очищать кислотной экстракцией побочных продуктов. Реакционную стадию в1) или в2) можно также осуществлять непосредственно после реакционной стадии б) без очистки промежуточного продукта V.

Реакционная стадия в1)
Проводят либо взаимодействие соединения формулы V с O-метилгидроксиламином, либо его оксимирование гидроксиламином или его солью, например, гидрохлоридом или сульфатом, а затем метилирование, например, метилиодидом, метилхлоридом или диметилсульфатом, фторметилирование с использованием BrCH₂F или дифторметилирование с помощью ClCHF₂ в щелочных условиях.

Реакционная стадия в2)
Для замещения аминогруппы хлором предпочтительно использовать этиловый эфир хлормуравьиной кислоты.

Такую реакцию можно проводить в безводном апротонном растворителе или без растворителя; в качестве растворителя можно также использовать эфир хлормуравьиной кислоты. Предпочтительными растворителями являются углеводороды, галоидированные углеводороды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, нитрилы и эфир хлормуравьиной кислоты, прежде всего бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, нитробензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, дихлорэтан, трихлорэтан и этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, более предпочтительны этилацетат, трет-бутилметиловый эфир, метилизобутилкетон и ацетонитрил. Предпочтительная реакционная температура составляет от 0^oC до точки кипения растворителя, прежде всего 20-120^oC.

В некоторых случаях эту реакцию целесообразно проводить в присутствии основания, которое используют, например, в количестве 1-50 мол.% в пересчете на соединение формулы V. Предпочтительные основания представляют собой бикарбонаты или карбонаты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов.

Эфир хлормуравьиной кислоты можно использовать в любом требуемом избытке, а непрореагировавшую часть можно выделять; его целесообразно использовать в количестве 100- 200 мол.% от количества соединения формулы V.

Можно выбирать любой спиртовой остаток эфира хлормуравьиной кислоты, при условии, чтобы он не вступал в какие-либо нежелательные реакции; целесообразно, чтобы он содержал не более 8 атомов углерода, причем предпочтителен необязательно галоидированный C₁-C₄алкиловый эфир, необязательно галоидированный C₁-C₄алкениловый эфир, незамещенный или замещенный бензиловый или фениловый эфир, особенно предпочтителен этиловый эфир хлормуравьиной кислоты.

R₁ и R₂ предпочтительно обозначают C₁-C₆алкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пиперидин, пиперазин, гексагидроазепин или тетрагидроизохинолин, прежде всего пиперидин.

При применении амина, содержащего две аминогруппы, например пиперазина, для реакции могут быть использованы обе аминогруппы, т.е., иными словами, в этом случае необходима только половина молярного эквивалента амина.

Приемлемые основания представляют собой, например, гидроксиды, гидриды, амиды, алканоляты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, алкиламины, алкилендиамины, N-замещенные и N-алкилированные насыщенные и ненасыщенные циклоалкиламины, основные гетероциклические соединения, гидроксид аммония, а также карбоциклические амины. В качестве примеров можно назвать гидроксид, гидрид, амид, метанолят и карбонат натрия, трет-бутанолят и карбонат калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклoгeкcил-N, N-димeтилaмин, N,N-диэтилaнилин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония, а также 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ).

Реакционная стадия г)
Взаимодействие соединения формулы I с соединением формулы HOR, где R обозначает органический радикал, проводят в щелочных условиях в растворителе в соответствии с известными методами. Когда Y обозначает группу OR₄, полученное соединение формулы IX при необходимости можно подвергнуть переэтерификации или амидированию в соответствии с общеизвестными методами. В особенно предпочтительном варианте на реакционной стадии г) проводят взаимодействие соединения формулы I, где m обозначает 0, R₃ обозначает метил и Y обозначает метокси- или этоксигруппу, с соединением формулы A1 или A2


Во время переэтерификации С₂-С₈алкиловый эфир, прежде всего этиловый эфир, предпочтительно превращать с использованием метанола в соответствующий метиловый эфир.

Такие реакции можно также проводить с использованием межфазного катализатора в органическом растворителе, например в хлористом метилене или толуоле, в присутствии водного раствора основания, например, раствора гидроксида натрия, и в присутствии такого межфазного катализатора, как, например, бисульфат тетрабутиламмония.

Характерные реакционные условия представлены в примерах.

Изобретение относится также к способу получения соединения формулы V

где X обозначает радикал, который инертен в отношении реакции;
m обозначает 0-4;
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают C₁-С₆алкил,
С₁-С₆алкенил, С₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил, или
R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота,
Y обозначает группу OR₄ N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₈алкил, или
(R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
причем в этом способе
а) в апротонном растворителе проводят взаимодействие соединения формулы II

где X, m, R₁ и R₂ имеют значения, указанные для формулы V, с литийорганическим соединением формулы III
Li-R₇, (III)
где R₇ обозначает органический анионоактивный радикал;
б) проводят взаимодействие полученного литиевого комплекса с соединением формулы IV
Y₁-CO-CO-Y₁, (IV)
где каждый из заместителей Y₁, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу OR₄, N(R₆)₂ или N(CH₃)OCH₃, имидазол или галоген;
R₄ обозначает С₁-С₈алкил;
R₆ обозначает С₁-С₈алкил или же
(R₆)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
и затем, если Y₁ обозначает имидазол или галоген, эту группу замещают группой Y, где Y имеет значения, указанные для формулы I
с получением соединения формулы V.

Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I

где X обозначает радикал, который инертен в отношении реакций;
m обозначает 0-4;
R₃ обозначает водород, CH₃, CH₂F или CHF₂;
Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-C₈алкил, или
(R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
причем в этом способе соединение формулы V

где X, m и Y имеют значения, указанные для формулы I, и
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкенил, С₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил или же
R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота,
в любом порядке
в1) подвергают оксимированию O-метилгидроксиламином или подвергают оксимированию гидроксиламином, а затем метилированию, фторметилированию или дифторметилированию;
в2) вводят во взаимодействие с эфиром хлормуравьиной кислоты.

Изобретение относится также к новым соединениями формул V и VII


где X обозначает радикал, который инертен в отношении реакций;
m обозначает 0-4;
Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₈алкил, или
(R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают С₁-С₆алкил,
С₁-С₆алкенил, С₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил, или же
R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота.

Предпочтительны соединения, в которых
m обозначает 0;
Y обозначает группу OR₄;
R₄ обозначает С₁-С₈алкил, прежде всего этил;
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают С₁-С₆алкил, прежде всего метил, или
R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пиперидин.

Особенно предпочтительны соединения формул Vb и VIIb


Изобретение относится также к соединениям формулы I

где X обозначает радикал, который инертен в отношении реакций;
m обозначает 0-4;
R₃ обозначает водород, CH₃, CH₂F или CHF₂;
Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ обозначает С₂-С₄алкил;
каждый из заместителей R₅ независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₈алкил, или
(R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
предпочтительно к соединениям, в которых
m обозначает 0;
R₃ обозначает CH₃;
Y обозначает группу OR₄;
R₄ обозначает С₂-С₄алкил, прежде всего этил.

Кроме того, изобретение относится к новым соединениям формул


Примеры получения
Аббревиатуры: КТ обозначает комнатную температуру; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; ч обозначает часы, мин обозначает минуты.

Пример 1: Метиловый эфир о-(N,N-диметиламинометил)фенилглиоксиловой кислоты Va

Пример 1.1
Раствор н-бутиллития в гексане (15%-ный; 107,6 г; 0,25 моля) при КТ добавляют в течение 20 мин в раствор N-бензилдиметиламина IIa (24,1 г; 0,175 моля) в 60 мл диэтилового эфира и смесь выдерживают при температуре дефлегмации приблизительно 50^oC в течение 3 ч. Далее эту смесь при -50^oC добавляют в 50,1 г (0,42 моля) диметилоксалата в 160 мл ТГФ и нагревают до КТ, добавляют 20,3 г (0,21 моля) метилхлорформиата, смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч и концентрируют упариванием в вакууме. К остатку добавляют по 100 мл хлористого метилена и воды, органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Таким путем получают 38,1 г продукта (содержание основного вещества: 80%; выход: 79%).

Пример 1.2
Раствор н-бутиллития в толуоле (20%-ный; 82,3 г; 0,26 моля) добавляют в течение 10-15 мин в раствор 24,1 г N-бензилдиметиламина (0,175 моля) в 60 мл трет-бутилметилового эфира. Смесь выдерживают при 55-60^oC в течение 3 ч, охлаждают до КТ и при -50^oC добавляют в раствор 50,1 г (0,42 моля) диметилоксалата в 138,7 г толуола. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 13 ч при приблизительно 25^oC, добавляют 20,3 г (0,21 моля) метилхлорформиата, смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и концентрируют упариванием в вакууме. К остатку добавляют 100 мл хлористого метилена и 100 мл воды и отделяют органическую фазу. Таким путем получают 26,6 г продукта (содержание основного вещества: 87%; выход: 69%).

Пример 1.3
Раствор н-бутиллития в гексане (15%-ный; 89,7 г; 0,21 моля) добавляют в течение 10-15 мин в раствор 24,1 г N-бензилдиметиламина (0,17 моля) в 60 мл диэтилового эфира. Смесь выдерживают при температуре дефлегмации приблизительно 55^oC в течение 3 ч. Эту смесь охлаждают до КТ и добавляют в раствор 66,3 г (0,52 моля) предварительно охлажденного до -20^oC метилоксалилхлорида в 160 мл диэтилового эфира. После перемешивания в течение 30 мин при температуре от -10 до 0^oC реакционную смесь вновь охлаждают до -20^oC и разбавляют 100 мл диэтилового эфира. Поддерживая температуру в интервале от -20 до - 10^oC, добавляют раствор метанолята натрия в метаноле (30%; 56,8 г; 0,31 моля). Смесь нагревают до КТ, добавляют 200 мл хлористого метилена и эту смесь перемешивают в течение ночи. Соли отфильтровывают, концентрат растворяют в 200 мл толуола и соли, которые остаются, отфильтровывают и промывают 50 мл толуола. В виде фильтрата получают 23,1 г продукта (содержание основного вещества: 72%; выход: 43%).

Пример 1.4
Раствор н-бутиллития в гексане (15%-ный; 52 г; 0,12 моля) добавляют в течение 10-15 мин в раствор 13,8 г (0,10 моля) N-бензилдиметиламина в 60 мл диэтилового эфира. Образовавшуюся смесь выдерживают при температуре дефлегмации 40-45^oC в течение приблизительно 3 ч и затем охлаждают до КТ. Далее эту смесь при температуре от -20 до -10^oC добавляют в приготовленную смесь 31 г триэтиламина (0,30 моля) и 37,9 г метилоксалилхлорида (0,30 моля) в 160 мл диэтилового эфира. Образовавшуюся смесь охлаждают до -20^oC и добавляют 32 г метанола, причем во время этой операции температура повышается до КТ. Смесь перемешивают при КТ в течение ночи с последующими фильтрованием, промывкой дважды по 100 мл диэтилового эфира и концентрированием путем упаривания в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена и 50 мл воды и органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. При этом получают 16,4 г продукта (содержание основного вещества: 69%; выход: 51%).

Пример 2: Этиловый эфир о-(N, N-диметиламинометил)фенилглиоксиловой кислоты Vb

Пример 2.1
Раствор н-бутиллития в гексане (15%-ный; 183,8 г; 0,43 моля) добавляют в течение 15 мин в раствор 48,3 г N-бензилдиметиламина (0,35 моля) в 120 мл метил-трет-бутилового эфира. Эту смесь выдерживают при 50-55^oC в течение 4 ч, а затем в течение 30 мин добавляют в охлажденную до -20^oC суспензию 124 г (0,84 моля) диэтилоксалата в 320 мл метил-трет-бутилового эфира. Далее эту реакционную смесь нагревают до КТ и добавляют 25,2 г (0,42 моля) 100%-ной уксусной кислоты, а затем смесь 100 г истолченного льда с 200 г воды. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 100 мл воды и концентрируют упариванием в вакууме. При этом получают 78 г продукта (содержание основного вещества: 86,4%; выход: 82%).

Пример 2.2
Методика аналогична описанной в предыдущем примере, за исключением того, что вместо бутиллития в гексане используют бутиллитий в толуоле (20%-ный). Выход: 72 г (содержание основного вещества: 84,8%; выход: 74%).

Пример 2.3
Раствор н-бутиллития в гексане (15%-ный; 54,2 г; 0,13 моля) добавляют в течение 10-15 мин в раствор 13,8 г N-бензилдиметиламина (0,10 моля) в 60 мл диэтилового эфира и смесь выдерживают при температуре дефлегмации 35-45^oC в течение 3 ч. Эту реакционную смесь охлаждают до КТ и в течение 5 мин добавляют в предварительно охлажденный до -20^oC раствор 42,2 г (0,30 моля) этилоксалилхлорида в 160 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 30^oC и затем охлаждают до -20^oC. При температуре от -20 до 0^oC последовательно добавляют 46 г этанола (1,0 моль) и 36,4 г триэтиламина (0,35 моля). После этого реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч, соли отфильтровывают и промывают 3 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Объединенные фильтраты концентрируют упариванием в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл хлористого метилена и 50 мл воды и органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Таким путем получают 19,3 г продукта (содержание основного вещества: 77%; выход: 63%).

Пример 3: н-Пентиловый эфир о-(N,N-диметиламинометил)фенилглиоксиловой кислоты Vc

Пример 3.1
Методика аналогична описанной в примере 1.1, за исключением того, что вместо диметилоксалата используют ди-н-пентилоксалат. Выход: 62%.

Пример 3.2
Раствор н-бутиллития в гексане (15%-ный; 92,7 г; 0,22 моля) добавляют в течение 10-15 мин в раствор 24,1 г N-бензилдиметиламина (0,175 моля) в 60 мл диэтилового эфира и эту смесь выдерживают при температуре дефлегмации 50-55^oC в течение приблизительно 3 ч. Смесь охлаждают до КТ и в течение 5 мин добавляют в предварительно охлажденный до -20^oC раствор 93,8 г (0,52 моля) н-пентилоксалилхлорида в 160 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение 30 мин и в течение этого промежутка времени температуре дают повыситься до 30^oC. При температуре от -20 до 0^oC добавляют смесь 10 г (0,31 моля) метанола и 32,5 г триэтиламина (0,31 моля), после чего реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи и концентрируют упариванием в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл хлористого метилена и 150 мл воды. Органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Таким путем получают 98,5 г продукта (содержание основного вещества: 32%; выход: 65%).

Пример 4: Метиловый эфир о-хлорметилфенилглиоксиловой кислоты VIIa

15,9 г метилхлорформиата (165 ммолей) при 20-25^oC добавляют в раствор 18,3 г метилового эфира о-(N,N-диметиламинометил)- фенилглиоксиловой кислоты Va (содержание основного вещества: 88,6%; 73,3 моля) в 100 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, выдерживают при 60^oC в течение 1 ч, охлаждают и концентрируют упариванием в вакууме. Таким путем получают 15,3 г продукта (содержание основного вещества: 83%; выход: 82%).

Пример 5: Этиловый эфир о-хлорметилфенилглиоксиловой кислоты VIIb

11,5 г метилхлорформиата (119 ммолей) при 20-25^oC добавляют в раствор 10,3 г этилового эфира о-(N,N-диметиламинометил)фенилглиоксиловой кислоты Vb (содержание основного вещества: 91,3%; 40 ммолей) в 40 мл толуола. Перемешивание проводят при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют упариванием в вакууме, получая 10,1 г продукта (содержание основного вещества: 85%; выход: 94%).

Пример 6: O-метилоксим метилового эфира о-(N,N-диметиламинометил)фенилглиоксиловой кислоты VIa

14,4 г кетоэфира Va (содержание основного вещества: 72%; 46,9 ммоля) добавляют в смесь 4,2 г O-метилгидроксиламингидрохлорида (49,3 ммоля), 100 г толуола, 20 мл метанола и 0,4 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь выдерживают при 50-55^oC в течение 10 ч, а затем концентрируют упариванием в вакууме. Полученные соли растворяют в 100 мл хлористого метилена и 8 г карбоната натрия, соли отфильтровывают и раствор концентрируют упариванием в вакууме. Получают 11,9 г продукта (содержание основного вещества: 82%; выход: 83%).

Пример 7: O-метилоксим н-пентилового эфира о-хлорметилфенилглиоксиловой кислоты Ic

Раствор 10,1 г кетоэфира VIIb (приблизительно 80%-ный; 36 ммолей) и 0,18 г (1 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 39 г н-пентанола выдерживают при 90-95^oC в течение 4 ч. Далее отгоняют приблизительно 6 г растворителя и заменяют пентанолом и реакцию завершают. После охлаждения до КТ добавляют 3,7 г (44,5 ммоля) метоксиламингидрохлорида и реакционную смесь перемешивают при 60^oC в течение 20 ч, охлаждают до КТ и добавляют в смесь 60 г льда и 40 г воды. Образовавшуюся смесь нейтрализуют водным раствором NaHCO₃ и органическую фазу отделяют, промывают 30 мл воды и концентрируют упариванием в вакууме. В виде смеси пентилового эфира Ic (приблизительно 50%) с этиловым эфиром Ia (примерно 30%) получают 10,3 г сырого продукта.

Пример 8: Этиловый эфир о-пиперидинометилфенилглиоксиловой кислоты Ve

Раствор н-бутиллития в толуоле (20%-ный; 65,6 г; 0,20 моля) в течение 10-15 мин добавляют в раствор 31 г N-бензилпиперидина (0,175 моля) в 60 мл трет-бутилметилового эфира. Реакционную смесь выдерживают при 55-60^oC в течение приблизительно 18 ч и затем при КТ добавляют в холодный (-20^oC) раствор 50,1 г диэтилоксалата (0,42 моля) в 160 мл толуола. Смесь нагревают до КТ и перемешивают при 20-25^oC в течение 30 мин. Далее в эту реакционную смесь добавляют 12,6 г 100%-ной (0,21 моля) уксусной кислоты и смесь 50 г истолченного льда со 100 г воды. Фазы разделяют, органическую фазу промывают 50 мл воды и концентрируют упариванием в вакууме. Таким путем получают 43,2 г продукта (содержание основного вещества: 89%; выход: 80%).

Пример 9: н-Пентиловый эфир о-пиперидинометилфенилглиоксиловой кислоты Vf

Из раствора 51,8 г (0,2 моля) 92%-ного соединения Ve и 0,57 г 95%-ного (10 ммолей) метоксида натрия в 180 г н-пентанола при температуре дефлегмации (70-75^oC) в вакууме (200 мбар) непрерывно отгоняют этанол (при коэффициенте орошения 1: 20). По истечении приблизительно 2 ч смесь охлаждают до КТ и сливают в смесь 50 г льда с 50 г воды и 0,6 г уксусной кислоты. Фазы разделяют, органическую фазу промывают 50 мл воды и концентрируют упариванием в вакууме. Таким путем получают 59,4 г продукта (содержание основного вещества: 86,5%; выход: 98%).

Пример 10: Метиловый эфир 2-(-хлорметилфенил)-2-метоксиминоуксусной кислоты Ia

В 100-миллилитровой колбе для сульфирования 15,7 г эфира метоксиминокарбоновой кислоты VIa (перег., 91,3%; 49,4 ммоля) растворяют в 20 мл толуола и добавляют 0,3 г (2,15 ммоля) порошкообразного карбоната калия. Затем при КТ по каплям быстро добавляют 7,1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты (74,6 ммоля), причем в течение 10 мин температура повышается от КТ до 41^oC. После затухания экзотермической реакции смесь нагревают до 95^oC и с помощью газовой хроматографии определяют, что конверсия составляет 86%. Далее добавляют дополнительно 1,41 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты (14,8 ммоля) и по истечении 1/4 ч вновь определяют конверсию, которая составляет 98%. По истечении в общей сложности 1 ч реакционного времени реакционную смесь охлаждают, сливают в соляной раствор и слегка подкисляют 1 н. соляной кислотой. После этого проводят завершающую экстракцию этилацетатом и эксперимент ведут обычным путем. При этом в виде оранжевого масла получают 22,4 г сырого продукта.

Для точного определения выхода изомеров [E/Z] хроматографию проводят на силикагеле при соотношении этилацетат/гексан 1:6 и в глубоком вакууме при осторожном подогреве отгоняют 7,18 г карбамата, который был внесен.

Выход: 11,81 г, вязкий желтый продукт в виде масла или 99% от теоретического выхода; чистота: 96,5%; общий выход: 95,4% от теоретического выхода; соотношение [E/Z] по данным газовой хроматографии составляет 80:20.

В этом примере используют 4 мол.% карбоната калия и 180 мол.% этилового эфира хлормуравьиной кислоты от количества исходного материала.

Изомеризация
При стоянии в течении ночи в маслянистом продукте кристаллизуется [E]-форма и ее можно отфильтровать, промыть метилциклогексан-трет-бутилметиловым эфиром, а затем высушить в глубоком вакууме до постоянного веса.

1-й кристаллизат: 6,37 г белых кристаллов.

5,44 г [E/Z]-смеси из маточного раствора растворяют в горячем состоянии в 20 мл метилциклогексана, раствор охлаждают до комнатной температуры и в течение 5 ч вводят слабый поток газообразного хлористого водорода. Раствор, который вначале окрашен в темно-фиолетовый цвет, становится темно-зеленым и в осадок выпадает [E]-изомер, который можно отфильтровать.

2-й кристаллизат: 3,26 г темно-зеленых кристаллов.

Общий выход [E]-изомера: 9,63 г или 81% от теоретического выхода.

Пример 11: Этиловый эфир 2-(α-хлорметилфенил)-2- метоксимино-уксусной кислоты Ib

20 г хлорметилкетоэтилового эфира (0,071 моля) помещают в колбу для сульфирования совместно с 6,6 г о-метилгидроксиламингидрохлорида (0,08 моля) и 30 г абсолютного этанола и смесь нагревают до 50-55^oC. После выдержки в течение 3 ч с перемешиванием при 50-55^oC при этой же температуре в течение 30 мин вводят 10 г газообразного хлористого водорода (0,27 моля). После перемешивания в течение 17 ч при 50-55^oC до завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 0-5^oC и pH добавлением раствора гидроксида натрия доводят до 7-9. Полученный продукт отфильтровывают и трижды промывают порциями по 10 мл холодной воды. Далее влажный сырой продукт сушат в сушильной камере в вакууме при 30^oC. Продукт, т.е. этиловый эфир 2-(хлорметилфенил)метоксиминоуксусной кислоты, получают с 87%-ным (от теоретического) выходом продукта и содержанием основного вещества 90,5% (состоящего из 82,8% E-изомера и 7,7% Z-изомера). Перекристаллизацией содержание E-изомера можно повысить до более чем 95%. Температура плавления 99%-ного E-изомера составляет 73^oC. Z-изомер при комнатной температуре представляет собой жидкость.

Пример 12

6,1 г 30%-ного раствора метанолята натрия в метаноле по каплям в течение 10 мин добавляют в раствор 7,0 г 3-трифторметилацетофеноноксима (A) (0,034 моля) в 8 мл диметилацетамида. При 55-70^oC и 250-50 мбар отгоняют 3,5 мл растворителя. После добавления 0,07 г иодида калия в течение 20 мин при 55-65^oC добавляют 9,25 г 90%-ного этилового эфира 2-(-хлорметилфенил)-2-метоксиминоуксусной кислоты Ib (0,032 моля), растворенного в 12 мл диметилацетамида. После перемешивания в течение 3 ч до завершения реакции реакционную смесь при 20-25^oC в течение 30 мин добавляют в смесь 30 мл воды с 18 мл толуола, причем добавлением 32%-ной соляной кислоты pH доводят до 4-5. Водную, нижнюю фазу дважды экстрагируют с использованием каждый раз по 10 мл толуола. Объединенные органические фазы экстрагируют 10 мл воды. Растворитель отгоняют в вакууме при 60^oC. При этом получают 14,8 г сырого продукта соединения IXb в виде масла, содержащего 78% основного вещества. После очистки получают твердое вещество с температурой плавления 47^oC и содержанием основного вещества 95%.

Эту реакцию можно также проводить, например, в ДМФ или N-метилпирролидоне в тех же условиях либо в ацетонитриле, используя в качестве основания карбонат калия.

Пример 13: Переэтерификация

Раствор 14,8 г этилэфирного соединения IXb (содержание основного вещества: 78%; 0,027 моля) в 53 мл метанола и 1,5 г 30%-ного метанолята натрия в метаноле перемешивают в течение 2 ч при 40-45^oC. Эту реакционную смесь при 20-25^oC добавляют в смесь 53 мл толуола, 10 мл воды и 1 г 32%-ной соляной кислоты, поддерживая значение pH на уровне 3-3,5 добавлением соляной кислоты. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагируют, используя каждый раз по 10 мл толуола. Объединенные органические фазы дважды экстрагируют, используя каждый раз по 16 мл воды. После выпаривания органического растворителя в вакууме при 60-65^oC получают 13,4 г сырого продукта, который растворяют при 55-60^oC в 27 мл метилциклогексана. Во время охлаждения до 0-5^oC выпадает в осадок продукт, его отфильтровывают и промывают при 0-5^oC метилциклогексаном. После сушки в вакууме при 40^oC получают 9 г продукта IXa с температурой плавления 69-71^oC.

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы I

где Х обозначает радикал, инертный в условиях реакций;
m обозначает 0;
R₃ обозначает водород, СН₃, CH₂F или CHF₂;
Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₈алкил, или (R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
причем в этом способе а) проводят взаимодействие соединения формулы II

где Х и m имеют указанные для формулы I значения;
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают С₁-С₆алкил,
С₁-С₆алкенил, С₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил или же
R₁ и R₂ совместно с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота,
в апротонном растворителе с литийорганическим соединением формулы III
Li-R₇, III
где R₇ обозначает органический анионоактивный радикал,
б) проводят взаимодействие полученного литиевого комплекса с соединением формулы IV
Y₁-CO-CO-Y₁, IV
где каждый из заместителей Y₁, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу OR₄, N(R₆)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ обозначает C₁-С₈алкил;
R₆ обозначает С₁-С₈алкил,
или (R₆)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо,
с получением соединения формулы V

в) это соединение в любом порядке в1) подвергают оксимированию O-метилгидроксиламином или подвергают оксимированию гидроксиламином, а затем метилированию, фторметилированию или дифторметилированию; в2) вводят во взаимодействие с эфиром хлормуравьиной кислоты.

2. Способ по п.1, где реакционную стадию а) осуществляют при 0-120^oС, а реакционную стадию б) осуществляют при температуре от -50 до +30^oС.

3. Способ по п.1, где в качестве растворителя на реакционных стадиях а) и б) используют простой эфир, углеводород или их смесь.

4. Способ по п. 3, где углеводород представляет собой гексан, бензол, толуол или ксилол, а простым эфиром является тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиэтан или диэтоксиметан.

5. Способ по п.1, где в качестве литийорганического соединения формулы III используют бутиллитий, втор-бутиллитий, гексиллитий, диизопропиламид лития (ДАЛ), гексаметилдисилазид лития или тетраметилпиперидид лития (ТМПЛ).

6. Способ по п.5, где литийорганическое соединение формулы III представляет собой бутиллитий.

7. Способ по п.1, где в соединении формулы IV Y₁ обозначает OR₃, прежде всего ОС₂Н₅.

8. Способ по п.1, где в соединении формулы II m обозначает 0 и R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают C₁-C₆алкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пиперидин.

9. Способ по п.1, где на реакционной стадии а) используют 0,5-1,5 мол. экв. литийорганического соединения формулы III от количества соединения формулы II.

10. Способ по п.1, где на реакционной стадии б) используют 0,9-4 мол. экв. производного щавелевой кислоты формулы IV от количества соединения формулы II.

11. Способ по п.1, где после осуществления реакционной стадии б) значение рН реакционной смеси доводят до 7 или меньше.

12. Способ по п. 1, где на реакционной стадии в2) используют этиловый эфир хлормуравьиной кислоты.

13. Способ получения соединения формулы V

где Х обозначает радикал, который инертен в отношении реакции;
m обозначает 0;
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкенил, С₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота;
Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₈алкил, или (R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо,
причем в этом способе а) в апротонном растворителе проводят взаимодействие соединения формулы II

где X, m, R₁ и R₂ имеют значения, указанные для формулы V,
с литийорганическим соединением формулы III
Li-R₇, III
где R₇ обозначает органический анионоактивный радикал;
б) проводят взаимодействие полученного литиевого комплекса с соединением формулы IV
Y₁-CO-CO-Y₁, IV
где каждый из заместителей Y₁, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу OR₄, N(R₆)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ обозначает С₁-С₈алкил;
R₆ обозначает C₁-С₈алкил или
(R₆)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо,
с получением соединения формулы V.

14. Способ получения соединения формулы I

где Х обозначает радикал, который инертен в отношении реакций;
m обозначает 0;
R₃ обозначает водород, CH₃, CH₂F или CHF₂;
Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N'(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₈алкил, или (R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо,
причем в этом способе соединение формулы V

где X, m и Y имеют значения, указанные для формулы I;
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают C₁-С₆алкил, C₁-C₆алкенил, С₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил или же R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота,
в любом порядке в1) подвергают оксимированию O-метилгидроксиламином или подвергают оксимированию гидроксиламином, а затем метилированию, фторметилированию или дифторметилированию; в2) вводят во взаимодействие с эфиром хлормуравьиной кислоты.

15. Соединение формулы V.

где Х обозначает радикал, который инертен в отношении реакций, как указано в п.1;
m обозначает 0;
Y обозначает группу OR₄, N(R₅)₂ или N(CH₃)OCH₃;
R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₈алкил или (R₅)₂ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное незамещенное или замещенное кольцо;
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкенил, С₁-С₆алкоксиалкил или С₃-С₆циклоалкил или же R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют незамещенное или замещенное 6- или 7-членное кольцо, которое помимо этого атома азота может содержать дополнительный атом азота.

16. Соединение по п.15, где m обозначает 0; Y обозначает группу OR₄; R₄ обозначает С₁-С₈алкил; R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают C₁-С₆алкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пиперидин.

17. Соединение по п.16, где R₄ обозначает этил; R₁ и R₂ обозначают метил.

Приоритет по пунктам:
03.01.1996 - по пп.1-13 и 15-17;
26.07.1996 - по п.14.

РИСУНКИ

Рисунок 1