Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к новым производным 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты формулы I, в которой Ar представляет собой моно-, ди- или трициклический арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, при этом Ar может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)алкокси, галоген, трифторметил; R₁ выбран из группы, включающей атом водорода, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С₆-С₁₄)арил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, причем гетероарил выбран из группы, включающей фурил; R₂ и R₃ - водород, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Соединения по изобретению могут использоваться для лечения диабета, прежде всего его инсулин-независимой формы, благодаря наличию у них гипогликемического действия и отсутствию токсичности в эффективных дозах. Описана также фармкомпозиция на основе заявленных соединений и способ их получения. 3 c. и 1 з. п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, которые могут найти применение при лечении диабета.

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I): в которой Ar представляет собой моно-, ди- или трициклический арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, или представляет собой гетероароматическую группу, выбранную из ряда, включающего пиридил, пиримидил, пирролил, фурил, тиенил, хинолил, индолил, бензотиенил, бензофурил, бензопиранил, бензотиопиранил, дибензофурил, карбазолил и бензотиазинил, при этом Ar может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₈)алкокси, (С₃-С₈)циклоалкилокси(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкилокси, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил, (С₆-С₁₄)гетероарил, (С₆-С₁₄)гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкил(С₆-С₁₄)арил, (С₆-С₁₄)арилокси, (С₆-С₁₄)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилокси или (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилокси(С₁-С₆)алкил, галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, нитро, амино, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, карбамоил, (С₁-С₈)алкилтио, (С₁-С₈)алкилсульфинил, (С₁-С₈)алкилсульфонил, сульфамино, (С₁-С₈)алкилсульфониламино, сульфамоил или (С₁-С₈)алкилкарбониламино, или два из этих заместителей образуют метилендиоксигруппу, R₁, R₂, R₃ каждый независимо выбран из группы, включающей атом водорода,
(С₁-С₈)алкил или (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкилокси(С₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил, (С₆-С₁₄)гетероарил, (С₆-С₁₄)гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкил(С₆-С₁₄)арил,
(С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил или (С₆-С₁₄)арилокси(С₁-С₆)алкил, или в другом варианте R₁ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и Ar-группой образует цикл, который выбран из группы, включающей индолинил, хинолил, индолил и тетрагидрохинолил,
R₄, R₅, R₆ каждый независимо выбран из группы, включающей атом водорода,
(С₁-С₈)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₈)алкокси, (С₃-С₈)циклоалкиалокси(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкилокси, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил,
(С₆-С₁₄)арил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкил(С₆-С₁₄)арил, (С₆-С₁₄)арилокси, (С₆-С₁₄)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкокси или (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₆)алкилокси(С₁-С₆)алкил, галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, карбокси, гидрокси, нитро, амино, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, карбамоил, (С₁-С₈)алкилтио, (С₁-С₈)алкилсульфинил, (С₁-С₈)алкилсульфонил, сульфамино, (С₁-С₈)алкилсульфониламино, сульфамоил или (С₁-С₈)алкилкарбониламино, или две из этих групп образуют метилендиоксигруппу, причем различные арильные группы могут иметь от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из группы, включающей (С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)алкокси, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро и амино,
их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

В качестве примера арильной группы можно назвать фенил, α-нафтил, β-нафтил и флуоренил.

(С₁-С₈)алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил.

(С₁-С₈)алкоксигруппы также могут быть линейными или разветвленными. В качестве примера таких групп можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и изобутоксигруппу.

Галоген может представлять собой фтор, хлор, бром и иод.

Изобретение также относится к таутомерным, энантиомерным, диастереоизомерным и эпимерным формам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) имеют карбоксильные функциональные группы и поэтому могут быть получены в виде солей с различными основаниями.

Примеры солей с различными основаниями соединений общей формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли, такие как соли натрия, калия, кальция и другие соли этого типа.

Для получения фармацевтически приемлемых солей также могут быть получены соли соединений общей формулы (I) с аминами. В качестве примера таких солей можно назвать соли соединений формулы (I) с глюкамином, N-метилглюкамином, N, N-диметилглюкамином, этаноламином, морфолином, N-метилморфолином или лизином.

Соединения общей формулы (I) имеют атомы азота, обладающие основными свойствами, и могут образовывать моно- и двухосновные соли с неорганическими и органическими кислотами. Примеры таких солей соединений общей формулы (I) включают такие фармацевтически приемлемые соли (но не ограничиваясь только ими), как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат и сульфонаты, такие как метансульфонат, бензосульфонат, толуолсульфонат.

Среди соединений общей формулы (I) согласно изобретению предпочтительны 4-{ 4-[2-(N-изопропил-N-фениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота, 4-{ 4-[2-(N-[2,6-диметилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота и 4-{ 4-[2-(N-[2,6-диизопропилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота.

Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I). Согласно изобретению этот способ получения включает взаимодействие ароматического амина общей формулы (II):

где Ar и R₁ имеют значения, указанные выше, с галогенацилгалогенидом общей формулы (III):

где Hal представляет собой атом хлора или брома, a R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше, с образованием соединения общей формулы (IV):

где Ar, R₁ R₂, R₃ и Hal имеют значения, указанные выше, и взаимодействие соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V):

где R₄, R₅, R₆ имеют значения, указанные выше, а R₇ обозначает атом водорода или C₁-С₆алкил в присутствии основания, например триэтиламина, с образованием соединения общей формулы (VI):

где Ar, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, указанные выше.

В случае, когда R₇ представляет собой алкильную группу, соединение общей формулы (VI) может быть гидролизовано обычной кислотой или основанием с образованием соединения общей формулы (I):

где Ar, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше.

Соединения формулы (V) представляют собой известные вещества. Они могут быть синтезированы по методике, описанной у V. Prelog и Z. Blazek в Collection Czechoslov. Chem. Communications 6, 211-24 (1934), на примере синтеза этил 4-(1-пиперазинил)бензоата[этилового эфира 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты] .

Например, соединение (VI), в котором R₇ обозначает алкильную группу, гидролизуется в присутствии основания, например разбавленного гидроксида натрия.

Энантиомеры соединений общей формулы (I) разделяют последовательной перекристаллизацией соли кислоты (I) с оптически активным основанием из таких растворителей, как ацетон, этилацетат или изопропанол, с последующим переводом соли в оптически активную кислоту в присутствии неорганической или органической кислоты по известным методам.

Соединения по изобретению могут использоваться для лечения диабета, прежде всего его инсулин-независимой формы, благодаря наличию у них гипогликемического действия и отсутствию токсичности в эффективных дозах.

Кроме того, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве активного компонента соединения по изобретению.

Фармацевтические композиции по изобретению можно изготавливать в формах, предназначенных для парэнтерального, орального, ректального, чрескожного введения или через слизистую.

Следовательно, эти композиции могут быть приготовлены в форме растворов для инъекций, суспензий или ампул с несколькими дозами, в форме плоских таблеток или таблеток в оболочке, таблеток в сахарной оболочке, капсул, желатиновых капсул, пилюль, крахмальных облаток, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, а также в форме растворов или суспензий для чрескожного введения или для введения через слизистую в полярном растворителе.

Пригодными эксципиентами являются производные целлюлозы или микрокристаллическая целлюлоза, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, а для твердых форм - лактоза.

При ректальном введении предпочтительными эксципиентами являются кокосовое масло или стеарат полиэтиленгликоля.

При парэнтеральном введении наиболее пригодными растворителями являются вода, водные растворы, физиологический солевой раствор или изотонические растворы.

Дозы могут варьироваться в широких пределах в зависимости от терапевтических показаний и метода введения, а также от возраста и веса пациента.

Получение соединений формулы (I) проиллюстрировано нижеследующими примерами.

Пример 1
Получение 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты (соединение No. 5)
А. Получение 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-ацетамида
34,5 мл хлорацетилхлорида добавляют по каплям к 50 г 4-хлоранилина и 108 г карбоната калия в 400 мл хлороформа. Затем реакционную смесь фильтруют и твердый остаток суспендируют в 1500 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч водную суспензию отфильтровывают и полученный осадок тщательно промывают водой. Таким путем получают 70,5 г 2-хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамида в виде белого твердого веществ с t_пл= 169-170^oС.

ИК (KBr): 1669 см^-1 (С= O амидная связь).

¹H-ЯМР: (ДМСО-d₆, 200 МГц) δ в част. /млн: 4,25 (2Н, s, СН₂), 7,30 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,60 (2Н, d, протоны фенильной группы), 10,40 (1Н, s, NH).

Б. Получение этилового эфира 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты
25 г 2-хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамида, 35 г этил 4-(1-пиперазинил)бензоата[этилового эфира 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты] и 80 г карбоната калия перемешивают в 300 мл ДМФ в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворившийся осадок отделяют фильтрованием и полученный фильтрат выливают в 1000 мл воды. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием и промывают водой. Таким путем получают 39 г этилового эфира 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты с t_пл= 172-174^oС.

ИК (KBr): 1686 см^-1 (С= O сложноэфирная связь).

¹H-ЯМР: (ДМСО-d₆, 200 МГц) δ в част. /млн: 1,20 (3Н, t, СН₃), 2,50 (4Н, s, 2СН₂), 3,05 (2Н, s, СН₂), 3,20 (54Н, s, 2CH₂), 4,05 (2Н, q, CH₂), 6,80 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,20 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,60 (4Н, m, протоны фенильной группы), 9,80 (1Н, s, NH).

В. Получение 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты
20 г этилового эфира 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил] бензойной кислоты, 165 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и 150 мл этанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием и промывают этанолом. Таким путем получают 16,4 г сырого продукта, перекристаллизацией из смеси ДМФ/ацетонитрил (в соотношении 1: 1) получают 13,6 г 4-{ 4-[2-(4-хлорфениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с t_пл= 263-265^oС.

ИК (KBr): 1676 см^-1 (С= O карбоксильная группа).

¹H-ЯМР: (ДМСО-d₆, 200 МГц) δ в част. /млн: 2,7 (4Н, s, 2СH₂), 3,20 (2Н, s, СН₂), 3,40 (4Н, s, СН₂), 7,0 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,40 (2Н, d, протоны фенильной группы), 7,75 (4Н, m, протоны фенильной группы), 9,90 (1Н, s, NH), 12,40 (1Н, уширение s, кислотная ОН).

Структуры и характеристики соединений по изобретению представлены в таблице 1.

Ниже представлены результаты фармакологических исследований.

Иследование противодиабетической активности на крысах линии NOSTZ
Противодиабетическую активность соединений формулы (I) определяли при оральном введении на экспериментальной модели инсулин-независимого диабета, индуцированного у крыс с помощью стрептозоцина. Инсулин-независимый диабет вызывали у крыс с помощью инъекции стрептозотоцина в неонатальном периоде (при рождении).

В эксперименте использовали крыс с индуцированным диабетом в возрасте 8 недель. Животных от рождения до начала эксперимента содержали в клетке с контролируемой температурой (21-22^oC) при фиксированном цикле смен свет/темнота (световой режим с 7 ч до 19 ч, темновой режим с 19 ч до 7 ч). Животные содержали на поддерживающей диете, воду и пищу давали по желанию, исключая предшествующие началу эксперимента 2 ч, когда кормушки с пищей убирали (постресорбционный период).

Тестируемый продукт вводили орально в течение дня. Через два часа после введения продукта и последующей 30-минутной анестезии пентобарбиталом натрия (Nembutal®) из кончика хвоста брали образцы крови объемом 300 мкл.

Полученные результаты приведены в таблице 2. Эти результаты свидетельствуют об эффективности соединений формулы I в отношении снижения гликемии у животных с экспериментальным диабетом. Результаты эксперимента представлены как изменение гликемии в процентах на четвертый день (Д4) после введения препаратов по сравнению с днем до введения (Д0).

Формула изобретения

1. Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты общей формулы I

в которой Ar представляет собой моно-, ди- или трициклический арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, при этом Ar может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С₁-С₈)алкил, (C₁-C₈)алкокси, галоген, трифторметил;
R₁ выбран из группы, включающей атом водорода, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С₆-С₁₄)арил, гетероарил (С₁-С₆)алкил, причем гетероарил выбран из группы, включающей фурил;
R₂ и R₃ - водород;
или в другом варианте R₁ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и Ar-группой образует цикл, который выбирают из группы, включающей тетрагидрохинолил;
R₄, R₅, R₆ каждый независимо выбирают из группы, включающей атом водорода,
их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, а именно: 4-{ 4-[2(N-изопропил-N-фениламино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота, 4-{ 4-[2-N-[2,6-диметилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота и 4-{ 4-[2-N-[2,6-диизопропилфенил] амино)-2-оксоэтил] -1-пиперазинил} бензойная кислота.

3. Способ получения соединений по п. 1, включающий взаимодействие ароматического амина общей формулы II

где Ar и R₁ имеют значения, указанные выше,
с галогенацилгалогенидом общей формулы III

где Hal обозначает атом хлора или брома;
R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше,
с образованием соединения общей формулы IV

где Ar, R₁, R₂, R₃ и Hal имеют значения, указанные выше,
и взаимодействие соединения общей формулы IV с соединением общей формулы V

где R₄, R₅, R₆ имеют значения, указанные выше;
R₇ обозначает атом водорода или C₁-С₆алкил,
в присутствии основания, например триэтиламина, с образованием соединения общей формулы VI

где Ar, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, указанные выше,
и в случае, когда R₇ обозначает алкильную группу, гидролиз соединения общей формулы VI с образованием соединения общей формулы I.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемическим действием, отличающаяся тем, что она в качестве активного компонента содержит соединение по п. 1 или 2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5