Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения

 

Изобретение относится к производным пиперазина и пиперидина общей формулы (а), в которой А обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы О, N и S; R₁ обозначает водород или фтор; R₂ обозначает оксогруппу или С_1-4алкил и р = 0 или 1; Z обозначает углерод или азот, и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом; R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают водород или С_1-4алкил; n = 1 или 2; R₅ обозначает С_1-4алкокси, С_1-4алкил, галоген или гидрокси и q = 0 или 1; Y обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, С_1-4алкокси, циано, аминокарбонил, ди-С_1-4алкиламино-карбонил; фурил или тиенил и их соли. Также описывается способ получения этих соединений. Заявленные соединения обладают высокой степенью сродства как к рецепторам допамина D₂, так и к рецепторам серотонина 5-НТ_1А. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к группе новых соединений пиперазина и пиперидина, которые обладают интересными фармакологическими свойствами.

Установлено, что соединения формулы (а) в которой A обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы О, N и S; R₁ обозначает водород или фтор; R₂ обозначает C_1-4-алкил или оксогруппу и p равен 0, 1 или 2; Z обозначает углерод или азот, и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом; R₃ и R₄ независимо обозначают водород или C_1-4алкил; n равен 1 или 2; R₅ обозначает галоген, гидрокси, C_1-4 алкокси или C_1-4алкил, и q равен 0, 1.

Y обозначает фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, C_1-4алкокси, циано, аминокарбонил, ди-C_1-4алкиламинокарбонил; или фурил, или тиенил и их соли обладают интересными фармакологическими свойствами.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой обозначает группу формулы b-m





в которой R₁, (R₂)_p, R₃, R₄, (R₅)_q, Y и Z имеют указанные выше значения и n равен 1, и их соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой является группой формулы (b) или группой формулы (I), замещенной в гетерокольце оксогруппой, Y обозначает фенил, который может быть замещен так, как указывалось выше, n равен 1, R₃ и R₄ обозначают водород, R₅ обозначает гидрокси, метокси или галоген, q равен 0 или 1, Z обозначает азот, и их соли.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой является группой формулы (I), замещенной в гетерокольце оксогруппой, q равен 0, и Y обозначает фенил, и их соли.

Из европейского патента N 0650964 известно, что соединения формулы

где R₀ обозначает C_1-4алкил, которые могут быть замещены в фенильной группе, и/или гетероциклической группе, и/или пиперазиновой группе, воздействуют на центральную нервную систему посредством связывания с рецепторами 5-НТ. Эти соединения, в частности, связываются с субтипами рецепторов 5-НТ, то есть с рецепторами 5-HT_1A и 5-HT_1D.

В настоящее время неожиданно установлено, что соединения по данному изобретению демонстрируют высокую степень сродства как к рецепторам допамина D₂, так и к рецепторам серотонина 5-HT_1A (в диапазоне pKi 7,0-9,5 для рецепторов обоих типов). Такое сочетание свойств полезно для лечения шизофрении и других психотических расстройств и может позволить более полное лечение всех симптомов болезни (например, позитивных симптомов, негативных симптомов и дефицита познавательной способности).

Эти соединения обнаруживают различные активности в качестве частичных агонистов или антагонистов при рецепторах допамина D₂, D₃ и D₄. Некоторые соединения оказывают воздействие на рецепторы допамина, подобное агонистам, однако, они оказывают сильное антагонистическое действие на вызываемое апоморфином поведение лазанья у мышей (значения ED₅₀ < 1 мг/кг при пероральном введении). Эти соединения по-разному действуют в качестве агонистов рецепторов 5-HT_1A и вызывают признаки поведенческого синдрома, характерного для серотинина, с разной степенью интенсивности.

Указанные соединения являются активными на терапевтических моделях, чувствительных к применяемым в клинике антипсихотическим средствам (например, при лечении реакции обусловленного избегания; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res. , 1988, 31: 61-67), к антидепрессантам (например, при дифференцированном усилении замедленных реакций; Van Hest et al. , Psychopharmacology, 1992, 107: 474-479) и к анксиолитикам (например, подавление вызванной стрессом реакции повышения голоса; Van der Poel et al. , Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).

В отличие от применяемых в клинических условиях антагонистов рецепторов допамина D₂ рассматриваемые соединения менее предрасположены вызывать каталепсию у грызунов, а следовательно, вероятно, вызывают меньшие экстрапирамидальные побочные эффекты, чем существующие антипсихотические средства.

Присущим этим соединениям агонизмом к рецепторам 5-НТ_1A можно объяснить то, что они имеют пониженную тенденцию вызывать экстрапирамидальные и терапевтические эффекты, наблюдаемые у поведенческих моделей, чувствительных, или к антидепрессантам, или к анксиолитикам.

Эти соединения, вероятно, представляют ценность для лечения расстройств или болезней центральной нервной системы, вызываемых нарушениями в допаминергической или серотинергической системах, например болезни Паркинсона, агрессивности, страха, аутизма, головокружения, депрессии, нарушения познавательной способности или памяти, и особенно шизофрении и других психотических расстройств.

Подходящими кислотами, с которыми соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, являются, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, паратолуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота. Из соединений по данному изобретению можно обычными способами изготовить лекарственные средства для введения с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие и твердые носители.

Соединения по данному изобретению можно получить с помощью ряда описанных ниже способов (A-E). Пиперазины, гомопиперазины и пиперидины, используемые при осуществлении этих способов, имеют обозначения от I-H до XIX-H, где римскими цифрами от I до XIX указаны следующие группы:










Пиперидины XVIII-H и XIX-H (фиг. A1), используемые при получении соединений по данному изобретению, синтезируются в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в WO 94-GB 1507.

Синтез пиперазинов (фиг. A1), используемых при получении соединений по данному изобретению, описывается в ЕР0189612, за исключением соединений XI-H, XIII-H и XV-H (см. ниже).

Гомопиперазин XI-H и пиперазины XIII-H и XV-H являются новыми соединениями, и способы их получения приведены ниже (схемы A. i- A. iii).

Способ получения соединения XI-H (см. схему A. i, представленную в конце описания).

Способ получения соединения XIII-H (см. схему A. ii, представленную в конце описания).

Стадии 1-3 (схема A. ii)
7-Нитроиндол описан С. М. Пармертером и др. (S. M. Parmerter et al. , J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2). Стадии 1, 2 и 3 выполняются аналогично синтезу, описанному в публикации европейского патента N 0650964.

Способ получения соединения XV-H (см. схему A. iii, представленную в конце описания).

Стадии 1-3 схемы A. i и стадия 1 схемы A. iii подробно описаны в примерах, и процедуры стадии 2 и 3 схемы A. iii аналогичны описанным в европейском патенте ЕРО 189612.

Атом водорода фрагмента N-H соединений с I-H по XIX-H можно заменить группой Q пятью разными химическими способами (A, B, C, D и Е, см. ниже), при осуществлении которых получают соединения изобретения. На фигуре A2 показаны значения групп с Q1 по Q34 (см. в конце описания)
Метод синтеза A
Соединения A1-A14 и A16-A28 получали в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме A1 (см. в конце описания). Пиперазин (соединения с I-H по VI-H и с VIII-H по XVII-H) подвергался взаимодействию с соединением Q-X (X= Cl, Br, OMs) в ацетонитриле с Et(i-Pr)₂N, действующим в качестве основания, и в некоторых случаях добавлялся K1. Вместо Et(iPr)₂N можно использовать Et₃N.

Следующие методы синтеза В-Е не ограничиваются получением пиперазинов, их можно использовать также для получения пиперидинов.

Метод синтеза B
Эти соединения можно также получить в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме В1 (см. в конце описания). Пиперазин I-Н подвергался взаимодействию с 2-фенилфенолом и формальдегидом в EtOH.

Метод синтеза C
Соединения C1-C4 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме C1 (см. в конце описания). Фенилпиперазины подвергались взаимодействию с несколькими хлорангидридами метазамещенной фенилбензойной кислоты, давая соответствующие амиды. Амиды затем восстанавливались в соединения C1-C4 при помощи LiAlH₄.

Соединения C2 и C3 получались так, как это показано на схеме C2 (см. в конце описания).

Метод синтеза D
Соединения D1-D18 и D21-D23 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме D1 (см. в конце описания). Арилбороновую кислоту подвергали взаимодействию с ароматическим бромидом в щелочных условиях в присутствии каталитического количества Pd(PPh₃)₄. В результате осуществления так называемой реакции "Сузуки" получали конечные продукты D с углерод-углеродной связью.

Соединения D19 и D20 получались в соответствии с модифицированным методом синтеза, который изображен на схеме D2 (см. в конце описания).

После осуществления вышеописанной реакции Сузуки дополнительный гидролиз удаляет защитную бензильную группу с помощью стандартных приемов (например, при помощи горячей концентрированной HCl), см. например, процедуру E2 (схема E2).

Метод синтеза E
Соединения E2 и E3 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме E1 (см в конце описания). В этом случае применяют ту же реакцию Сузуки, описанную в методе синтеза D, хотя промежуточные соединения являются иными.

Соединение E1 получалось в соответствии с модифицированным методом синтеза, который изображен на схеме E2 (см. в конце описания). Дополнительной стадией к методу синтеза, показанному на схеме E1, был гидролиз защитной бензильной группы.

В приводимых ниже примерах подробно описываются способы получения соединений формулы (а) и ряда промежуточных соединений.

Пример 1
Процедура А1 (схема A1)
К 20 мл CH₃CN добавляли 1,0 г (4,3 ммоль) пиперазина III-Н и 1,2 г (4,7 ммоль) соединения Q1-Br, после чего добавлялось 0,52 г (5,1 ммоль) Et₃N и небольшое количество K1. Реакционная смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 часов. После охлаждения смеси растворитель удалялся в вакууме, оставляя остаток, который растворялся в CH₂Cl₂ и последовательно промывался 0,5 н. раствором NaOH и насыщенным раствором соли (2 раза). Органическую фракцию сушили на MgSO₄. После удаления осушающего агента растворитель удалялся в вакууме, давая остаток. Полученный остаток давал после флэш-хроматографии на колонках (SiO₂, элюент: смесь CH₂Cl₂ и MeOH, 99: 1) соединение A11 (свободное основание, см. таблицу A1)). Остаток растворялся в простом эфире, к которому добавлялся один эквивалент 1 норм. HCl EtOH. Выпавший осадок давал 0,98 г (2,3 ммоль, 52%) чистого соединения A11. HCl, т. п. 228-230^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃, δ ): 2.18 (м. 2H), 3.09 (широкий, 2H), 3.3-3.7 (широкий кластер, 6H), 4.21 (м. 4H), 4.30 (с, 2H), 6.59 (дд, J= 1 и 8 Гц, 1H), 6.71 (дд, J= 1 и 8 Гц, 1H), 6.82 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.37 (м, 1H), 7.47 (м, 2H), 7.53 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.62-7.74 (кластер, 4H), 7.90 (т. J= 2 Гц, 1H), 12.9 (широкий, 1H).

В соответствии с описанным выше способом аналогично получали соединения A1-A14 и A16-A28, которые приведены в таблице A1. Соединение A15 получали из соединения A14 путем восстановления смесью LiAlH₄ ТГФ аналогично процедуре A5 (см. ниже, восстановление A14 осуществлялось при температуре кипения с обратным холодильником вместо комнатной температуры).

Пример получения соединения Q2-OH (см. схему A2 в конце описания).

Арилбороновую кислоту подвергали взаимодействию с ароматическим бромидом в щелочных условиях в присутствии каталитического количества Pd(PPh₃)₄. В результате осуществления так называемой реакции "Сузуки" получали промежуточные соединения Q-OH с углерод-углеродной связью. Используемые бороновые кислоты можно легко получить при помощи соответствующих бромидов. Общие способы получения описаны в статье D. Janietz et al. , Synthesis, (1993), 33 и в приведенных там ссылках.

Процедура A2 (схема A2).

10 мл диметоксиэтана нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота, после чего растворитель оставляли охлаждаться. Добавляли 0,85 мл (1,43 г, 8,8 ммоль) 2-бромтиофена и в течение 10 минут через раствор барботировали азот. Затем к раствору добавляли 0,4 г (0,35 ммоль, 0,04 экв. ) Pd(PPh₃)₄. После перемешивания в течение 10 минут к реакционной смеси добавляли 8,5 мл 2 норм. Na₂CO₃/H₂O и 1,25 г (8,2 ммоль) 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, растворенной примерно в 2 мл EtOH. Реакционную смесь нагревали и оставляли нагреваться при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, затем нагревание прекращалось, реакционная смесь перемешивалась еще 16 часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок фильтровался через целит, и фильтр промывался смесью EtOAc/H₂O. Фильтрат экстрагировался EtOAc, объединенные органические фракции сушились на MgSO₄. После удаления осушающего агента фильтрат давал после выпаривания растворителя 2,1 г масла. Флэш-хроматография (SiO₂, элюент: смесь метил-трет-бутилового эфира и гексана, 1: 1) давала 0,85 г (4,5 ммоль, 51%) желаемого продукта Q2-OH.

Аналогичным образом получали следующие метазамещенные бензиловые спирты Q-ОН из сочетаний ароматических бромидов и бороновых кислот, указанных в таблице A2.

Все соединения Q-OH, указанные в таблице A2, успешно превращались в соответствующие мезилаты с помощью стандартных процедур способами (например, с использованием MsCl и Et₃N в EtOAc). Однако в случае соединений Q8-OH и Q9-OH получали не мезилаты, а соответствующие хлориды Q8-Cl и Q9-Cl вследствие обработки 2 норм. HCl. Два последних соединения были также великолепными алкилирующими агентами при осуществлении реакции, изображенной на схеме A1.

Промежуточное соединение Q1-Br (см. схему A3 в конце описания).

Метафенилтолуол (S₁= H) бромировался с помощью действия N-бромсукцинимида (NBS) в присутствии каталитического количества дибензоилпероксида.

Процедура A3 (схема A3)
Соединение Q1-Br
3 г (29,8 ммоль)3-фенилтолуола и 5,3 г (29,8 ммоль) N-бромсукцинимида (NBS) растворялись в 30 мл CCl₄. Добавлялось небольшое количество дибензилпероксида, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. В течение данного периода дополнительно добавлялось еще немного дибензоилпероксида. После охлаждения реакционная смесь разбавлялась CCl₄ и водой. Двухфазная система подщелачивалась 2 норм. NaOH, после чего она перемешивалась. Органический слой промывался 1 норм. NaOH и водой и впоследствии сушился над MgSO₄. После удаления осушающего агента растворитель удалялся в вакууме, давая 8,0 г остатка. Последний очищался с помощью хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь Et₂O и петролейного эфира, 1: 9), давая 5,3 г (21,5 ммоль, 72%) чистого промежуточного соединения Q1-Br.

В случае соединения Q10-Br требуемый 2-фтор-5-фенилтолуол (S₁= F) получался из фенилбороновой кислоты и 2-фтор-5-бромтолуола по реакции Сузуки аналогично процедуре A2. См. схему A3.

Соединение Q4
Пример получения (Q4-OH) (см. схему A4 в конце описания).

Диметилирование 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты (способ получения см. в патенте США N 4873367) под действием Mel/KOtBu давало соответствующий метиловый эфир метоксибензойной кислоты, который в свою очередь можно было восстановить (LiAlH₄) в соединение Q4-OH.

Процедура A4 (схема A4)
Стадия 1
4,0 г (19 ммоль) 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты растворялось в 70 мл ДМФ, к которому добавлялось 4,6 г (41 ммоль) KOtBu, и смесь перемешивалась в течение 30 минут. После этого добавлялось 3,0 г (21 ммоль) Mel, и реакционная смесь перемешивалась в течение 14 часов при комнатной температуре, в течение этого периода добавлялся второй эквивалент Mel. Растворитель удалялся в вакууме, давая остаток, который растворялся в EtOAc. Полученный раствор встряхивался с 2 норм. NaOH. Органическую фракцию сушили над Na₂SO₄. После удаления осушающего агента и растворителя получалось 3,65 г (16,0 ммоль, 84%) довольно чистого метилового эфира 3-фенил-4-метоксибензойной кислоты. Данную порцию использовали без дальнейшей очистки для восстановления, описанного для процедуры A5.

Процедура A5 (схема A4)
Стадия 2
0,68 г (18 ммоль) LiAlH₄ добавляли к 20 мл сухого ТГФ и перемешивали в атмосфере азота. Затем к смеси LiAlH₄ и ТГФ по каплям добавляли 3,65 г (16,0 ммоль) метилового эфира З-фенил-4-метоксибензойной кислоты, растворенного в 60 мл сухого ТГФ. Перемешивание продолжалось в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционная смесь охлаждалась (смесь воды со льдом) и добавлялось 0,7 мл воды в смеси с ТГФ и 1,4 мл 2 норм. NaOH. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут, после чего ее фильтровали для удаления солей. Соли промывались горячим ТГФ, и промывочные воды объединялись с фильтратом. После удаления растворителя в вакууме получалось 3,1 г (14,5 ммоль, 90%) довольно чистого Q4-OH. Данную порцию использовали без дальнейшей очистки для получения мезилата Q4-OMs, который в свою очередь использовался в реакции, изображенной на схеме A1, дающей соединение A8.

Пример 2
Процедура В1 (схема В1)
3,74 г (17,0 ммоль) пиперазина I-H и 3,0 г (17,0 ммоль) 2-фенилфенола растворяли в 80 мл абсолютного этанола. При перемешивании раствора добавлялось 2,0 мл (24,0 ммоль) смеси 37% CH₂O/H₂O, продолжали перемешивать в течение 48 часов. После данного периода реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь CH₂Cl₂ и петролейного эфира, 1: 1). Сначала отделялась непрореагировавшая часть 2-фенилфенола при замене элюента, начиная с 100% CH₂Cl₂ до смеси CH₂Cl₂ и MeOH, 99: 1, давая 1,70 г (4,2 ммоль, 25%) соединения B1 в виде свободного основания, т. п. 174-175^oC.

¹H-ЯМР(CDCl₃, δ): 2.65 (кластер, 8H), 3.83 (с, 2H), 4.27 (м, 4H), 6.48 (дд, J= 1.5 и J= 8 Гц, 1H), 6.59 (дд, J= 1,5 и J= 8 Гц, 1H), 6.76 (т. J= 8 Гц, 1H), 6.87 (т, J = 8 Гц, 1H), 7.05 (дд, J= 1.5 и J= 8 Гц, 1H), 7.28 (дд, J = 1,5 и J= 8 Гц, 1H), 7.32 (м, 1H) 7.42 (т. J= 8 Гц, 2H), 7.61 (м, 2H), 11.4 (широкий с, 1H).

Пример 3
Процедура C1 (схема C1).

Стадия 1.

В атмосфере азота 0,8 г (3,4 ммоль)3-(3-метоксифенил)бензойной кислоты растворялось в 15 мл сухого ТГФ вместе с 0,65 мл Et₃N. Раствор охлаждался до 0^oC и перемешивался при добавлении 0,42 мл изо-ButO(CO)Cl. Через 30 минут к полученному раствору добавлялось 0,71 г (3,2 ммоль) I-Н, растворенного в 5 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивание продолжалось в течение 16 часов. После этого реакционная смесь обрабатывалась 2 норм. NaOH, после чего двухфазную систему экстрагировали EtOAc. Органическую фракцию сушили над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 1), давая 0,75 г (1,7 ммоль, 52%) соответствующего амида.

Стадия 2
0,9 г LiAlH₄ суспендировалось в 20 мл сухого ТГФ, полученная суспензия доводилась до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавлялось 0,7 г (1,6 ммоль) амида (продукт стадии 1), растворенного в 15 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 15 минут, после чего смесь охлаждалась (смесь воды со льдом) и очень осторожно по каплям добавлялось 0,9 г H₂O. Затем добавлялось 1,8 мл 2 норм. NaOH и 0,9 г H₂O, после чего смесь снова доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Охлаждение до комнатной температуры и фильтрование давали остаток, который промывался EtOAc. Объединенный фильтрат и промывочные воды сушились над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: EtOAc), давая 0,57 г (1,4 ммоль, 85%) чистого свободного основания C1. Основание растворялось в EtOAc и превращалось в хлористо-водородную соль добавлением одного эквивалента 1 норм. HCl/метанол, давая 0,50 г чистого Cl•HCl, т. пл. 165-167^oC (разложение).

¹H-ЯМР (CDCl₃, δ ): 3.24(широкий, 2H), 3.42-3.58 (кластер, 4H), 3.64-3,84 (широкий, 2H), 3.90 (с. 3H), 4.26 (м. 4H), 4.30 (с. 2H), 6.67 (широкий д. J= 8 Гц, 2H), 6.79 (t, J= 8 Гц, 1H), 6.93 (м. 1H), 7.23 (м. 2H), 7.38 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.52 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.65 (широкий д. J= 8 Гц, 1H), 7.69 (широкий д. J= 8 Гц, 1H), 7.92 (широкий с. 1H), 13.2 (широкий, 1H).

Процедура C2 (схема C2)
Стадии 1 и 2
Эти реакции аналогичны процедуре C1, стадии 1 и 2 (схема C1).

Стадия 3
1,1 г (2,4 ммоль) эфира уксусной кислоты суспендировалось в 150 мл этанола вместе с 15 мл H₂O, после чего добавлялось 1,5 г (37,5 ммоль) NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, после чего этанол удалялся в вакууме. Оставшуюся фракцию обрабатывали насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции промывались насыщенным NaHCO₃, сушились над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме получалось 0,97 г (2,3 ммоль, 97%) остатка, содержащего соответствующее чистое производное фенола.

Стадия 4
0,98 г (2,3 ммоль) производного фенола (полученного на стадии 3) растворяли в 15 мл ацетона, к которому добавляли 1,5 г порошка K₂CO₃. При перемешивании добавляли 0,3 мл (CH₃)₂SO₄, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме. К оставшейся фракции добавляли 30 мл H₂O и смесь впоследствии кипятилась в течение 45 минут. После охлаждения смеси осуществлялась экстракция CH₂Cl₂, органическая фракция сушилась над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток 0,95 г (2,2 ммоль, 96%) соответствующего чистого О-метилированного производного фенола.

Соединение C4 синтезировалось в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для соединения C2.

В таблице C приведены полученные соединения.

Промежуточные соединения, используемые в способе C
3-(3-Метоксифенил)бензойную кислоту (см. схему C3 в конце описания) получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной W. G. Dauben et al. , J. Am. Chem. Soc. , 75(1953), 4969-73. 3-Фенил-4-ацетоксибензойную кислоту (схема C3) получали с помощью стандартных процедур из 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты (см. схему C3). Синтез последнего соединения описан в патенте США N 4873367.

Пример 4
Процедура D1 (схема D1)
В атмосфере азота 0,4 г (2,8 ммоль) 4-бромфенола растворяли в 5 мл толуола. К полученному раствору добавлялось 97,5 мг (0,084 ммоль, 0,03 экв. ) Pd(PPh₃)₄, 2,8 мл 2 н. Na₂CO₃ и 1,0 г (2,8 ммоль) бороновой кислоты d1 (S₅ = H), растворенной в 5 мл горячего этанола. Полученную смесь интенсивно перемешивали при 90^oC в течение 4 часов. После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, она разбавлялась EtOAc и небольшим количеством воды. Затем осуществлялась экстракция EtOAc, объединенные органические фракции промывались насыщенным раствором соли и сушились над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставалось 1,52 г остатка, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 1), давая 0,53 г (1,3 ммоль, 47%) чистого свободного основания D22. Свободное основание превращалось в его дигидрохлоридную соль (кристаллизация из смеси EtOAc и простого эфира), давая соединение D22•2HCl, т. пл. 222-227^oC.

¹H-ЯМР (d16-ДМСО/CDCl₃ 4/1, δ): 3.14-3.30 (широкий кластер, 4H), 3.34-3.56 (широкий кластер, 4H), 4.23 (м. 4H), 4.42 (д. J= 4 Гц, 2H), 6.46-6.58 (кластер, 2H), 6.73 (т. J= 8 Гц, 1H), 6.89 (м. 2H), 7.47 (т. J= 7 Гц, 1H), 7.52-7.66 (кластер, 4H), 7.99 (т. J= 1 Гц, 1H), 9.40 (широкий, ), 11.5 (широкий, 1H).

Согласно данному выше синтезу получались следующие соединения (таблица D).

Промежуточные соединения, используемые в способе D
Бромиды, использованные в схеме D1 и D2, можно легко получить стандартными методами или приобрести коммерческим путем. Бороновые кислоты, использованные в схемах D1 и D2, можно легко получить через соответствующие бромиды (см. схему D3 в конце описания). Общие процедуры описаны в статье D. Janietz et al. , Synthesis, (1993), 33 и в приведенных там ссылках.

Использованные бромиды (S5= H, OCH₂Ph, схема D3) синтезируются в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в процедуре E3 (схема E3).

Пример 5
Процедура E1 (схема Е1)
5,1 г (12,0 ммоль) 1-[(2-метокси-5-бромфенил)метил] -4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина растворяли в 20 мл толуола, к которому добавляли 12 мл 2 н. Na₂CO₃/H₂O и 0,45 г (0,39 ммоль, 0,03 экв. ) Pd(PPh₃)₄. Затем к раствору добавляли 1,46 г (12,0 ммоль) фенилбороновой кислоты, растворенной в 3 мл теплого этанола. Реакционную смесь энергично перемешивали при 85^oC. Через 4 часа двухфазную реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры, после чего отделяли органическую фракцию (толуол). Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные толуольные и EtOAc фракции соответственно промывали водой и насыщенным раствором соли, после чего органическую фракцию сушили над Na₂SO₄. После удаления осушающего агента и последующего удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 2). Выделенное чистое свободное основание соединения Е2 растворялось в смеси EtOAc и этанола (1: 1) и полученный раствор обрабатывался 1 эквивалентом смеси 1 н. HCl/этанол, давая 1,43 г (3,2 ммоль, 26%) соединения Е2•HCl, т. пл. 240-242^oC (разложение).

¹H-ЯМР (d6-DMCO/CDCl₃ 4/1, δ): 3.1-3.3 (кластер, 4H), 3.48 (кластер, 4H), 3.93 (с. 3H), 4.23 (м. 4H), 4.41 (д. J= 5 Гц, 2H), 6.48 (дд. J= 1 Гц, J= 8 Гц, 1H), 6.55 (дд, J= 1 Гц, J= 8 Гц, 1H), 6.73 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.20 (д. J= 9 Гц, 1H), 7.32 (м, 1H), 7.40 (т. J= 8 Гц, 2H), 7.71 (м. 2H), 7.75 (дд, J= 2 Гц, J= 9 Гц, 1H), 8.04 (д. J= 2 Гц, 1H), 11.1 (широкий, 1H).

Процедура Е2 (схема Е2)
3,0 г (5,9 ммоль) О-бензил-защищенного соединения Е1 растворялось в 35 мл концентрированной HCl, после чего смесь перемешивалась и доводилась до температуры кипения с обратным холодильником. Через 45 минут дополнительно добавлялось 30 мл концентрированной HCl и нагревание с обратным холодильником продолжалось еще 45 минут. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель удалялся в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃, и раствор экстрагировался EtOAc. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄. После удаления осушающего агента и последующего удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO₂ элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 95: 5). Свободное основание Е1 отделялось и превращалось в HCl соль путем обработки смесью 1 н. HCl/EtOH. Перекристаллизация из смеси EtOAc и H₂O давала 1,45 г (3,2 ммоль, 54%) чистого соединения Е1•HCl.

Указанные выше соединения приведены в таблице Е.

Промежуточные соединения, использованные в способе Е
Бромиды, использованные для осуществления реакции Сузуки, изображенной на схеме Е1, можно синтезировать из фенилпиперазинов и соответствующих замещенных 3-бромфенилметил-X промежуточных соединений, в которых X может быть Cl, Br или OMs (см. схему E3 в конце описания).

Процедура E3 (схема E3)
К 80 мл CH₃CN добавляют 6,6 г (23,0 ммоль) (2-метокси-5-бромфенил)-метилбромида и 5,4 г (21 ммоль) I-Н•HCl, после чего вводят 5,2 г (51,0 ммоль) Et₃N и небольшое количество KI. Реакционную смесь перемешивают и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: EtOAc/петролейный эфир, 1: 2), что дает 5,1 г (12,2 ммоль, 58%) чистого 1-[(2-метокси-5-бромфенил)метил] -4- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина.

Используемые бороновые кислоты легко получить при помощи соответствующих бромидов, например, в соответствии с общими процедурами, описанными D. Janietz et. al. , Synthesis, (1993), 33, и приведенными там ссылками.

Получение промежуточного соединения XI-H в соответствии со схемой A. i
Стадия 1 (схема A. i)
5,1 г (25 ммоль) 1-(фенилметил)гексагидро-5Н-1,4-диазепин-5-она (для ознакомления со способом см. Dickerman et. al. , J. Org. Chem. , 19, (1954), 1855-61)) и 7,39 г (37,5 ммоль) 7-бромбензофурана вместе с 3,45 г (25 ммоль) высушенного K₂CO₃ и 0,48 г (2,5 ммоль) Cul помещают в колбу и полученную смесь, перемешивая, нагревают при температуре 120^oC в течение 90 часов. После того как реакционная смесь доводилась до комнатной температуры, добавлялось 40 мл толуола. Полученную суспензию фильтруют через целит и остаток промывают теплым толуолом. Объединенные промывочные воды и фильтрат упаривают в вакууме, получая 12,4 г коричневого масла. Масло разбавляют CH₂Cl₂ и последовательно обрабатывают 2 н. NaOH, NaHCO₃ (насыщенный) и водой. Органическую фракцию сушат над MgSO₄. После удаления осушающего агента и выпаривания растворителя в вакууме получалось 11,7 г коричневого масла. Полученный остаток подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 98: 2), давая 5,7 г (83%) желаемого продукта.

Стадия 2 (схема. A. i)
5,9 г (18,6 ммоль) продукта стадии 1, растворенного в 40 мл сухого ТГФ, по каплям добавляют к смеси 2,14 г (55,8 ммоль) LiAlH₄ в 100 мл Et₂O и перемешивают в течение 3 часов. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывают 2,1 мл H₂O в ТГФ, 4,2 мл 2 н. NaOH и 2,4 мл H₂O. Смесь продолжают перемешивать еще 2 часа, после чего ее фильтруют через целит, остаток последовательно промывают ТГФ и CH₂Cl₂. Объединенные промывочные воды и фильтрат упаривают в вакууме с получением 5,4 г коричневого масла. Полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 98: 1), что дает 4,83 г (85%) аналога диазепина.

Стадия 3 (схема A. i)
4,83 г (15,8 ммоль) продукта стадии 2 растворяют при перемешивании в 65 мл 1,2-дихлорэтана. В атмосфере азота при 2-4^oC в течение 10 минут к полученному раствору добавляют 2,3 г (15,8 ммоль) Cl(CO)O(CHCl)CH3 ("ACE-хлорид"), растворенного в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов и концентрируют в вакууме с получением 5,1 г остатка. Остаток разбавляют метанолом и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После того как реакционную смесь доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют в вакууме с получением 4,2 г остатка, который подвергают флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 92: 7,5: 0,5), что дает 2,8 г (82%) 1-(7-бензофуранил)гексагидро-1,4-диазепина.

Получение XV-H, см. схему A. iii
Стадия 1 (схема A. iii)
3,94 г (21,9 ммоль) 7-нитро-2-бензоксазолинона (для ознакомления со способом получения этого соединения см. Европейский патент ЕР0189612 и приведенные в нем ссылки) растворяют в 40 мл ДМСО и добавляют 1,72 г 85% порошка KOH (26,2 ммоль). К полученному раствору при перемешивании и охлаждении (водой) в течение 10 минут по каплям добавляют 3,72 г (26,2 ммоль) Mel, растворенного в 6 мл ДМСО. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 16 часов, в течение последнего периода добавляют дополнительное количество Mel (0,5 г). После окончания реакции реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, после чего органическую фракцию сушат над MgSO₄. После удаления осушающего агента и выпаривания растворителя в вакууме получают 4,1 г твердого остатка. Флэш-хроматография последнего на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂) дает 3,6 г (85%) чистого 3-метил-7-нитро-2-бензоксазолинона.

Формула изобретения

1. Производные пиперазина и пиперидина формулы (а)

в которой А обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы O, N и S;
R₁ обозначает водород или фтор;
R₂ обозначает оксогруппу или C_1-4 алкил;
p = 0 или 1;
Z обозначает углерод или азот и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом;
R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают водород или C_1-4алкил;
n = 1 или 2;
R₅ обозначает C_1-4 алкокси, C_1-4 алкил, галоген или гидрокси;
q = 0 или 1;
Y обозначает фенил замещенный 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, C_1-4 алкокси, циано, аминокарбонил, ди-C_1-4 алкиламинокарбанил; фурил или тиенил и их соли.

2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы b-m






в которой R₁ и (R₂)_р имеют значения, указанные в п. 1, n = 1, R₃, R₄, (R₅)_q, Y и Z имеют значения, указанные в п. 1, и их соли.

3. Соединения по п. 2, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы (b) или группой формулы (l), которая замещена в гетерокольце оксогруппой, Y обозначает фенил, который может быть замещен, как указано в п. 1, и Z обозначает азот и их соли.

4. Соединения по п. 3, отличающиеся тем, что R₃ и R₄ обозначают водород, R₅ обозначает водород, гидрокси, метокси или галоген и Y имеет значения, указанные в п. 3, и их соли.

5. Соединения по п. 4, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы (l), которая замещена в гетерокольце оксогруппой, R₅ обозначает водород, и Y обозначает фенил, и их соли.

6. Способ получения соединений, заявленных в п. 1, заключающийся в том, что соединение формулы

подвергают взаимодействию с соединением формулы

в которой Х является отщепляемой группой.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24