Комплексы неорганических солей с пероксидом водорода и их синтез

 

Изобретение предназначено для химической промышленности и медицины и может быть использовано при получении дезинфектантов и стерилизующих средств для медицинского инструмента и оборудования. Неорганическую соль смешивают с водой с образованием мягкой пасты, добавляют водный раствор ₂О₂. Выдерживают при давлении 0,2 Тор 5-30 мин. Сушат в вакууме или в сушильном шкафу. Концентрация водного раствора Н₂О₂ 12-80%. В качестве неорганической соли можно использовать фосфат или конденсированный фосфат натрия, калия, кальция или магния, силикатную соль натрия. Полученный комплекс неорганическая соль - пероксид водорода представляет собой Na₄P₂O₇•nH₂O₂ или K₃PO₄•nH₂O₂, где n≥2, преимущественно n= 3; или Na₂SiO₃•nH₂O₂, где n ≥1; или Са₂Р₂Р₇•n Н₂О₂; или Mg₂P₂O₇•nН₂О₂; или Na₂SO₄•nН₂О₂; или К₂SO₄•nН₂О₂; или Na₂Si₃O₇•nН₂О₂. Указанные комплексы обладают улучшенной способностью к дезинфекции и стерилизации как металлических, так и неметаллических деталей и поверхностей при комнатной и повышенной температуре, практически не содержат воды. 7 с. и 16 з.п. ф-лы, 25 ил., 53 табл.

Предпосылки изобретения Область техники Изобретение относится к способу синтеза неорганических комплексов пероксида водорода и к некоторым комплексам пероксида водорода.

Описание прототипов Медицинские инструменты традиционно стерилизуют с использованием или тепла, получаемого, например, с помощью пара, или химикатов, таких как формальдегид или этиленоксид в газообразном состоянии или в виде паров. Каждый из этих способов имеет свои недостатки. Многие медицинские инструменты, такие как устройства из оптического волокна, эндоскопы, силовые инструменты и т. д., чувствительны к теплу или влаге или к теплу и к влаге. Формальдегид и этиленоксид являются токсичными газами, которые потенциально опасны для здоровья работающих с ними. Проблемы применения этиленоксида особенно серьезны, так как в этом случае необходимо длительное время аэрирования для удаления газа из изделий, которые были подвергнуты стерилизации. В результате продолжительность цикла стерилизации становится слишком большой. Кроме того, в случае как формальдегида, так и этиленоксида необходимо присутствие в системе значительного количества влаги. Следовательно, устройства, которые необходимо стерилизовать, перед введением химиката должны быть увлажнены или химикат и влага должны вводиться одновременно. Присутствие влаги имеет также значение и в процессе стерилизации другими, помимо этиленоксида и формальдегида, химикатами в газообразном или парообразном состоянии, которые представлены в Таблице 1.

Стерилизация с использованием паров пероксида водорода, как показано выше, обладает рядом преимуществ перед другими химическими способами стерилизации (см., например, патенты США 4169123 и 4169124), а сочетание пероксида водорода с плазмой обеспечивает дополнительные преимущества, которые описаны в патенте США 4643876. В соответствии с описанием этих патентов пероксид водорода генерируется из водного раствора пероксида водорода, что гарантирует присутствие в системе влаги. Эти данные, которые обобщены в Таблице 1, показывают, что для того, чтобы пероксид водорода в паровой фазе был эффективен или чтобы он проявлял свою максимальную спороцидную активность, требуется влага. Однако применение водных растворов для генерирования паров пероксида водорода при проведении стерилизации может привести к ряду проблем. При более высоких давлениях, таких как атмосферное давление, избыток воды в системе может вызвать конденсацию. Следовательно, при стерилизации перед введением водных паров пероксида водорода необходимо уменьшать относительную влажность.

Стерилизация изделий, содержащих участки, ограниченные для диффузии, такие как длинные узкие полости, представляет собой особую проблему в случае паров пероксида водорода, которые получены из водного раствора пероксида водорода, так как: 1. Вода имеет более высокое давление паров, чем пероксид водорода, и из водного раствора будет испаряться быстрее, чем он.

2. Вода имеет более низкий молекулярный вес, чем пероксид водорода, и в парообразном состоянии будет диффундировать быстрее, чем он.

Вследствие этого при испарении водного раствора пероксида водорода вода достигает предметов, которые должны быть подвергнуты стерилизации, первой и в более высокой концентрации. Следовательно, пары воды препятствуют проникновению пероксида водорода в области с ограниченной диффузией, такие как маленькие щели и длинные узкие полости. Удаление воды из водного раствора и использование более концентрированного пероксида водорода может быть опасным из-за окисляющей природы такого раствора.

В патентах США 4642165 и 4744951 предприняты попытки решить эту проблему. Первый патент раскрывает измерение небольших порций раствора пероксида водорода, подаваемых на нагретую поверхность, чтобы гарантировать, что каждая порция испаряется перед добавлением следующей. Хотя такая методика позволяет исключить разницу в давлении паров и летучести между пероксидом водорода и водой, она не учитывает тот факт, что в парообразном состоянии вода диффундирует быстрее, чем пероксид водорода.

В последнем патенте описывается способ концентрирования пероксида водорода из относительно разбавленного раствора пероксида водорода и воды и подачи концентрированного пероксида водорода в парообразном состоянии в стерилизационную камеру. Способ включает испарение из раствора основной части воды и удаление образующихся паров воды перед введением концентрированных паров пероксида водорода в стерилизационную камеру. Предпочтительный интервал концентраций для концентрированного раствора пероксида водорода составляет от 50 до 80 вес.% Недостатком этого метода является концентрация рабочих растворов пероксида водорода, которая находится в интервале опасных концентраций, то есть выше 65%, а также то, что из паров удаляется не вся вода. Так как вода все еще присутствует в растворе, она будет испаряться быстрее и первой достигать подвергаемых стерилизации предметов. Этот эффект особенно резко выражен в случае длинных узких полостей.

В патенте США 4943414 описан способ, в котором сосуд, содержащий небольшое количество испаряемого жидкого раствора стерилизующего средства, присоединяется к полости, а стерилизующее средство испаряется и протекает непосредственно в полость изделия, как только давление во время цикла стерилизации понижается. Эта система имеет преимущество в том, что вода и пары пероксида водорода протягиваются через полость за счет существующей разницы давлений, что повышает скорость стерилизации полостей, но ее недостатком является необходимость присоединения каждой полости, которая должна быть подвергнута стерилизации. Кроме того, вода испаряется быстрее и проходит в полость перед парами пероксида водорода.

В патенте США 5008106 описано, что для уменьшения содержания микробов на поверхностях может быть использован по существу безводный комплекс ПВП (PVP) и Н₂О₂. Комплекс в виде тонкого белого порошка используется для получения противомикробных растворов, гелей, мазей и др. Он также может быть нанесен на марлю, на тампоны из хлопка, губки и т.д. Н₂О₂ высвобождается при контакте с водой, присутствующей на поверхности с микробами. Следовательно, для эффективной стерилизации этот способ также требует наличия влаги.

Описаны некоторые неорганические комплексы пероксида водорода, в том числе комплексы соединений следующих классов: карбонаты щелочного металла и аммония, оксалаты щелочного металла, фосфаты щелочного металла, пирофосфаты щелочного металла, фториды и гидроксиды. В патенте СССР 1681860 (Никольская и др.) описано, что поверхность может быть обеззаражена, хотя необязательно простерилизована, при использовании пергидрата фторида аммония (NH₄F•H₂O₂). Однако этот неорганический пероксидный комплекс обеспечивает обеззараживание только в очень узком температурном интервале - 70-86^oС. Даже в пределах этого интервала время обеззараживания слишком велико и составляет по меньшей мере два часа. Кроме того, известно, что фторид аммония разлагается до аммиака и фтористоводородной кислоты при температуре около 40^oС. Из-за токсичности и высокой реакционной способности фтористоводородная кислота является нежелательной для большинства стерилизуемых систем. Более того, в приведенном выше источнике говорится о том, что, несмотря на выделение 90% пероксида водорода при 60^oС, комплекс NH₄F•H₂O₂ неэффективен при обеззараживании поверхностей при этой температуре. Следовательно, очевидно, что помимо пероксида водорода обеззараживание обеспечивает другой фактор.

Пероксид водорода обладает способностью образовывать комплексы как с органическими, так и неорганическими соединениями. Связывание в таких комплексах приписывают водородным связям между обогащенными электронами функциональными группами комплексообразующего соединения и пероксидом водорода. Комплексы находят применение в коммерческих и промышленных целях, например, в качестве отбеливателей, дезинфицирующих средств, стерилизующих агентов, окислителей в органическом синтезе и катализаторов свободно-радикальных реакций полимеризации.

В общем случае эти типы соединений получают путем кристаллизации комплекса из водного раствора. Например, комплекс мочевины с пероксидом водорода был получен в жидкой фазе путем добавления раствора мочевины к раствору пероксида водорода и кристаллизации комплекса при подходящих условиях (Lu et al. , J. Am. Chem. Soc., 63 (1), 1507-1513, 1941). В патенте США 2986448 описано получение комплекса карбоната натрия с пероксидом водорода путем обработки насыщенного водного раствора Na₂CO₃ раствором Н₂О с концентрацией от 50 до 90% в закрытой циклической системе при температуре от 0 до 5^oС в течение от 4 до 12 часов. В более позднем патенте США 3870783 описано получение комплекса карбоната натрия с пероксидом водорода при взаимодействии водных растворов пероксида водорода с карбонатом натрия в кристаллизаторе периодического или непрерывного действия. Кристаллы отделяют фильтрацией или центрифугированием, а жидкости используют для получения дополнительного количества раствора карбоната натрия. Также описан синтез пергидрата карбоната калия (К₂СО₃•3Н₂О₂) реакцией твердого карбоната калия с водным раствором пероксида водорода при низкой температуре с последующей кристаллизацией комплекса из этанола (Титова и др., Журнал Неорг. Химии., 30, 2222-2227, 1985). Этот способ эффективен для пероксидных комплексов, которые дают из водных растворов стабильные, кристаллические свободно текучие продукты.

В патентах США 3376110 и 3480557 описано получение комплекса пероксида водорода с полимерным N-винилгетероциклическим соединением (ПВП) из водного раствора. Получаемые комплексы содержат переменные количества пероксида водорода и значительные количества воды. В патенте США 5008093 указывается, что свободно текучие, стабильные по существу комплексы ПВП и Н₂О₂ могут быть получены при взаимодействии ПВП и раствора H₂O₂ в безводном органическом растворителе типа этилацетата. В патенте США 5077047 описан промышленный способ получения продукта ПВП-пероксид водорода путем добавления мельчайших капель 30-80%-ного (вес.) водного раствора пероксида водорода к "кипящему" слою ПВП, температура которого составляет от комнатной до 60^oС. Полученный продукт, как установлено, является стабильным, по существу безводным, свободно текучим порошком с содержанием пероксида водорода от 15 до 24%.

В патенте США 5030380 описано получение твердого полимерного электролитического комплекса с пероксидом водорода путем приготовления сначала комплекса в водном растворе с последующей сушкой продукта реакции в вакууме или распылительной сушкой при достаточно низкой температуре, чтобы исключить термическое разложение продукта.

Титова с соавторами (Росс. Ж. Неорг. Хим., 40: 384-387, 1995) получила комплекс Nа₄Р₂O₇•3Н₂О₂ путем смешивания Na₄P₂O₇•10H₂O с 30-90%-ным раствором Н₂О₂ с последующей вакуумной сушкой. Комплекс, как описано, частично разлагается при выдерживании в изотермических условиях при 120-140^oС в течение двух часов.

Во всех этих рассмотренных способах получения комплексов пероксида водорода используются растворы пероксида водорода. Либо комплекс образуется в растворе, содержащем пероксид водорода, либо капли раствора пероксида водорода разбрызгивают в "кипящий" слой реагента.

Хорошо известными методами синтеза являются реакции в паровой или газовой фазе. Например, в патенте США 2812244 описан твердофазный способ дегидрогенизации, термического крекинга и деметанации. Также описано парофазное карбоксилирование метанола (Fujimoto et al. , J. Catalysis, 133, 370-382, 1992). В публикации Zellersa et al. (Anal. Chem., 62, 1222-1227, 1990) описана реакция паров стирола с квадратно-плоским органоплатиновым комплексом. Однако паро- и газофазные реакции, описанные в уровне техники, не использовались для получения комплексов пероксида водорода.

Сущность изобретения Один из объектов настоящего изобретения относится к пастовому способу получения комплекса неорганическая соль-пероксид водорода. Этот способ включает следующие стадии: (а) смешение соли с достаточным количеством воды в течение времени, достаточного для образования мягкой пасты, (б) смешение пасты с водным раствором пероксида водорода с получением содержащей пероксид водорода пасты и (в) сушка содержащей пероксид водорода пасты. Соль может быть любой из большого числа неорганических солей, включая соли фосфата или конденсированного фосфата. Предпочтительными катионами в этих солях являются катионы натрия, калия, кальция или магния. Следовательно, предпочтительной солью является Nа₄Р₂О₇, в особенности когда полученный комплекс содержит две или более молекул Н₂О₂, такой как, например, Nа₄Р₂О₇•3Н₂О₂. Другим предпочтительным комплексом является комплекс К₃РО₄, в особенности при комплексообразовании с двумя или несколькими молекулами Н₂О₂, такой как, например, К₃РО₄•3Н₂О₂. Другие предпочтительные соли представляют собой силикатные соли, особенно, когда катионом является катион натрия. Следовательно, предпочтительным комплексом является комплекс Na₂SiO₃, особенно при образовании комплекса с одной или несколькими молекулами Н₂О₂. Используемый водный раствор пероксида водорода имеет концентрацию приблизительно от 12 до 80%. Стадия сушки может включать вакуумную сушку и/или сушку в сушильном шкафу.

Другой объект настоящего изобретения относится к гидратному способу получения комплекса Na₄P₂O₇•3H₂O₂. Этот способ включает смешение декагидрата пирофосфата натрия с водным раствором пероксида водорода с концентрацией менее 30% и сушку полученной смеси. Концентрация пероксида водорода предпочтительно составляет приблизительно 12%.

Изобретение также относится к ряду композиций вещества, включая те, которые содержат любой из следующих комплексов: ₂НРО₄•nН₂О₂ (предпочтительно n= 3), КН₂PО₄•nН₂О₂ (предпочтительно n=1), Ca₂P₂O₇•nH₂O₂, Мg₂Р₂О₇•nН₂О₂, Na₂SO₄•nH₂O₂, K₂SO₄•nH₂O₂, Na₂SiO₃•nH₂O₂ или Na₂Si₃O₇•nH₂O₂.

Изобретение поясняется чертежами, которые показывают: Фиг.1 представляет собой схематичное изображение парового стерилизующего устройства, используемого в настоящем изобретении.

Фиг.2 представляет собой схематичное изображение парового стерилизующего устройства, которое включает электрод, необязательно используемый для генерирования плазмы.

Фиг. 3А представляет собой схематичное изображение устройства, которое может быть использовано для нагревания комплексов пероксида водорода.

Фиг. 3В представляет собой схематичное изображение предпочтительного контейнера для помещения источника пероксида водорода при стерилизации в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 4 представляет собой графическое изображение процесса высвобождения паров пероксида водорода из неустойчивого в вакууме неводного комплекса глицинового ангидрида с пероксидом водорода.

Фиг. 5 представляет собой схематичное изображение системы с контролируемым давлением дифференциального сканирующего калориметра (ДСК), используемого для определения высвобождения пероксида водорода или расположения неорганических комплексов пероксида водорода в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 6 представляет собой график, показывающий влияние давления на высвобождение пероксида водорода из комплекса оксалата калия с пероксидом водорода с одним небольшим отверстием на крышке, покрывающей комплекс.

Фиг.7А представляет собой схему сильфона для введения пероксида водорода в камеру в соответствии с настоящим изобретением до введения паров пероксида.

Фиг.7В представляет собой схему сильфона согласно Фиг.7А, которая показывает нагревательную пластину в контакте с пероксидным комплексом в процессе введения.

Фиг.8 представляет собой схематичное изображение стерилизационной камеры и устройства для нагревания неорганического комплекса пероксида водорода.

Фиг. 9 представляет собой схематичное изображение диффузионного уплотненного слоя комплекса пероксида водорода для применения при стерилизации парами.

Фиг. 10 показывает влияние открытой алюминиевой подложки и подложки с двумя отверстиями на крышке, закрывающей комплекс, на кривые ДСК комплекса К₂С₂О₂•Н₂О₂ при атмосферном давлении.

Фиг. 11А представляет собой профили ДСК комплексов Na₄P₂O₇• 2H₂O₂ и Na₄P₂O₇•3H₂O₂ при давлении 760 Top (мм рт. ст).

Фиг. 11В представляет собой профиль ДСК комплекса Nа₄Р₂О₇• 4Н₂О₂ при давлении 760 Top (мм рт. ст).

Фиг. 12 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₃PO₄•5Н₂О₂ при давлении 760, 7 и 0,35 Top.

Фиг. 13 представляет собой профили ДСК комплексов Nа₂НРO₄•1Н₂O₂ и Nа₂НРО₄•2Н₂О₂ при давлении 760 Top.

Фиг.14 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₅P₃O₁₀•H₂O₂ при давлении 760 Top.

Фиг. 15 представляет собой профиль ДСК комплекса К₃РО₄•3,34Н₂O₂ при давлении 760, 7 и 1 Top.

Фиг. 16 представляет собой профиль ДСК комплекса К₄Р₂O₇•7Н₂О₂ при давлении 760 и 7 Top.

Фиг.17 представляет собой профиль ДСК комплекса К₂НРO₄•3,15Н₂O₂ при давлении 760 и 1 Top.

Фиг.18 представляет собой профиль ДСК комплекса KH₂PO₄•H₂O₂ при давлении 760 Top.

Фиг. 19 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₂CO₃•1,5H₂O₂ при давлении 760 и 7 Top.

Фиг. 20 представляет собой профиль ДСК комплекса Са₂Р₂O₇•3,42Н₂O₂ при давлении 760 Top.

Фиг. 21 представляет собой профиль ДСК комплекса Mg₂P₂O₇•4,60H₂O₂ при давлении 760 и 7 Top.

Фиг. 22 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₂SO₄•1,28H₂O₂ при давлении 760 Top.

Фиг. 23 представляет собой профиль ДСК комплекса K₂SO₄•0,62H₂O₂ при давлении 760 Top.

Фиг. 24 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₂SiO₃•2,15H₂O₂ при давлении 760, 1 и 0,5 Top.

Фиг. 25 представляет собой профиль ДСК комплекса Nа₂Si₃O₇•0,68Н₂O₂ при давлении 760 Top.

Настоящее изобретение включает некоторые открытия из находящейся на одновременном рассмотрении заявки Заявителей 08/549425, направленной на рассмотрение 27 октября 1995 г. , описание которой включено в качестве справочного материала.

В гидропероксидных стерилизаторах, которые использовались ранее, в качестве стерилизующего средства всегда применяли водный раствор пероксида водорода. Недостатки этих стерилизаторов обусловлены присутствием воды в системе. При более высоком давлении, например при атмосферном давлении, избыток воды в системе может привести к ее конденсации. Это требует проведения дополнительной стадии по уменьшению относительной влажности атмосферы во вкладыше, который должен быть подвергнут стерилизации, до приемлемого уровня перед введением водных паров пероксида водорода. Эти стерилизаторы также имеют недостатки, обусловленные тем фактом, что вода, имеющая более высокое давление паров, испаряется из водного раствора быстрее, чем пероксид водорода, и что вода, имеющая более низкий молекулярный вес, диффундирует быстрее пероксида водорода. Когда медицинское приспособление или другой подобный предмет помещают в стерилизатор, первая порция стерилизующего агента, которая достигает приспособления от источника пероксида водорода, разбавлена по сравнению с концентрацией источника. Разбавленное стерилизующее средство может быть барьером для стерилизующего агента, поступающего позднее, особенно, если приспособление, которое необходимо простерилизовать, представляет собой изделие типа эндоскопа, имеющего узкие полости. Попытки использовать концентрированный раствор пероксида водорода в качестве источника стерилизующего средства для решения этой проблемы оказались безуспешными, так как такие растворы опасны.

В настоящем изобретении дефекты гидропероксидных стерилизаторов предшествующего уровня устранены за счет использования по существу неводного (то есть по существу безводного) источника пероксида водорода, который выделяет по существу неводные пары пероксида водорода. В предпочтительном варианте осуществления изобретения по существу неводные пары пероксида водорода продуцируются непосредственно из по существу неводного комплекса пероксида водорода. Однако по существу неводные пары пероксида водорода могут быть также получены из водного комплекса, который подвергается испарительной сушке для удаления воды, например, в вакууме. Следовательно, при использовании водного комплекса пероксида водорода последний может быть превращен в по существу неводный комплекс пероксида водорода при осуществлении способа настоящего изобретения. Предпочтительно, когда по существу неводные комплексы пероксида водорода содержат менее чем приблизительно 20% воды, более предпочтительно не более чем приблизительно 10% воды, еще более предпочтительно не более приблизительно 5% воды и наиболее предпочтительно не более приблизительно 2% воды.

Как видно из указанного выше предпочтительного содержания воды в по существу безводных комплексах пероксида водорода, используемых в настоящем изобретении, наиболее предпочтительный комплекс пероксида водорода и генерируемые из него пары пероксида водорода по существу не содержат воды. Тем не менее, из этих признаков также очевидно, что в системе может присутствовать некоторое количество воды. Часть этой воды образуется при разложении пероксида водорода до воды и кислорода как побочных продуктов, а часть обусловлена водородным связыванием воды с комплексом.

Влияние воды изучено в ряде опытов с использованием стерилизационной камеры при различной относительной влажности. Условия испытаний описаны ниже в Примере 1 при использовании спор, нанесенных на лезвия из нержавеющей стали (НС) в полости из нержавеющей стали размерами 3 мм х 50 см. Как показано в Таблице 2, при условиях испытаний 5%-ная относительная влажность не оказывает влияния на эффективность, но при 10%-ной относительной влажности скорость стерилизации падает. Данные этого примера свидетельствуют о том, что небольшое количество влаги допустимо в системе с пероксидом водорода, генерируемым из неводного пероксидного комплекса, а отрицательное влияние присутствия воды в системе можно преодолеть за счет увеличения времени воздействия.

Основным критерием для композиции источника пероксида водорода является соотношение между ее стабильностью и скоростью испарения пероксида водорода как функции температуры и давления. В зависимости от параметров процесса стерилизации, например давления, температуры и др., может быть предпочтительна более высокая или более низкая скорость испарения, а нагревание источника пероксида может быть необходимым или может не требоваться. Необходимость нагревания пероксидного комплекса зависит от давления паров комплекса. Некоторые пероксидные комплексы имеют достаточно высокое давление паров, достаточное количество паров пероксида водорода может выделяться и без нагревания комплекса. В общем случае нагревание комплекса повышает давление паров пероксида водорода и ускоряет его высвобождение из комплекса.

Для обеспечения желаемой скорости испарения источник должен предпочтительно иметь большую площадь поверхности. Следовательно, этот источник может представлять собой тонкоизмельченный порошок или покрытие на материале, который имеет большую площадь поверхности. Конечно, безопасность, доступность и стоимость материала также являются важными критериями. Была проведена оценка скорости высвобождения пероксида водорода из его комплексов с мочевиной, поливинилпирролидоном, найлоном-6, глициновым ангидридом и 1,3-диметилмочевиной. Комплексы пероксида водорода с мочевиной, поливинилпирролидоном, найлоном-6 и глициновым ангидридом являются твердыми. Комплекс с диметилмочевиной представляет собой жидкость. Комплекс пероксида водорода с ангидридом глицина менее стабилен при пониженном давлении, чем другие изученные комплексы, и в условиях вакуума большая часть пероксида водорода выделяется из этого комплекса без дополнительного нагревания.

Комплекс мочевины и пероксида водорода поставляется в форме таблеток фирмой Fluka Chemical Corp., Ronkonkoma NY и в форме порошка фирмой Aldrich Chemical Co. , Milwaukee, WI. Этот комплекс также известен как пероксид мочевины, гидропероксидный комплекс мочевины, пероксид мочевины, пероксидный аддукт мочевины, мочевинный аддукт пероксида, перкарбамид, пергидрат карбамида и пероксид карбамида. Используемый в данном описании термин "пероксид мочевины" охватывает все перечисленные выше названия.

Комплекс поливинилпирролидон-пероксид водорода (ПВП-Н₂О₂) может быть получен с помощью способа, описанного в международной публикации WO 92/17158. С другой стороны, комплексы с ПВП, найлоном-6, 1,3-диметилмочевиной и ангидридом глицина, а также с другими органическими и неорганическими соединениями могут быть получены способом, который более подробно описан ниже.

Получение приемлемых скоростей испарения паров безводного пероксида из его источника может быть ускорено путем использования повышенных температур и/или пониженного давления. Следовательно, нагреватель источника пероксида водорода и/или вакуумный насос для вакуумирования стерилизационной камеры предпочтительно составляют часть стерилизатора. Предпочтительно источник покрывают слоем газопроницаемого материала, такого как нетканый полиэтиленовый материал TYVEK^TM, нетканый полипропиленовый материал типа SPUNGUARD^TM, или подобными материалами, которые пропускают пары пероксида водорода, но задерживают пероксидный комплексообразующий материал. В качестве покрытия также может быть использован перфорированный алюминий или другой подходящий перфорированный материал.

На Фиг. 3А показано устройство 80, которое может быть использовано для измерения выделения пероксида водорода из его комплексов при различных температурных условиях. В этом устройстве алюминиевый поддон 90 покрыт газопроницаемым слоем 92, таким как, например, слой из TYVEK^TM медицинского качества. Поддон 90 помещают на верхнюю часть нагревательной пластины 94, которая находится в поддоне их пирекса 96. Температуру 98 устанавливают на внешней поверхности поддона 90 приблизительно на расстоянии 1 см от его дна. В предпочтительном варианте осуществления изобретения алюминиевый поддон 90 открыт для атмосферы, чтобы обеспечить более высокое высвобождение пероксида из комплекса оксалата калия и пероксида водорода при атмосферном давлении.

Предпочтительный контейнер 99 для удерживания источника пероксида водорода показан на Фиг.3В. Контейнер 99 включает металлическую пластину 100, например алюминиевую пластину, с необязательно прикрепленным нагревателем, используемым для нагревания твердого пероксидного комплекса. Прибор для измерения температуры 101, такой как термометр, может быть помещен непосредственно на пластине 100 для наблюдения за температурой. С другой стороны, для того, чтобы обеспечить равномерное нагревание всего пероксидного комплекса, этот комплекс может быть размещен между одной или несколькими алюминиевыми экранами 102, 104, расположенными на верхней части пластины 100. Алюминиевые экраны 102, 104 обеспечивают более высокую площадь поверхности и равномерное нагревание комплекса при использовании большего количества этого комплекса. Пероксидный комплекс или экран, или экраны 102, 104 затем накрывают газопроницаемым слоем 106, например слоем TYVEK^TM или SPUNGUARD^TM медицинского качества, так что пероксид водорода, выделяющийся из комплекса, проходит через покрытие 106 перед диффундированием в остальную часть камеры. Необязательно наверху слоя 106 из TYVEK^TM или SPUNGUARD^TM находится перфорированная алюминиевая пластина 108, которая обеспечивает давление для сохранения комплекса в контакте с нагревательной пластиной 100 и гарантии равномерного нагревания всего пероксидного комплекса.

Только что описанное устройство обеспечивает равномерное нагревание комплекса, что приводит к увеличению количества выделяемых паров пероксида водорода из его комплекса.

На Фиг.1 дано схематичное изображение устройства для стерилизации парами пероксида водорода настоящего изобретения. В камере 10 находится изделие 12, которое необходимо подвергнуть стерилизации и которое, для удобства, помещено на полку 14. Дверца 16 обеспечивает доступ внутрь камеры 10. Неводный источник пероксида водорода 18 изображен на необязательном нагревателе 20, температура которого контролируется с помощью терморегулятора 22. Концентрация пероксида может контролироваться на необязательном мониторе 24. Если необходимо, то камера 10 может быть вакуумирована с использованием насоса 26, однако стерилизация может быть проведена и при атмосферном давлении.

Контейнер, в котором находится стерилизуемое изделие, может представлять собой обыкновенную стерилизационную камеру, которую вакуумируют, или она может представлять собой контейнер (или комнату) при атмосферном давлении.

Время, необходимое для проведения стерилизации изделия, зависит от природы, количества и упаковки изделий, а также их размещения в камере. С другой стороны, подвергаться стерилизации может сама камера (или вся комната). В любом случае оптимальное время стерилизации определяется опытным путем.

Применение пульсирующего давления для повышения проникновения и противомикробной активности стерилизующих газов, которое хорошо известно в области стерилизации, также может быть использовано в способе неводного пероксида водорода. Один из примеров способа с пульсирующим давлением, который может быть использован в сочетании со способами и устройствами, представленными здесь, описан в патенте США 5527508, который включен в описание в качестве справочного материала. Как показано более детально ниже, также может быть использована плазма с целью дополнительного повышения активности и/или удаления остаточных явлений.

По окончании процесса стерилизации избыток пероксида водорода может быть удален из устройства, которое имеет сродство к пероксиду, путем воздухообмена. Это может быть осуществлено при пропускании потока теплого воздуха через устройство в течение продолжительного времени или при вакуумировании камеры.

Изделия, которые первоначально были подвергнуты стерилизации пероксидом водорода, также могут быть обработаны плазмой для удаления остаточных количеств пероксида, присутствующего на изделиях. Так как пероксид водорода в процессе обработки плазмой разлагается с образованием нетоксичных продуктов, простерилизованные изделия могут быть использованы без обработки на каких-либо дополнительных стадиях.

Может быть желательным изолировать источник пероксида водорода от стерилизатора после выделения паров пероксида для того, чтобы исключить реадсорбцию паров или, когда используется плазма, для исключения воздействия источника на плазму. Такая изоляция также предпочтительна, когда используемый комплекс нестабилен в условиях вакуума. Изоляцию можно осуществить с помощью клапана или других изолирующих приспособлений, хорошо известных в данной области.

На Фиг.2 приведено схематичное изображение стерилизующей системы настоящего изобретения, в которой используются пероксид водорода и плазма. Стерилизация может быть достигнута с использованием и без использования плазмы. Плазму можно применять для усиления спороцидной активности паров пероксида и/или для удаления остаточных количеств пероксида водорода с простерилизованных изделий.

Стерилизацию проводят в камере 30, которая включает дверцу или отверстие 32, через которые изделия, подвергаемые стерилизации, могут быть введены в камеру. Камера 30 включает также выходное отверстие 34 для вакуумного насоса 36, через которое камера может быть вакуумирована. Выходное отверстие 34 имеет вентиль 38 для отделения камеры от вакуумного насоса 36. Камера 30 также включает входное отверстие 40, прикрепленное к вкладышу 42, который содержит комплекс пероксида водорода. Входное отверстие 40 включает вентиль 44, который позволяет изолировать вкладыш 42 от камеры. Стерилизационная система также включает входное отверстие 41, которое соединяет вкладыш 42 и вакуумный насос 36, который имеет вентиль 43. Эта система дает возможность одновременного вакуумирования как вкладыша 42, так и камеры 30 или отдельного вакуумирования либо вкладыша 42, либо камеры 30. Вакуумирование контролируют путем открывания или закрывания вентилей 38, 44 и 43. Квалифицированному в данной области специалисту очевидно, что в этой системе также можно использовать два насоса, по одному на каждую камеру.

Вкладыш 42 содержит необязательный нагреватель 49, присоединенный к температурному регулятору 46 для контроля за температурой комплекса пероксида водорода. Концентрацию пероксида водорода в парообразном состоянии можно отслеживать с помощью необязательного пероксидного контрольного прибора 48. Внутри камеры находится высокочастотный (ВЧ) электрод 50, к которому прикреплены установочная сетка 52 и ВЧ-источник питания 54. Удобной формой электрода является перфорированный цилиндр, окружающий образец и открытый с обоих концов. Обычная схема осуществления настоящего способа заключается в следующем: 1. Изделия 56, которые должны быть подвергнуты стерилизации, помещают в камеру 30.

2. Камера 30 может находиться при атмосферном давлении или она может быть вакуумирована для ускорения проникновения пероксида водорода. Вакуумирование осуществляют путем открывания вентиля 38 и включения вакуумного насоса 36. С другой стороны, как камера 30, так и вкладыш 42 могут быть вакуумированы путем открывания вентилей 38 и 44 и/или 43.

3. Вентили 38 и 43 закрывают для отделения вакуумного насоса 36 от камеры 30 и вкладыша 42, а вентиль 44 открывают. Пары пероксида водорода поступают в камеру 30 от источника пероксида водорода, который может быть нагрет для ускорения выделения паров пероксида водорода. Необязательно могут быть добавлены воздух или инертный газ.

4. Изделия 56, которые необходимо простерилизовать, или обрабатывают парами пероксида до достижения эффекта стерилизации, или предварительно обрабатывают парами пероксида в камере 30 перед тем, как генерировать плазму с достаточной для стерилизации силой. Если необходимо, то камера 30 может быть в это время вакуумирована для облегчения получения плазмы. Продолжительность периода доплазменного выдерживания зависит от типа используемой упаковки и количества стерилизуемых предметов, а также от их размещения в камере. Оптимальное время может быть определено эмпирически.

5. Изделия 56 подвергаются воздействию плазмы путем подачи энергии от ВЧ-источника питания 54 к ВЧ-электроду 50. ВЧ-энергия, используемая для получения плазмы, может быть пульсирующей или постоянной. Изделия 56 остаются в плазме в течение времени, достаточного для достижения полной стерилизации и/или для удаления остаточных количеств пероксида водорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения плазма используется в течение 5-30 минут. Однако оптимальное время может быть определено эмпирическим путем.

Используемый термин "плазма" включает любую часть газа или пара, которая содержит электроны, ионы, свободные радикалы, диссоциированные и/или возбужденные атомы или молекулы, образующиеся в результате применения электрического поля, включая любое сопутствующее излучение, которое может быть продуцировано. Применяемое электрическое поле может охватывать широкий интервал частот, однако обычно используют высокочастотное или микроволновое излучение.

Система подачи неводного пероксида водорода, предложенная в настоящем изобретении, также может быть использована с плазмами, генерируемыми с использованием способа, описанного в ранее упоминавшемся патенте США 4643876. С другой стороны, она может быть использована с плазмами, описанными в патентах США 5115166 или 5087418, в которых изделие, подвергаемое стерилизации, располагается в камере, которая отделена от источника плазмы.

Только что описанное устройство особенно обладает преимуществами при использовании пероксидных комплексов, которые нестабильны в вакууме. Существует по меньшей мере два способа, которые могут быть использованы для минимизации потерь пероксида водорода в условиях ваккума. Во-первых, небольшая камера может вакуумироваться отдельно. Во-вторых, если используется достаточно маленькая камера, то необходимость ее вакуумирования вообще отсутствует.

Одним из таких нестабильных неводных пероксидных комплексов является комплекс ангидрид глицина-пероксид. В вакууме это соединение выделяет пероксид водорода. Фиг. 4 представляет собой графическое изображение выделения паров пероксида водорода из комплекса ангидрид глицина-пероксид водорода в вакууме. Методика, используемая для высвобождения пероксида водорода из его комплекса с ангидридом глицина, следующая: (1) Основную камеру 30 вакуумируют, закрывая вентили 43 и 44. (2) Камеру, содержащую комплекс пероксида водорода 42, вакуумируют, закрывая вентили 38 и 44 и открывая вентиль 43. (3) Вентиль 43 закрывают и вентиль 44 открывают, и парам пероксида водорода дают диффундировать в камеру 30.

Как видно из приведенного графика, пары пероксида водорода выделяются из комплекса при понижении давления даже без использования дополнительного нагревания. Фиг. 4 показывает, что выделение паров пероксида значительно повышается при нагревании комплекса до более высокой температуры. Следовательно, в способе стерилизации настоящего изобретения могут быть использованы даже нестабильные пероксидные комплексы.

Настоящее изобретение обладает по меньшей мере 4 преимуществами в сравнении с более ранними системами стерилизации, в которых используется пероксид водорода: 1. Удается избежать использования концентрированного, потенциально опасного раствора пероксида водорода.

2. Исключается необходимость заранее уменьшать относительную влажность участков, которые должны быть простерилизованы.

3. Вода практически исключается из системы так, что имеет место незначительная конкуренция между водой и пероксидом водорода при диффундировании в узкие полости.

4. Необходимость прикрепления специального сосуда для подачи стерилизующего газа в длинные узкие полости часто можно исключить.

То, что стерилизация может быть эффективна при использовании паров пероксида водорода по существу в отсутствие влаги, является одним из неожиданных эффектов настоящего изобретения. Ранее указывалось, что присутствие воды необходимо при проведении стерилизации с помощью процессов стерилизации в газообразном или парообразном состоянии. Предпочтительно настоящее изобретение по существу исключает из системы воду, что приводит к более быстрой и более эффективной стерилизации.

Определена стерилизующая эффективность различных неводных комплексов пероксида водорода, и полученные результаты представлены ниже в Примерах 1-4.

Пример 1
Данные по эффективности получены для пероксида водорода, высвобождаемого из по существу безводного пероксидного комплекса мочевины, при использовании в качестве биологического контрольного заражения спор Bacillus subtilis var. (niger) в металлических и тефлоновых (TEFLON^TM) полостях.

А. Методики испытания
1. Оборудование
Четыре грамма измельченных таблеток аддукта мочевины и пероксида водорода (Fluka Chemical Corp., Ronkokoma, NY) помещают в алюминиевый поддон 90, показанный на Фиг.3А. Сверху поддон закрывают TYVEK^TM 92 медицинского качества (способная "дышать" спряденная полиэтиленовая ткань) так, что любое количество пероксида, выделяемое из комплекса, проходит через покрытие из TYVEK^TM перед тем, как диффундировать в остальную часть камеры. Алюминиевый поддон 90 помещают на нагревательную пластину 94 в чашке из пирекса 96, расположенной на дне алюминиевой стерилизационной камеры (см. Фиг.1). Стерилизационная камера, объем которой составляет приблизительно 173 л, также содержит:
* Измерительный прибор для контроля за концентрацией пероксида водорода в паровой фазе.

* Регулятор температуры для контроля за температурой нагревательной пластины.

* Отверстие для ввода, через которое в камеру может вводиться жидкий пероксид водорода.

* Металлическую полку, на которой расположен пластиковый лоток с устройством для испытания, имеющим полости.

* Электронагреватели сопротивления на внешних стенках камеры, которые при проведении испытаний на эффективность поддерживают температуру камеры 45^oС.

2. Биологическое контрольное заражение и испытание
Для оценки эффективности системы подачи неводного пероксида на лезвие скальпеля из нержавеющей стали наносят биологическое контрольное заражение, состоящее из 1,04х10 спор. В. subtilis var. (niger), на одинаковом расстоянии от каждого конца полостей из нержавеющей стали глубиной диаметром 3 мм и длиной 40 см, глубиной диаметром 3 мм и длиной 50 см и глубиной диаметром 1 мм и длиной 50 см. Эти внутренние диаметры и длины типичны для металлических полостей медицинских инструментов. Участок в середине каждой полости, содержащий биологический тест, имеет размеры с глубиной диаметром 13 мм и длиной 7,6 см. При биологическом испытании с металлическими полостями все девять полостей оценивают за один опыт. Эти полости включают три полости для каждого из трех различных наборов возможных диаметров углублений и длин.

Аналогичные испытания осуществляют с биологическим контрольным заражением, состоящим из 4,1х10⁵ спор В. subtilis var. (niger), нанесенных на бумажную полоску (хроматографическая бумага Whatman # 1 размерами 6х4 мм), расположенную на одинаковом расстоянии от концов полостей из материала TEFLON^TM глубиной диаметром 1 мм и длиной 1 м, глубиной диаметром 1 мм и длиной 2 м, глубиной диаметром 1 мм и длиной 3 м и глубиной диаметром 1 мм и длиной 4 м. Центральный участок этих полостей, который содержит биологический тест, имеет глубину диаметром 15 мм и длину 7,6 см. При биологическом испытании на тефлоновых полостях все 12 полостей оценивают в одном опыте, по три полости для каждой из четырех возможных различных длин.

Полости, содержащие образцы для биологического испытания, помещают в пластиковый лоток, который затем устанавливают на полке в стерилизационной камере. Дверцу камеры закрывают и камеру вакуумируют с помощью вакуумного насоса до давления 0,2 Top (мм рт. ст.). Алюминиевый поддон, содержащий аддукт мочевины и пероксида водорода, нагревают до температуры 80-81^oС в течение 5 мин, измеряя температуру с помощью термопары, расположенной на боковой стенке алюминиевого поддона на расстоянии приблизительно 1 см от дна поддона. В течение этого периода времени концентрация пероксида водорода в камере, измеряемая с помощью измерительного прибора, увеличивается до 6 мг/л.

Образцы для биологического испытания подвергают воздействию паров пероксида водорода в течение 5, 10, 15, 20 и 25 мин. После обработки парами пероксида водорода образцы для биологического испытания в стерильных условиях переносят в 15 мл трипсинового соевого бульона, содержащего 277 единиц каталазы, для нейтрализации любых остаточных количеств пероксида водорода, которые могут оставаться на испытуемом образце. Все образцы выдерживают в течение 7 дней при 32^oС и оценивают рост бактерий.

Также проводят сравнительные опыты, в которых в стерилизационную камеру вводят 50%-ный водный раствор пероксида водорода и упаривают с нагретого инжектора (нагретая металлическая поверхность). Объем вводимого раствора пероксида водорода дает концентрацию пероксида водорода в паровой фазе 6 мг/л. Испытуемые полости и образцы для биологического испытания, используемые в этих опытах, аналогичны полостям и образцам, используемым в опытах с неводным пероксидом водорода. Обработка образцов для биологического испытания после воздействия пероксида водорода также осуществляется аналогично.

Б. Результаты испытаний
Результаты описанных опытов с использованием полостей из нержавеющей стали и из материала TEFLON^TM, которые представлены соответственно в Таблицах 3 и 4, иллюстрируют преимущества систем подачи неводного пероксида как в случае металлических, так и неметаллических полостей. При использовании системы подачи неводного пероксида водорода полная гибель спор бактерий достигается в течение 5 минут в случае полости с наименьшим внутренним диаметром и самой длинной полости из всех оцененных полостей. В то же время, при использовании 50%-ного раствора пероксида водорода уничтожение всех спор не достигается даже через 25 минут времени диффузии.

Тот факт, что быстрая стерилизация может быть осуществлена в отсутствие значительных количеств воды, удивителен с точки зрения того, что в процессе химической стерилизации газом/паром с помощью других стерилизующих средств, отличных от пероксида водорода, влага обычно присутствует. Так как при парофазной стерилизации пероксидом водорода использовались его водные растворы, в таких системах также присутствовала влага.

Чтобы изучить стерилизующую эффективность различных комплексов пероксида водорода проведены следующие опыты.

Примеры 2, 3 и 4
Для испытания эффективности комплекса поливинилпирролидон-пероксид водорода (Пример 2), комплекса найлон-6-пероксид водорода (Пример 3) и комплекса 1,3-диметилмочевина-пероксид водорода (Пример 4) используют устройство Примера 1. Эти соединения синтезируют в соответствии со способом, описанным ниже в Примерах 12 и 13. Испытания проводят при условиях, представленных в табл.А
В каждом случае споры наносят на бумажные основы размерами 6х4 мм в пластиковых полостях и лезвия из нержавеющей стали в полостях из нержавеющей стали. Результаты этого испытания по оценке эффективности представлены в Таблице 5.

Результаты, представленные в Таблице 5, показывают, что каждый из испытанных комплексов пероксида водорода дает пары пероксида, которые обеспечивают эффективную стерилизацию уже через пять минут воздействия на образец.

Указанная выше температура, необходимая для выделения паров пероксида водорода из твердого комплекса, представляет собой температуру, измеренную с помощью термопары, расположенной на внешней стороне алюминиевого поддона приблизительно на расстоянии 1 см от дна поддона. Дополнительное измерение с использованием термометра, например, такого как фтороптический термометр, расположенного на внутренней стороне дна поддона, показывает, что температура дна поддона приблизительно на 30-35^oС выше, как это описано ниже в Примере 5. Следовательно, в более раннем примере температура дна поддона составляет приблизительно 110-115^oС, если показания термопары соответствуют 80^oС, и температура дна поддона составляет приблизительно 140-145^oС, когда показания термопары соответствуют 110^oС.

Пример 5
Для определения температуры на дне алюминиевого поддона, используемого для твердого пероксидного комплекса, фтороптический термометр прикрепляют к внутренней стороне дна алюминиевого поддона. Термопару Omega^TM размещают на наружной стороне алюминиевого поддона приблизительно на расстоянии 1 см от дна поддона. Фиксируют три различных показания термометров. Каждый раз поддон нагревают до необходимой температуры, которую определяют с помощью термометра, расположенного на стороне поддона, охлаждают и затем снова нагревают до необходимой температуры. Значения температур представлены в табл.Б.

Полученные результаты показывают, что температура на дне алюминиевого поддона приблизительно на 30-35^oС выше, чем температура, которую показывает термопара, расположенная на стороне поддона.

Кроме того, проведено испытание по сравнению эффективности, полученной при использовании водного и неводного источника пероксида в открытой (не содержащей полостей) системе. Проведенные опыты более подробно описаны ниже.

Пример 6
Используют устройство Примера 1 с биологическим контрольным заражением, содержащим 6,8 х 10⁵ спор B. subtilis var. (niger) на полосках хроматографической бумаги Whatman # 1 размерами 6 мм х 4 мм, упакованных в оболочку из TYVEK^TM/MYLAR^TM (TYVEK^TM представляет собой газопроницаемую ткань из полиэтилена; MYLAR^TM представляет собой газонепроницаемый полиэфирный материал). Упакованные полоски с биологическим заражением помещают в передней части, посередине и в задней части полифениленоксидного лотка, в котором находится гибкий волоконно-оптический сигмоидоскоп. Лоток помещают в полифениленоксидный контейнер, который имеет одно отверстие вверху и два отверстия внизу для обеспечения диффузии. Отверстия диаметром 4 дюйма (10,16 см) покрывают способным "дышать" полипропиленовым упаковочным материалом (толстая упаковка для стерилизации SPUNGUARD^TM, Kimberly-Clark, Dallas, TX) для сохранения стерильности содержимого контейнера после стерилизации. Контейнер помещают в устройство Примера 1 и давление в камере уменьшают до 0,2 Top. Алюминиевый поддон, содержащий 2 г аддукта пероксида водорода и мочевины (Fluka Chemical Corp. ), нагревают до 80-81^oС, при этом температуру измеряют с помощью термопары, расположенной на внешней стороне алюминиевого поддона на расстоянии приблизительно 1 см от дна алюминиевого поддона, в течение 5 минут до получения концентрации паров пероксида водорода в камере 3 мг/л. На образцы для биологического испытания воздействуют пероксидом водорода в течение 5 и 10 минут. После воздействия испытуемые образцы обрабатывают по методике, описанной в Примере 1.

Также проведены сравнительные опыты, в которых 50%-ный раствор пероксида водорода вводят в стерилизационную камеру и испаряют с нагретого инжектора. Используемый объем раствора пероксида водорода обеспечивает концентрацию пероксида в паровой фазе 3 мг/л. Конфигурация опыта, состав образцов для биологических испытаний и методика обработки образцов после воздействия аналогичны используемым в опытах с неводным пероксидом водорода. Полученные результаты представлены в Таблице 6.

Результаты этих опытов свидетельствуют о более высокой эффективности неводного пероксидного способа в сравнении с водным в "открытой" системе, в которой биологический образец не помещен в полость. И в этом случае неожиданно было установлено, что неводная система обеспечивает превосходящую эффективность, даже когда нет необходимости в диффузии пероксида водорода в длинную и узкую полость. Это подтверждает тот факт, что способ действия пероксида водорода не является одинаковым для систем с водой и без воды.

Также проведено испытание, иллюстрирующее эффективность неводных паров пероксида водорода при нормальном (не пониженном) давлении. Это испытание подробно описано ниже.

Пример 7
Опыты по оценке эффективности проводят с использованием паров пероксида водорода, высвобождаемых из комплекса пероксида водорода и мочевины в открытой системе при атмосферном давлении. В этом опыте биологическое контрольное заражение, содержащее 1,04 х 10⁶ спор B. subtilis var. (niger) на хирургических лезвиях из нержавеющей стали, упаковывают в оболочку из TYVEK^TM/MYLAR^TM. Упакованные лезвия с биологическим заражением помещают в переднюю часть, посередине и в заднюю часть полифениленоксидного лотка. Лоток устанавливают в устройстве Примера 1 и дверцу камеры закрывают. Алюминиевый поддон, содержащий 4,0 г пероксида мочевины (Fluka Chemical Corp.), при проведении опыта нагревают до 80-81^oС (температуру измеряют с помощью термопары, размещенной сбоку алюминиевого поддона на расстоянии приблизительно 1 см от дна поддона). Биологические образцы подвергают воздействию паров пероксида водорода в течение 5, 10, 20 и 30 минут. После воздействия испытуемые образцы обрабатывают по методике, описанной в Примере 1. Полученные при этом результаты представлены в Таблице 7 и свидетельствуют об эффективности способа неводного пероксида водорода в открытой системе при атмосферном давлении.

Также проведены опыты по определению приблизительного количества пероксида водорода, высвобождаемого из комплекса пероксида водорода и мочевины, при различных температурах. Эти испытания описаны в Примере 8.

Пример 8
Порошок пероксида мочевины, полученный при измельчении выпускаемых в промышленности таблеток (Fluka Chemical Corp.), помещают между двумя алюминиевыми экранами устройства, описанного на Фиг.3В, с размерами 12,7 х 12,7 см. Алюминиевую пластину нагревают, контролируя температуру с помощью термометра, расположенного в углу алюминиевой пластины. В Таблице 8 указано приблизительное количество в % пероксида, выделившегося при различных температурах после нагревания в течение 5 минут. Эти данные показывают, что приблизительно 100% пероксида водорода выделяется из комплекса при температуре 140^oС. При более низких температурах высвобождается меньшее количество пероксида.

Пероксидные комплексы, обладающие способностью высвобождать пары пероксида водорода при комнатной температуре и атмосферном давлении, такие как пероксидный комплекс мочевины, позволяют использовать их в различных случаях стерилизации. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы не только в стерилизующем устройстве настоящего изобретения, которое описано выше, но также в качестве части самостерилизующихся упаковочных материалов или могут быть нанесены на такие основы, как марля, тампон, хлопок и т.д. Соединения обеспечивают стерилизацию герметичных упаковок при комнатной температуре или при повышенных температурах и особенно полезны для стерилизации медицинских или хирургических изделий.

Предпочтительные варианты применения соединений настоящего изобретения описаны в следующих примерах. Пероксидный комплекс, используемый в приведенных ниже примерах, представляет собой пероксид мочевины в форме таблеток (Fluka Chemical Corp.) или в форме порошка, полученного при измельчении этих таблеток.

Пример 9
Самостерилизующийся пакет собирают следующим образом: хирургический скальпель, содержащий на поверхности 3,8 х 10⁵ спор B. subtilis var. niger, помещают в стерильную чашку Петри. Чашку помещают в большую чашку Петри вместе с 1 г комплекса пероксида мочевины или в виде таблеток, или в виде порошка. Большую чашку Петри затем вкладывают в пакет, изготовленный из TYVEK^TM/MYLAR^TM (газонепроницаемый материал, Таблица 9), MYLAR^TM/MYLAR^TM (газонепроницаемый материал, Таблица 10) или бумаги/ MYLAR^TM (газопроницаемый материал, Таблица 10). Пакет затем герметично закрывают.

Каждый пакет выдерживают при различных температурах в течение различного периода времени, которые показаны в Таблицах 9 и 10. Оценку стерилизации образцов биологического теста осуществляют по методике Примера 1. Полученные результаты представлены в Таблицах 9 и 10, в которых "+" указывает на рост бактерий.

В Таблице 10 перечислены данные по эффективности самостерилизующихся пакетов со слоем (Бумага/MYLAR^TM) и без защитного "дышащего" слоя (MYLAR^TM/MYLAR^TM). Пакеты собирают аналогично описанному выше, однако источником паров пероксида водорода служит только порошок пероксида мочевины.

Результаты данного опыта показывают, что комплекс мочевины и пероксида настоящего изобретения при помещении в пакет с защитным "дышащим" слоем и без него обеспечивает эффективную стерилизацию в отсутствие влаги при комнатной температуре и атмосферном давлении только через 2-3 часа. При более высоких температурах эффект стерилизации достигается через 1 час.

Для определения эффективности стерилизующей системы настоящего изобретения в закрытом контейнере проведены следующие опыты.

Пример 10
Самостерилизующийся контейнер собирают следующим образом. Основу из нержавеющей стали, на поверхность которой нанесено 3,8 х 10⁵ спор B. subtilis var. niger (Таблица 11) или 9,2 х 10⁵ спор B. subtilis var. niger (Таблица 12), помещают внутрь небольшого полиэтиленового (ПЭ) пузырька с 20 отверстиями (3/16 дюйма=0,48 см). Пузырек помещают в большой ПЭ пузырек, который закрывают или плотной крышкой, или газопроницаемым слоем SPUNGUARD® (CSR-упаковка). Как и пузырек, помещенный в него, большой ПЭ пузырек также имеет на поверхности 20 отверстий (3/16 дюйма=0,48 см). Этот пузырек содержит 1 г пероксида мочевины в виде порошка или в виде таблеток и герметично упакован или в SPUNGUARD® (CSR-упаковка), или в пакет из TYVEK^TM.

Каждый контейнер подвергается воздействию при различных температурах в течение различного времени, что показано в Таблицах 11 и 12. Стерилизацию образцов биологических тестов оценивают по методике Примера 1. Полученные результаты представлены в Таблицах 11 и 12, где "+" указывает на рост бактерий.

Результаты этого опыта показывают, что неводный комплекс пероксида мочевины, помещенный в контейнер с "дышащим" защитным слоем и без него, обеспечивает эффективную стерилизацию при комнатной температуре только через 3-4 часа. При более высоких температурах стерилизация достигается через 0,5 часа.

Неводные пероксидные комплексы, которые высвобождают пары пероксида, как установлено, могут быть использованы при стерилизации изделий при комнатной температуре, но более эффективны при повышенных температурах. Эти комплексы могут быть помещены в пакет, контейнер, камеру, комнату или любую другую область, которые должны быть простерилизованы, где они выделяют пары пероксида, который эффективно стерилизует изделия. Комплексы могут быть нагреты для ускорения выделения паров и обеспечения стерилизации за более короткий промежуток времени, чем это требуется при комнатной температуре. Соединения настоящего изобретения, следовательно, могут быть использованы в различных областях, где необходима стерилизация. При простой упаковке комплекса в герметично закрытой области, содержащей изделия, которые необходимо простерилизовать, достигается эффективная стерилизация. В отличие от способов предшествующего уровня не требуется контактирования с влагой для активации пероксида водорода.

Для подтверждения того факта, что стерилизация может быть эффективна при использовании неводных пероксидных комплексов за меньший промежуток времени при более низком давлении, проведен следующий опыт.

Пример 11
Самостерилизующийся контейнер собирают следующим образом. Основу из нержавеющей стали, поверхность которой имеет 9,2 х 10⁵ спор B. subtilis var. niger, помещают внутрь небольшого ПЭ пузырька с 20 отверстиями (3/16 дюйма= 0,48 см) на поверхности. Пузырек помещают в больший по размерам ПЭ пузырек, который закрывают газопроницаемым слоем CSR-упаковки SPUNGUARD®. Как и пузырек, помещенный внутрь, второй ПЭ пузырек также имеет на поверхности 20 отверстий (3/16 дюйма=0,48 см). Этот пузырек содержит 1 г пероксида мочевины или в виде порошка, или в виде таблеток и герметично упакован или в CSR-упаковку или в пакет из TYVEK^TM.

Большие пузырьки помещают в стерилизационную камеру на 4,5 л или на 173 л. Каждый контейнер выдерживают при давлении 100 Top и при температуре 23^oС в течение 2 часов (см. Таблицу 13). Стерилизацию образцов биологических тестов оценивают по методике Примера 1. Полученные результаты представлены в Таблице 13.

Приведенные результаты показывают, что неводный пероксидный комплекс мочевины, помещенный в контейнер с "дышащим" защитным слоем, обеспечивает эффективную стерилизацию при давлении 100 Top и при комнатной температуре только через 2 часа. Эти результаты, при сравнении с результатами, представленными в Таблице 12, показывают, что в случае пероксидных комплексов настоящего изобретения при пониженном давлении требуется меньше времени для достижения эффекта стерилизации, чем необходимо при атмосферном давлении.

Таким образом, комплексы пероксида водорода настоящего изобретения могут обеспечивать эффективную стерилизацию за более короткий промежуток времени. Кроме того, как уже обсуждалось выше, для усиления стерилизующей активности паров пероксида водорода также может быть использована плазма. Изделия, которые необходимо простерилизовать, подвергаются воздействию плазмы после выдерживания в парах пероксида и остаются в плазме в течение времени, достаточного для завершения стерилизации.

Изделия, которые были простерилизованы с помощью паров пероксида водорода, могут быть обработаны плазмой для удаления остаточных количеств пероксида водорода с этих изделий. Вследствие того, что в процессе обработки плазмой остаточные количества пероксида водорода разлагаются до нетоксичных продуктов, простерилизованные изделия готовы для дальнейшего использования и не требуют каких-либо дополнительных стадий.

Неводные пероксидные комплексы находят применение в различных областях, включая использование в качестве компонента самостерилизующейся упаковки. Кроме того, комплексы также приемлемы для применения в различных способах стерилизации изделий в парах, например, таких как способы, описанные в патенте США 4943414. Этот патент описывает способ, по которому сосуд, содержащий небольшое количество раствора, способного к испарению жидкого стерилизующего средства, присоединяют к полости, и стерилизующее средство испаряется и протекает непосредственно в полость изделия по мере того, как во время цикла стерилизации понижается давление. Способ, описанный в этом патенте, может быть модифицирован так, чтобы можно было использовать неводные пероксидные соединения. Соединение помещают в сосуд, и сосуд присоединяют к полости стерилизуемого устройства. Изделие затем помещают в контейнер и контейнер вакуумируют. Полость изделия и внешняя его поверхность контактируют с парами пероксида водорода, высвобождаемыми из неводного соединения. Может быть необязательно генерирована плазма с целью усиления эффекта стерилизации и/или удаления остаточных количеств пероксида водорода с изделия.

Применение неводных пероксидных комплексов в только что описанной системе позволяет преодолеть недостаток ранее использовавшихся систем, заключающийся в том, что вода из водного раствора испаряется быстрее пероксида водорода и быстрее поступает в полость. Следовательно, достигается более эффективная стерилизация за меньший промежуток времени. Комплексы пероксида водорода, такие как ангидрид глицина, обеспечивают особенные преимущества, так как они высвобождают значительное количество пероксида водорода при пониженном давлении без необходимости дополнительного нагревания комплекса.

Синтез неводных комплексов пероксида водорода
Настоящее изобретение также предлагает способ получения неводных комплексов пероксида водорода, которые применяются в качестве источника паров пероксида водорода в стерилизаторах или в качестве компонента самостерилизующихся упаковок, описанных выше. Конечно, комплексы пероксида водорода могут быть использованы и в других целях, например в качестве отбеливателей, растворов для контактных линз, катализаторов и т.д., которые очевидны для специалистов в этой области.

Общая методика получения комплексов пероксида водорода настоящего изобретения состоит в следующем.

(1) Размещение реагентов в камере,
Материал, который должен реагировать с пероксидом водорода, может находиться в твердом состоянии (например, иметь форму порошка, кристаллов, пленки и др. , предпочтительно имеющих большую площадь поверхности для повышения скорости реакции). Реакционно-способный материал также может находиться в виде раствора в воде или в другом растворителе, если времени достаточно, чтобы испарить растворитель после понижения давления в камере. Материал также может быть жидким с температурой кипения выше температуры кипения пероксида водорода (150^oС). Так как скорость реакции выше при повышенной температуре, камеру предпочтительно нагревают или до или после введения композиции реагентов. Однако температура должна быть не выше температуры кипения реагентов или температуры испарения.

Композиция реагентов может находиться в любом контейнере, который обеспечивает доступ паров пероксида. Если он имеет форму порошка или другую форму, которая может быть продута после вакуумирования камеры, то реагент может оставаться в проницаемом контейнере, который дает возможность пероксиду водорода диффундировать в контейнер.

(2) Вакуумирование камеры
В некоторых вариантах осуществления изобретения камеру вакуумируют до давления ниже атмосферного давления, например до давления ниже давления паров пероксида водорода (которое зависит от его концентрации и температуры), для гарантии, что весь пероксид водорода будет находиться в паровой фазе. Давление паров повышается с увеличением температуры и снижается при уменьшении концентрации пероксида. В большинстве опытов камеру вакуумируют до давления приблизительно 0,2 Top, а температура равна температуре окружающей среды или выше.

(3) Генерирование паров пероксида водорода
Пары пероксида водорода можно получить из раствора пероксида водорода или по существу безводного комплекса пероксида водорода. В последнем случае получают сухой пероксид водорода в парообразном состоянии, который имеет преимущества, если или материал, который должен реагировать с парами пероксида водорода, или образующийся комплекс являются гигроскопичными продуктами. Другое преимущество получения паров пероксида водорода из по существу несодержащего воды комплекса состоит в том, что процент пероксида водорода в образующемся комплексе выше, чем когда пары получают из водного раствора Н₂О₂. Это, по-видимому, обусловлено конкуренцией между молекулами воды и молекулами Н₂О₂ за участки связывания комплекса, если для получения паров Н₂О₂ используют его водный раствор.

Пары пероксида водорода могут быть получены в пределах той же камеры, которая содержит реагенты, или в другой камере, отделенной от первой с помощью вакуумного вентиля.

(4) Взаимодействие реагента с пероксидом водорода
Время, необходимое для проведения реакции, зависит, конечно, от скорости взаимодействия реагента с пероксидом водорода. Его можно оценить опытным путем при наблюдении за давлением, которое понижается по мере связывания пероксида водорода с этим реагентом. Обычно время реакции составляет приблизительно 5-30 минут. Концентрация испарившегося пероксида водорода и вес исходного материала определяют процентное содержание пероксида в конечном продукте реакции. При понижении весового отношения реагента к пероксиду водорода процентное содержание пероксида в комплексе падает. Реакцию можно повторять несколько раз с целью увеличения концентрации пероксида водорода в комплексе.

(5) Повторное вакуумирование камеры
В конце реакционного периода камеру дополнительно вакуумируют приблизительно до 2 Top для удаления непрореагировавшего пероксида водорода.

(6) Стравливание давления в камеры и извлечение комплекса пероксида водорода
Механизм, по которому образуется комплекс пероксида водорода с реагентом, полностью не ясен. Образование комплекса, как полагают, включает образование водородных связей между пероксидом водорода и электрононасыщенными функциональными группами реагента, содержащими кислород и/или азот. Является ли этот механизм единственным, не известно; однако установлено, что материалы с широким спектром функциональных групп образуют комплексы с пероксидом водорода.

Преимущества парофазной реакции в сравнении с ранее использовавшимися способами получения комплексов пероксида водорода заключаются в следующем:
1. Можно точно контролировать соотношение пероксида водорода и реагента путем изменения количества пероксида водорода в парообразном состоянии или количества реагента, подвергающегося воздействию паров.

2. Исключена необходимость удаления растворителя из продукта реакции.

3. Может быть получен пероксидный комплекс, который является жидким или твердым, например, в форме порошков, кристаллов, пленок и др.

4. Могут быть получены пероксидные комплексы гигроскопичных материалов.

Синтез неводных пероксидных комплексов в соответствии с настоящим изобретением дополнительно описан с помощью приведенных ниже примеров. Многие из этих соединений находят применение в качестве катализаторов в дополнение применению, описанному более подробно в данной работе, что очевидно для специалиста в данной области. Приведенные примеры иллюстрируют варианты композиций и способов изобретения, но не ограничивают его объем.

Пример 12
Комплекс пероксида водорода с ангидридом глицина получают следующим образом. В алюминиевый лоток, находящийся в 173-литровой камере с температурой 45^oС, помещают 1,0 г ангидрида глицина (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, VVI). Верх алюминиевого лотка накрывают нетканым материалом TYVEK^тм, который предупреждает выход ангидрида глицина из лотка при понижении давления в камере, но обладает способностью "дышать" и не абсорбирует пероксид водорода. Дверцу камеры закрывают и давление в камере понижают до 0,2 Top путем вакуумирования камеры с помощью вакуумного насоса. Концентрацию пероксида водорода 10 мг/л создают путем испарения в камере соответствующего объема 70% водного раствора пероксида водорода (FMC Corp., Philadelphia, PA). Контактирование паров пероксида водорода с ангидридом глицина длится в течение 20 минут. В конце реакционного периода давление в камере понижают до 2 Top и затем восстанавливают до атмосферного. Продукт реакции извлекают из камеры и анализируют на процентное содержание пероксида водорода с использованием следующих йодометрических реакций:
Н₂О₂+2KJ+H₂SO₄-->J₂+K₂SO₄+2Н₂О
J₂+2Na₂S₂O₃-->Na₂S₄O₆+NaJ
Для усиления изменения цвета в конечной точке титрования при проведении реакции йод-тиосульфат натрия в качестве катализатора используют крахмал. Процентное содержание пероксида водорода рассчитывают по следующему уравнению:
вес.% Н₂O₂=[(мл Na₂S₂O₃) (нормальность Na₂S₂O₃) 1,7]/(вес образца в г).

Содержание пероксида водорода в комплексе ангидрида глицина, как установлено, равно 24,3 вес.%.

Пример 13
По методике Примера 12 приготовлены комплексы пероксида водорода и различных органических и неорганических соединений. В каждом случае условия реакции соответствуют условиям реакции, описанным в Примере 12, за исключением того, что вместо ангидрида глицина используют по 1 г каждого из соединений, представленных в Таблице 14.

Полученные органические комплексы охватывают перечисленные ниже соединения с функциональными группами, которые обладают способностью образовывать водородные связи с пероксидом водорода: спирты, простые эфиры, кетоны, кислоты, аминокислоты, сложные эфиры, органические соли, амины, амиды, полиамиды, полиуретаны, мочевины и биурет. Неорганические комплексы включают комплексы карбонатов натрия, калия и рубидия, а также бикарбонат натрия. Кроме того, также получены комплексы пероксида водорода и гидроксида натрия и тетранатрийпирофосфата. Исходные материалы используются в виде тонкоизмельченного порошка или кристаллических материалов с немного большим размером частиц, за исключением найлона-6,6, который подвергается обработке в виде пленки с толщиной 0,12 мм, и поливинилметилового эфира, который представляет собой 50%-ный водный раствор.

Комплексы пероксида водорода, полученные с этими материалами, в условиях проведения опыта представляют собой твердые продукты, за исключением комплексов поливинилпирролидона, гистамина, поливинилметилового эфира, поливинилметилкетона, пропиоамида и 1,3-диметилмочевины. Комплексы пероксида водорода с 1,3-диметилмочевиной и пропиоамидом представляют собой свободно текучие жидкости, с которыми легко работать при проведении парофазных процессов, так как нет необходимости удалять растворитель, чтобы получить конечный продукт. Комплексы гистамина, поливинилпирролидона, поливинилметилового эфира и поливинилметилкетона представляют собой смолистые продукты, с которыми работать неудобно.

В примерах 14 и 15 описано дополнительное исследование, проведенное с поливинилпирролидоном с использованием различных условий осуществления способа с целью получения пероксидного комплекса в виде свободно текучего твердого продукта.

Пример 14
Получены комплексы пероксида водорода с поливинилпирролидоном, в которых процентное содержание пероксида водорода меняется в зависимости от весового соотношения поливинилпирролидона к концентрации пероксида водорода в паровой фазе. Условия этих опытов идентичны условиям Примера 12, за исключением того, что вес поливинилпирролидона повышают от 1,0 г до 3,0-5,0 г. Во всех опытах концентрация пероксида водорода в объеме камеры постоянна и составляет 10,0 мг/л. Полученные результаты представлены в Таблице 15.

Пример 15
Получен комплекс пероксида водорода и ПВП, в котором используется пероксид водорода, поступающий из соответствующего пероксидного комплекса мочевины. Когда пероксид водорода получают таким образом, он по существу не содержит воды. В этом опыте 5 г ПВП помещают в реакционную камеру, в которую поступает пероксид водорода из расчета 10 мг/л за счет нагревания 7 г 35%-ного комплекса Н₂О₂ с мочевиной до температуры приблизительно 110^oС в течение приблизительно 5 минут. Другие условия соответствуют условиям Примера 12. Процентное содержание пероксида водорода в ПВП и физическое состояние комплекса показаны в Таблице 15.

Полученные результаты показывают, что свободно текучий твердый продукт может быть получен в случае комплекса ПВП с пероксидом водорода при регулировании соотношения ПВП и пероксида водорода в парообразном состоянии и, с другой стороны, при использовании по существу безводного источника паров пероксида водорода.

Неорганические комплексы пероксида водорода
Неорганические комплексы пероксида водорода также могут быть использованы в качестве стерилизующих агентов аналогично описанным выше органическим комплексам пероксида водорода. Пары пероксида могут высвобождаться из этих неорганических комплексов при атмосферном давлении и при комнатной температуре. Однако, как это будет описано более подробно ниже, значительные количества паров пероксида водорода могут выделяться из неорганических пероксидных комплексов при быстром нагревании до конкретной температуры как при атмосферном, так и при пониженном давлениях. Для эффективного выделения пероксида водорода из неорганического пероксида скорость нагревания неорганического пероксидного комплекса составляет предпочтительно по меньшей мере 5^oС/мин; более предпочтительно по меньшей мере 10^oС/мин; еще более предпочтительно по меньшей мере 50^oС/мин и наиболее предпочтительно по меньшей мере 1000^oС/мин.

Примеры таких неорганических пероксидных комплексов перечислены в Таблице 16 с указанием процентного содержания пероксида водорода. Предпочтительными неорганическими комплексами являются комплексы, которые разлагаются без образования гидрогалогеновой кислоты. Следовательно, предпочтительные комплексы не содержат атомов галогена. Также возможно использование в качестве источника паров пероксида смесей пероксидных комплексов. Такие смеси могут представлять собой "физические смеси", в которых два различных предпочтительных пероксидных комплекса смешаны физически, или "химические смеси", в которых соединения комплекса смешаны до получения из них пероксидного комплекса.

Методика титрования, используемая для определения процентного содержания Н₂О₂ в комплексах, аналогична описанной в Примере 12. Комплекс Н₂О₂ и карбоната натрия поставляется фирмой Fluka Chemical Corp. Методика парофазного синтеза, используемая для получения неорганических пероксидных комплексов, аналогична методике, описанной в Примере 12, за исключением того, что используется 10 г твердого неорганического образца вместо 1-5 г и вместо одного реакционного цикла проводят два.

Пример 16
Методика проведения жидкофазного синтеза неорганических комплексов пероксида водорода по существу аналогична методике, описанной Jones et al. (J. Chem. , Soc. , Dalton, 12: 2526-2532, 1980). To есть, неорганическое твердое соединение вначале растворяют в 30%-ном водном растворе пероксида водорода с получением насыщенного раствора, а затем по каплям добавляют этанол. В случае комплексов оксалата калия и карбоната рубидия образуется белый осадок пероксида по мере постепенного увеличения количества добавляемого этанола. В случае карбоната калия, пирофосфата калия и пирофосфата натрия насыщенные растворы выдерживают при -10^oС в течение нескольких часов для ускорения образования кристаллов пероксидного комплекса. Комплексы отделяют от жидкости вакуумной фильтрацией, промывают этанолом по меньшей мере три раза и сушат в вакууме.

Для определения выделения Н₂О₂ или разложения неорганических пероксидных комплексов используется дифференциальный сканирующий калориметр (ДСК) (Модель PDSC 2920, ТА и оборудование модели Mettler-Toledo DSC 27НР). ДСК осуществляют при нагревании с подъемом температуры 10^oС/мин в температурном интервале от 30 до 220^oС как при атмосферном давлении, так и в условиях различного вакуума. На Фиг.5 показано, что ДСК включает камеру для образца 110, нагревательную пластину 112 и систему контроля давления. Система контроля давления включает датчик давления 114, соединенный с прибором для измерения давления 116. Прибор для измерения давления 116 присоединен к регулятору 118, который, в свою очередь, присоединен к регулирующему давление вентилю 120. Датчик давления 114 находится в гибком соединении с регулирующим давление вентилем 120 и насосом 122.

Комплекс оксалата калия и пероксида водорода, синтезированный по описанной выше методике, помещают в ДСК и подвергают воздействию конкретного вакуума при температурном интервале от 50 до 170^oС. Как можно увидеть из графиков, представленных на Фиг.6, при таких условиях проведения ДСК и при наличии одного отверстия на крышке поддона для образца более высокое выделение Н₂О₂, эндотермический процесс, имеет место при более низком давлении, тогда как экзотермическое разложение Н₂О₂ более предпочтительно при более высоком давлении. Однако, как видно из графика на Фиг.10, частичное высвобождение пероксида может также иметь место при атмосферном давлении, когда некоторые опыты повторяют с открытым поддоном (то есть без накрывания поддона крышкой). Следовательно, для некоторых комплексов пероксида водорода более открытая система и/или пониженное давление могут ускорять высвобождения Н₂О₂ из комплекса.

При использовании неорганических пероксидных комплексов критическое значение с точки зрения стабильности комплекса имеет то, что нагревание осуществляется быстро, что может быть выполнено за счет предварительного нагрева алюминиевого поддона до его контакта с композицией неорганического комплекса. При использовании неорганических пероксидных комплексов также предпочтительно, чтобы температура была выше 86^oС.

Как обсуждалось выше, предпочтительно, чтобы неорганический комплекс пероксида водорода был нагрет быстро, то есть со скоростью до 1000^oС/мин или более. Это может быть осуществлено при контактировании пероксида с предварительно разогретой нагревательной пластиной. Предпочтительный вариант проведения такого быстрого нагрева показан на Фиг.7А и 7В. На Фиг.7А показано устройство 125 для введения паров пероксида водорода в стерилизационную камеру 131 в закрытом положении. Неорганический комплекс пероксида водорода вводят в пероксидный диск 132. Диск 132 включает пять слоев: три слоя из упаковки CSR, порошок пероксидного комплекса и алюминиевую фольгу, покрытую полипропиленом. Диск 132 по краям герметично запаян тепловой сваркой для удерживания порошка пероксидного комплекса. Пероксидный диск 132 помещают под перфорированную алюминиевую пластину 130, которая прикреплена к корпусу 150 с помощью алюминиевых частей 142. Диск 132 свободно удерживается на месте между О-образным кольцом 151. До введения паров пероксида в камеру разогретый алюминиевый столик 134 находится на расстоянии от пероксидного диска 132 и прикреплен к алюминиевой пластине 136. Пружина (не показана) в сильфоне 138 удерживает пластину 136 внизу в закрытом положении. Когда камеру 131 вакуумируют, также вакуумируется сильфон 138. Пластина 136 находится напротив О-образного кольца 148, отделяя таким образом камеру выделения пероксида 152 от проходов 158. Устройство устанавливается на месте и прикрепляется к стерилизационной камере 131 с помощью болтов 144, 146, 154 и 156.

На Фиг.7В можно увидеть, что для того, чтобы привести столик 134 в контакт с пероксидным диском 132, сильфон 138 выпускают. При повышении давления сильфон 138 перемещается вверх и проталкивает нагретый алюминиевый столик напротив пероксидного диска 132. В предпочтительном варианте осуществления изобретения алюминиевый столик 134 предварительно разогревают до 175^oС; однако можно использовать и другие температуры. Затем пары пероксида выделяются из порошка через слои CSR, проходят через отверстия 160 в перфорированной алюминиевой пластине 130 и поступают в камеру высвобождения 152. Движение вверх нагретого алюминиевого столика 134 также открывает камеру высвобождения пероксида 152, позволяя парам пероксида водорода поступать в проходы 158, которые находятся в гибком соединении со стерилизационной камерой.

На Фиг. 8 показана стерилизационная камера 170, содержащая множество стеклянных стержней 172, расположенных в ней ортогонально. Лезвия скальпелей из нержавеющей стали 174 и 176, находящиеся соответственно в верхней и нижней частях камеры 170, содержат инокулированные на них споры Bacillus stearothermophilus. В стерилизационной камере 170 находится устройство 178, которое показано справа, используемое для нагревания комплексов пероксида водорода, которые, например, представляют собой комплексы пероксида водорода с пирофосфатом натрия (Na₄P₂O₇•3Н₂О₂) и пероксида водорода с оксалатом калия (К₂С₂О₄•Н₂О₂). Устройство 178 включает тигель из пирекса 180, расположенный на дне камеры 170. Тигель из пирекса 182 находится сверху тигеля 180. Алюминиевую пластину 184 с нагревательной прокладкой 186 помещают на верхнюю часть тигеля из пирекса 182. Пероксидный комплекс помещают на алюминиевую пластину 184. Силовой шнур 190 прикреплен к алюминиевой пластине 184. Лезвия скальпелей 174 размещают на два дюйма (5,08 см) выше алюминиевой пластины 184.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комплексы пероксида водорода расположены в отдельном вкладыше в гибком соединении с контейнером, в котором располагается подвергаемое стерилизации изделие. Давление в пределах вкладыша и в контейнере может быть одинаковым или различным. Положительная разница давлений во вкладыше будет ускорять перемещение паров, высвобождаемых из пероксидного комплекса, из вкладыша в контейнер. Такое положительное давление может быть особенно полезным для большой камеры, например, когда эта камера представляет собой всю комнату.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения пероксидный комплекс в форме порошка наносится на клеевую поверхность. Предпочтительными клеевыми поверхностями являются высокотемпературные клеевые ленты, такие как клеевые ленты А10 и А25 (3М Corp., Minneapolis, MN). Такие клеевые ленты, покрытые порошком пероксидного комплекса, нагревают для эффективного выделения пероксида с использованием устройства, показанного, например, на Фиг.3А, 7А и 8.

Что касается Фиг.9, то высокотемпературная клеевая лента 200, содержащая порошок пероксидного комплекса 202, располагается на слое алюминиевой фольги 204. Один или несколько слоев 206 из CSR накладывают слоем сверху клеевой ленты 200. Такое расположение может иметь форму отдельного материала в виде полотна или из этого материала может быть получен рулон.

Неорганические пероксидные комплексы, используемые в Примерах 17 и 18 для определения количества высвобождаемого пероксида и эффективности стерилизации, представляют собой комплексы пирофосфата калия (К₄Р₂О₇•3Н₂О₂ - ПК), оксалата калия (К₂С₂O₄•1Н₂О₂ - OK) и карбоната натрия (Nа₂СО₃•1,5Н₂O₂ - КН).

Пример 17
Высвобождение пероксида из комплексов КН, ОК и ПК
С помощью ДСК определяют оптимальную температуру для высвобождения Н₂О₂ из комплексов КН, ОК и ПК. Такое количество Н₂О₂, выделяемое из трех комплексов, определяют при различных температурах с использованием камеры на 75 л и устройства, показанного на Фиг.7А и 7В. Количество Н₂О₂, выделяемое из ПК, больше количеств, выделяемых из КН и ОК. Хотя КН высвобождает наименьшее количество Н₂О₂ при 175^oС, значительно большее выделение наблюдается при увеличении количества образца (см. Таблицу 17).

Пример 18
Оценка эффективности при использовании КН, ОК и ПК
Засевают лезвие скальпеля из нержавеющей стали спорами В. subtilis var. niger (2 х 10⁶). Три засеянных лезвия вначале помещают в переднюю, среднюю и заднюю части полифениленоксидного лотка размерами 10 х 21 х 3,5 дюйма (25,4 х 53,34 х 8,89 см), упакованного в материал Spunguard. Упакованный лоток затем помещают в 75-литровую камеру с начальным вакуумом 0,2 Тор. Готовят пероксидный диск размером 5,5 дюйма (13,97 см) путем тепловой сварки порошков неорганического пероксида КН, ОК или ПК между тремя слоями Spunguard и одним слоем алюминиевой фольги, покрытой полипропиленовой пленкой. Пероксид высвобождают при контактировании диска в течение 2 минут с алюминиевой пластиной, которая предварительно нагрета до 175^oС, после чего дополнительное время диффузии составляет 8 минут до общего времени воздействия 10 минут. После обработки три лезвия по отдельности помещают в трипсиновый бульон (ТБС) при 32^oС на 7 дней и оценивают рост бактерий. Полученные результаты представлены в Таблице 18.

Как видно из Таблицы 18, рост спор не наблюдается, за исключением образца КН весом 2 г (1/3). Однако при увеличении количества подвергаемого испарению КН до 3 г рост бактерий также не наблюдается. Эти результаты подчеркивают эффективность стерилизации при использовании неорганических комплексов пероксида водорода.

Неорганические комплексы пероксида водорода могут быть легко использованы в методиках стерилизации, описанных выше для органических пероксидных комплексов. Например, неорганические комплексы могут быть использованы в сочетании с плазменным способом стерилизации или в сочетании с самостерилизующимся вкладышем, в котором пероксид медленно высвобождается из комплекса. Аналогично неорганические комплексы могут быть использованы при стерилизации изделий, имеющих узкие полости, когда сосуд, содержащий неорганический пероксидный комплекс, присоединяется к этой полости. Кроме того, может быть использовано давление для пульсации паров, высвобождаемых из неорганического пероксидного комплекса. Другие примеры применения неорганических комплексов для стерилизации также будут очевидны для квалифицированного в данной области специалиста после ознакомления с настоящим описанием.

Синтез пероксидных комплексов фосфата и конденсированного фосфата
Некоторые пероксидные комплексы фосфата и конденсированного фосфата, а также методики их синтеза, описанные в литературе, представлены в Таблице 19. В общем случае такие комплексы могут быть синтезированы путем смешения фосфатов (солей) с водным раствором пероксида водорода (или при добавлении твердого продукта к раствору пероксида или при добавлении раствора пероксида к твердому соединению). Так как теплота, выделяющаяся в ходе реакции, может привести к разложению пероксида водорода, были предприняты попытки контролировать температуру реакции за счет медленного смешения твердого реагента с раствором пероксида или охлаждением раствора пероксида, например, до ^oС. Пероксидные комплексы также получены при растворении гидрата фосфата или конденсированного фосфата в растворе пероксида.

Способ с разбрызгиванием
Для определения возможностей и ограничений методик, описанных ранее в литературе, аналогичные методики были осуществлены при получении комплексов фосфата и конденсированного фосфата. В общем случае комплексы получают путем разбрызгивания раствора пероксида на равномерно распределенные твердые соли с последующей сушкой в вакууме или сушильном шкафу. В Таблице 20 обобщены данные для комплексов, синтезированных способом с разбрызгиванием. Комплекс Nа₄Р₂O₇•3Н₂O₂ не был синтезирован при использовании 30%-ного раствора Н₂О₂, что согласуется с известными данными. Пероксидный комплекс К₃РO₄ не был получен при прямом добавлении раствора Н₂О₂ к безводному К₃РO₄ при комнатной температуре. Условия синтеза приведены в Примерах 21-36.

Синтез комплекса Nа₄Р₂О₇•nН₂О₂ с разбрызгиванием жидкости
В общем случае безводный комплекс пирофосфата натрия с пероксидом водорода (Na₄P₂O₇•nH₂O₂) синтезируют с использованием жидкофазной реакции, после которой следует вакуумная сушка и/или сушка в сушильном шкафу. При проведении синтеза комплекса пирофосфата натрия с пероксидом водорода разбрызгиванием жидкости меняется ряд параметров, что описано ниже в Примерах 21-27. Концентрированный раствор пероксида водорода (30-90% Н₂О₂) разбрызгивают на пирофосфат натрия (98%, Aldrich). Смесь выдерживают при 10, 25 или 45^oС в течение 1-16 часов, а затем подвергают вакуумной сушке при 25-60^oС и/или сушке в сушильном шкафу при 60^oС. Концентрация Н₂О₂, исходное мольное соотношение Н₂О₂ и Na₄P₂O₇, соотношение жидкости и твердого компонента, время и температура выдерживания, способ сушки, температура сушки и количество исходных материалов меняются, как это описано в приведенных ниже примерах, для того, чтобы определить влияние этих параметров на состав продукта.

Примеры 21-23 иллюстрируют влияние способов сушки (вакуумная сушка при 30^oС, вакуумная сушка при 60^oС и сушка в сушильном шкафу при 60^oС соответственно) на конечное процентное содержание Н₂О₂ в получаемом комплексе при времени реакции 2 часа при 25^oС.

Пример 24 иллюстрирует влияние времени реакции при вакуумной сушке при 25^oС. Полученные результаты показывают, что для получения в комплексе соотношения пирофосфата натрия к Н₂О₂ 1:3 достаточно 1 часа реакционного времени.

Пример 25 иллюстрирует влияние температуры реакции на образование пероксидного комплекса. Полученные результаты показывают, что комплекс с соотношением приблизительно 1: 3 все еще можно получить при температуре ниже 45^oС, если использовать небольшое количество исходных материалов.

Пример 26 иллюстрирует влияние концентрации пероксида водорода на состав получаемого пероксидного комплекса при проведении синтеза с разбрызгиванием жидкости. Как показано в Таблице 26, когда 30%-ный раствор Н₂О₂ разбрызгивается на твердый пирофосфат натрия, даже при исходном соотношении Н₂О₂ и ПН 1: 4 конечный комплекс Na₄P₂O₇•1,64Н₂О₂ имеет соотношение Н₂О₂ и ПН менее чем 2:1 (бис-пероксигидрат). Трис-пероксигидрат (Na₄P₂O₇• 3Н₂О₂) может быть получен при концентрации Н₂O₂ выше 45%, предпочтительно выше 50%. Комплекс Nа₄Р₂О₇•4Н₂О₂ с соотношением Н₂О₂ и ПН 4:1 стабилен только при температуре ниже 60^oС.

Пример 27 показывает, что трис-пероксигидратный комплекс пирофосфата натрия не может быть успешно получен с помощью способа с разбрызгиванием жидкости при использовании большого количества Na₄P₂O₇.

Пример 21
Вакуумная сушка при 30^oС
Смешивают Н₂О₂ (59%) с пирофосфатом натрия (ПН) при весовом соотношении твердое вещество/жидкость 1:0,8, 1:0,9 и 1:1,1, выдерживают при 25^oС в течение 2 часов и сушат в вакууме при 30^oС в течение 4 часов или при 30^oС в течение 3 часов, а затем при 60^oС в течение 15 часов. Выход продукта составляет от 84 до 99%. Полученные результаты обобщены в Таблице 21.

Пример 22
Вакуумная сушка при 60^oС
Смешивают Н₂О₂ (59%) с пирофосфатом натрия при весовом соотношении твердое вещество/жидкость 1:0,8, 1:0,9 и 1:1,1, выдерживают при 25^oС в течение 2 часов и сушат в вакууме при 60^oС в течение 4 часов. Полученные результаты обобщены в Таблице 22.

Пример 23
Сушка в сушильном шкафу при 60^oС
Смешивают H₂O₂ (59%) с пирофосфатом натрия при весовом соотношении твердое вещество/жидкость 1:0,8, 1:0,9 и 1:1,1, выдерживают при 25^oС в течение 2 часов и сушат в сушильном шкафу при 60^oС в течение 6 часов или в течение 21 часа. Полученные результаты обобщены в Таблице 23.

Пример 24
Влияние времени реакции
Смешивают Н₂О₂ (59%) с пирофосфатом натрия при весовом соотношении твердое вещество/жидкость 1: 0,8, выдерживают при 25^oС в течение 1, 2 и 16 часов и сушат в вакууме при 25^oС в течение 4 часов. Полученные результаты обобщены в Таблице 24.

Пример 25
Влияние температуры реакции
Смешивают Н₂О₂ (59%) с пирофосфатом натрия при весовом соотношении твердое вещество/жидкость 1:0,8, 1:1,1 или 1:1,3, выдерживают при 10^oС, 25^oС или 45^oС и сушат в вакууме. Полученные результаты обобщены в Таблице 25.

Пример 26
Влияние концентрации Н₂О₂
Растворы Н₂О₂, имеющие различные концентрации, добавляют по каплям к пирофосфату натрия (Aldrich, 98%). Смесь выдерживают при 25^oС в течение 2 часов, сушат в вакууме при 25^oС в течение 4 часов и затем в сушильном шкафу при 60^oС в течение 15 часов, за исключением образца, приведенного в последнем ряду Таблицы 26, который сушат в вакууме при 25^oС в течение 4 часов, а затем в сушильном шкафу при 40^oС в течение 9 часов. Полученные результаты обобщены в Таблице 26 и показывают, что для получения пероксидного комплекса с мольным соотношением Н₂О₂/ПН приблизительно 1:3 необходимы более высокие концентрации пероксида.

Пример 27
Влияние количества исходного соединения
На твердый пирофосфат натрия при комнатной температуре медленно разбрызгивают 59%-ный раствор Н₂O₂; однако температура смеси повышается. При добавлении 59%-ного раствора Н₂O₂ к 300 г ПН температура смеси поднимается выше 60^oС. Следовательно, с большими количествами ПН, как оказалось, работать менее удобно, чем с маленькими количествами. Полученные результаты представлены в Таблице 27.

Ряд дополнительных синтезов пероксидных комплексов по методике с разбрызгиванием жидкости описан в Примерах 28-34.

Пример 28
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса Na₃PO₄•5H₂O₂
Водные растворы пероксида водорода с концентрацией 30%, 59% и 70% разбрызгивают на твердый ортофосфат натрия, триоснование (SPT; 96%, Aldrich) с образованием пасты. Смесь выдерживают 2 часа при 25^oС, затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты представлены в Таблице 28.

Пример 29
Жидкостный синтез комплексов Na₂HPO₄•H₂O₂ и Na₂HPO₄•2Н₂O₂
Растворяют твердый фосфат натрия, диосновный (99,95%, Aldrich) в водном растворе пероксида водорода и выдерживают при 25^oС в течение 1 часа, затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученный продукт представляет собой гель, имеющий соотношение Na₂HPO₄/H₂O₂ приблизительно 1:2. После дополнительной сушки из геля получают порошок, имеющий соотношение Na₂HPO₄/H₂O₂ приблизительно 1: 1. Полученные результаты обобщены в Таблице 29.

Пример 30
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса Na₅P₃O₁₀•1-2H₂O₂
Концентрированный раствор пероксида водорода разбрызгивают каплями на триполифосфат натрия (85%, Aldrich) (STP). Смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа, сушат в вакууме при 25^oС и затем в сушильном шкафу при 60^oС. Полученные результаты обобщены в Таблице 30.

Пример 31
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса К₃РO₄•nН₂O₂
Водный раствор пероксида водорода с концентрацией 59% добавляют по каплям при комнатной температуре к фосфату калия, триосновный (97%, Aldrich). Температура реакционной смеси при опрыскивании поднимается до приблизительно 80^oС. Пастообразную смесь сушат в вакууме в течение 4 часов. Полученные результаты представлены в Таблице 31 и показывают, что большая часть пероксида в комплексе разлагается из-за высокой температуры реакции.

Пример 32
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса К₄Р₂О₇•nН₂О₂
Водный раствор пероксида водорода с концентрацией 59% или 70% разбрызгивают на пирофосфат калия (ПК) (97%, Aldrich) с получением пасты, при этом в процессе разбрызгивания температура составляет приблизительно 30-35^oС. Смесь выдерживают при 25^oС в течение 2 часов, затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты обобщены в Таблице 32.

Пример 33
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса К₂НРО₄•3Н₂O₂
Концентрированный раствор пероксида водорода разбрызгивают каплями на гидрофосфат калия (98%, Aldrich) (ГФК). Смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа и сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты представлены в Таблице 33.

Пример 34
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса КН₂РО₄•Н₂О₂
Концентрированный раствор пероксида водорода разбрызгивают каплями на дигидрофосфат калия (98%, Aldrich) (ДГФК). Смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа и сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты представлены в Таблице 34.

Пример 35
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса Са₂Р₂O₇•3,42Н₂O₂
Водный раствор пероксида водорода с концентрацией 59% разбрызгивают на пирофосфат кальция (Aldrich). Полученную смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа, затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты обобщены в Таблице 35.

Пример 36
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса Mg₂P₂O₇•4,60H₂O₂
Водный раствор пероксида водорода с концентрацией 59% разбрызгивают на пирофосфат магния (Aldrich). Полученную смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа, затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты обобщены в Таблице 36.

Хотя описан ряд фосфатных пероксидных комплексов, общий способ получения стабильных комплексов отсутствует. Реакция между пероксидом водорода и фосфатом или конденсированным фосфатом представляет собой экзотермическую реакцию. Выделяемая при экзотермической реакции теплота может вызывать разложение пероксида водорода. В результате комплекс может быть нестабильным или может иметь более низкое соотношение пероксида водорода и фосфата или конденсированного фосфата, чем это необходимо. Эта проблема стоит особенно остро при получении больших количеств комплекса.

Пастовый способ
При попытках осуществить контроль за теплотой реакции между пероксидом водорода и фосфатом или конденсированным фосфатом был разработан ряд синтетических способов. Один из таких способов назван "пастовым способом", так как вначале получают пасту из фосфата или конденсированного фосфата с водой. Этот пастожидкостный синтетический способ в случае неорганических комплексов пероксида водорода включает смешение соответствующего неорганического соединения с водой с получением мягкой пасты. Пасте дают охладиться и добавляют к ней водный раствор пероксида водорода. Полученную смесь сушат для удаления воды и выделяют неорганический комплекс пероксида водорода.

Основным преимуществом такой синтетической схемы является то, что хотя реакция неорганического соединения с водой является экзотермической, при образовании неорганического пероксидного комплекса выделяется немного тепла, следовательно, исключается разложение пероксида водорода во время синтеза. Это является существенным улучшением в сравнении со способами предшествующего уровня, при проведении которых выделяется значительное количество тепла, что приводит к разложению пероксида водорода. Получаемые кристаллы неорганического пероксида представляют собой очень мелкие частицы, и он более стабилен, чем продукты, получаемые по другим методикам, при этом также можно использовать более низкие концентрации пероксида водорода.

Мы полагаем, не претендуя на какую-либо теорию или механизм действия, что, по-видимому, при приготовлении пасты первоначально образуется гидрат и что затем молекулы воды из гидрата замещаются молекулами пероксида водорода с образованием неорганического пероксидного комплекса. В примерах 37 и 38 описаны способы получения двух различных фосфатных пероксидных комплексов.

Пример 37
Пастожидкостный синтез комплекса Na₂P₂O₇•2-3H₂O₂ с использованием Н₂О₂ в различных концентрациях
Твердый пирофосфат натрия (98%, Aldrich) смешивают с деионизированной водой и медленно перемешивают до образования мягкой пасты. Так как реакция экзотермична, пасте дают охладиться до комнатной температуры. Пасту смешивают c водными растворами Н₂О₂, имеющими различные концентрации. Смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа и затем сушат в вакууме при 25^oС. Высушенные в вакууме образцы дополнительно сушат в сушильном шкафу при 60^oС для удаления остаточных количеств воды. Полученные результаты обобщены в Таблице 37.

Данные, представленные в таблице 37, показывают ряд преимуществ пастового способа получения комплексов пероксида водорода:
1. Чтобы получить комплекс пирофосфат натрия трис-пероксигидрат (Na₄P₂O₇•3H₂O₂), исходную концентрацию Н₂О₂ не надо ограничивать концентрацией выше 50%. Комплекс может быть получен при использовании раствора пероксида водорода с концентрацией до 12%.

2. Комплекс Na₄P₂O₇•3H₂O₂ может быть успешно приготовлен при использовании больших количеств исходных материалов (например, 200 г ПН), так как не наблюдается повышения температуры при смешении раствора пероксида водорода с пастой ПН-вода.

3. Пероксидные комплексы, имеющие различные составы, могут быть легко получены при регулировании мольного отношения Н₂О₂ к ПН в исходной смеси.

Пример 38
Пастожидкостный синтез комплекса К₃РО₄•nН₂О₂
Фосфат калия, трехосновный (97%, Aldrich) смешивают с деионизированной водой и медленно перемешивают до образования мягкой пасты, которой дают охладиться до комнатной температуры. Пасту смешивают с водным раствором Н₂О₂ (59%). Повышения температуры не наблюдается. Смесь выдерживают при 25^oС в течение 2 часов и сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты приведены в Таблице 38. Пероксид фосфата калия не был получен по методике с разбрызгиванием жидкости (см. Пример 31), которая используется в большинстве случаев при синтезе фосфатпероксидных комплексов. При разбрызгивании раствора пероксида водорода на твердый фосфат калия температура реакционной смеси повышается до приблизительно 80^oС. Такая высокая температура, вероятно, приводит к разложению пероксида водорода и в результате происходит минимальное введение пероксида водорода в молекулу фосфата калия. При получении комплекса К₃РО₄•3Н₂О₂ пастовый способ очевидно лучше способа с разбрызгиванием жидкости.

Пример 39
Термическая стабильность комплекса Nа₄Р₂O₇•3Н₂O₂, полученного с помощью способа с разбрызгиванием жидкости и пастового способа
Образец комплекса приблизительно на 0,3 г хранят в пластиковом флаконе на 5 мл, который или оставляют незакрытым (открыт, условия 1) или плотно закрывают крышкой (гермеичен, условия 2). Открытый и герметично закрытый флакон помещают в камеру с относительной влажностью (OВ) 50% при температуре 23^oС или в сушильный шкаф при 60^oС. Затем определяют содержание пероксида водорода в комплексе. Полученные результаты обобщены в Таблице 39.

Сравнение результатов, представленных в Таблице 39, показывает, что комплекс, полученный с помощью способа с разбрызгиванием жидкости, менее стабилен при 60^oС, чем комплекс, приготовленный пастовым способом. Однако стабильность при 23^oС и относительной влажности 50% почти одинакова. Следовательно, пастовый способ обеспечивает неожиданную стабильность при неблагоприятных условиях хранения, которые обычно имеют место при транспортировке.

Гидратный способ
Как указывалось выше, вероятно в пастовом способе вначале образуется гидрат фосфата или конденсированного фосфата. Для многих фосфатов или конденсированных фосфатов гидраты могут быть легко получены при использовании методик, которые хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам, или являются продуктами, выпускаемыми промышленностью. Таким образом, для синтеза пероксидных комплексов нами разработан гидратный способ, в котором исключена стадия начального образования пасты. Как и в пастовом способе, по-видимому, молекулы воды в гидрате замещаются на молекулы пероксида водорода. В примере 40 описан гидратный способ синтеза.

Пример 40
Гидратный способ синтеза Na₄P₂O₇•3H₂O₂
Твердый декагидрат пирофосфата натрия (99%, Aldrich) смешивают с водным раствором пероксида водорода с концентрацией 12%, 30% или 59%, выдерживают в течение 1 часа при 25^oС и затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты обобщены в Таблице 40. Таким образом, этот комплекс может быть приготовлен при использовании раствора пероксида водорода с концентрацией менее 30%.

Синтез сульфатных пероксидных комплексов
Также синтезированы комплексы пероксида водорода с сульфатами с целью применения в способах стерилизации, описанных в данной работе. В Примерах 41 и 42 представлены способы синтеза двух сульфатных комплексов.

Пример 41
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса Na₂SO₄•1,28H₂O₂
Водный раствор пероксида водорода с концентрацией 59% разбрызгивают на твердый сульфат натрия (99%+, Aldrich). Полученную смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа, затем сушат в вакуумной сушке при 25^oС. Полученные результаты обобщены в Таблице 41.

Пример 42
Синтез с разбрызгиванием жидкости комплекса K₂SO₄•0,62H₂O₂
Водный раствор пероксида водорода с концентрацией 59% разбрызгивают на твердый сульфат калия (99%+, Aldrich). Полученную смесь выдерживают при 25^oС в течение 1 часа, затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты обобщены в Таблице 42.

Синтез силикатных пероксидных комплексов
Также синтезированы комплексы пероксида водорода и силикатных солей для применения в способах стерилизации, описанных в данной работе. В Примерах 43 и 44 представлены способы синтеза двух силикатных комплексов.

Пример 43
Пастожидкостный синтез комплекса Na₂SiO₃•nH₂O₂
Твердый метасиликат натрия (Na₂SiO₃, Aldrich) смешивают с водой с получением мягкой пасты, которой дают охладиться до комнатной температуры. Пасту смешивают с водным раствором пероксида водорода (12%). При смешении температура повышается до 30-35^oС. Смесь выдерживают в течение 1 часа при 25^oС и затем сушат в вакууме при 25^oС. Полученные результаты представлены в Таблице 43.

Пример 44
Гидратный синтез комплекса Nа₂Si₃O₇•0,68Н₂O₂
Водный раствор пероксида водорода с концентрацией 59% разбрызгивают на твердый гидрат трисиликата натрия (Na₂Si₃O₇•xH₂O, Aldrich). Полученную смесь выдерживают в течение 1 часа при 25^oС и затем сушат в вакууме при 25^oС. Результаты представлены в Таблице 44.

Таким образом, показано, что могут быть получены комплексы пероксида водорода с различными неорганическими солями. Мы полагаем, что успешное выделение пероксида водорода в связи со способами стерилизации, описанными в данной работе, может быть достигнуто при использовании большого числа солей анионов, способных к водородному связыванию, например, таких как соли, которые включают по меньшей мере один атом кислорода и/или один атом азота. См. выше Таблицу 14, где приведены органические комплексы и дополнительные неорганические комплексы, которые могут быть использованы в способах настоящего изобретения.

Выделение пероксида из комплексов
Кривые ДСК, описанные в предыдущих примерах, например, Фиг.6, получены в опытах с одним отверстием на закрытом поддоне как при атмосферном, так и при пониженном давлении. При наличии только одного небольшого отверстия на крышке наблюдается один экзотермический пик на кривой ДСК при давлении в 1 атмосферу в случае пероксидного комплекса оксалата калия. Тот же опыт повторяют при атмосферном давлении для определения, выделяется ли больше пероксида при использовании более открытой системы, как это показано в Примере 45.

Пример 45
Высвобождение Н₂О₂ из пероксидного комплекса К₂С₂О₄ при атмосферном давлении
Комплекс оксалата калия и пероксида водорода (К₂С₂O₄• Н₂О₂) нагревают при атмосферном давлении с использованием устройства, показанного на Фиг.5, которое имеет два отверстия в герметичной крышке поддона для образца на нагревательной пластине 112, или с использованием открытого алюминиевого поддона. Профиль ДСК представлен на Фиг.10. Большой эндотермический пик, за которым следует маленький экзотермический пик, указывает на частичное высвобождение Н₂О₂, если поддон открыт. Маленький эндотермический пик, за которым следует большой экзотермический пик, указывает, что когда поддон имеет крышку с двумя отверстиями, имеет место незначительное высвобождение Н₂О₂ и главным образом происходит разложение комплекса.

С учетом результатов Примера 45, показывающих, что значительное высвобождение Н₂О₂ может иметь место при использовании открытой системы, но не в случае использования крышки с двумя отверстиями, остальная часть опытов по изучению с помощью ДСК высвобождения пероксида из комплексов при атмосферном давлении проведена с использованием открытого поддона, а при пониженном давлении - с использованием поддона, накрытого крышкой с одним отверстием. Профили ДСК ряда неорганических комплексов показаны на Фиг.11-25, а данные по термическому поведению пероксидных комплексов при изучении с помощью ДСК обобщены в Таблице 45.

Фиг. 11А представляет собой профиль ДСК комплексов Na₄P₂O₇•2H₂O₂ и Na₄O₇•3H₂O₂ при давлении 760 Top. Можно заметить, что существует один эндотермический пик, который указывает, что имеет место почти полное высвобождение Н₂О₂.

Фиг. 11В представляет собой профиль ДСК комплекса Nа₄Р₂O₇•4Н₂O₂ при давлении 760 Top (мм рт. ст.). Профиль имеет два эндотермических пика, что указывает на почти полное высвобождение пероксида водорода.

Фиг. 12 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₃PO₄•5H₂O₂ при давлении 700, 7 и 0,35 Top. Комплекс синтезирован с использованием методики с разбрызгиванием жидкости. Эндотермические пики, за которыми следует небольшой экзотермический пик, указывают, что при одной атмосфере имеет место частичное высвобождение пероксида водорода. Наличие в условиях вакуума широкого эндотермического пика указывает, что происходит почти полное высвобождение.

Фиг. 13 представляет собой профиль ДСК комплексов Nа₂НРO₄•1Н₂О₂ и Na₂HPO₄•2H₂O₂ при давлении 760 Top. Оба комплекса проявляют эндотермический эффект в ДСК, что указывает на почти полное высвобождение Н₂O₂ при атмосферном давлении.

Фиг.14 представляет собой профиль ДСК комплекса Nа₅Р₃О₁₀•Н₂O₂ при давлении 760 Top. Наличие нескольких эндотермических пиков указывает, что при атмосферном давлении имеет место почти полное высвобождение H₂O₂.

Фиг. 15 представляет собой профиль ДСК комплекса К₃РO₄•3,34Н₂O₂ при давлении 760, 7 и 1 Top (мм рт. ст.). Один экзотермический пик при ДСК при атмосферном давлении указывает, что большая часть пероксида водорода при атмосферном давлении разлагается, но в вакууме имеет место частичное высвобождение, так как в вакууме эндотермический пик наблюдается перед экзотермическим пиком.

Фиг. 16 представляет собой профиль ДСК комплекса К₄Р₂O₇•7Н₂О₂ при давлении 760 и 7 Top. На основании независимо полученных данных по потере веса эндотермический пик при атмосферном давлении вероятно замещается экзотермическим пиком в интервале 140-180^oС. Следовательно, ДСК показывает, что при атмосферном давлении имеет место частичное высвобождение Н₂O₂. Наличие нескольких эндотермических пиков в вакууме указывает на почти полное высвобождение Н₂О₂ при таких условиях.

Фиг.17 представляет собой профиль ДСК комплекса К₂НРO₄•3,15Н₂O₂ при давлении 760 и 1 Top. Наличие нескольких эндотермических пиков, за которыми следуют экзотермические пики, указывает, что при атмосферном давлении имеет место частичное высвобождение Н₂О₂, но в вакууме отсутствуют экзотермические пики, что указывает на почти полное высвобождение при таких условиях.

Фиг.18 представляет собой профиль ДСК комплекса КН₂РО₄•Н₂О₂ при давлении 760 Top. Наблюдается два эндотермических пика, что указывает на почти полное высвобождение Н₂О₂ при атмосферном давлении.

Фиг. 19 представляет собой профиль ДСК комплекса Nа₂СО₃•1,5Н₂О₂ при давлении 760 и 7 Top. Эндотермический пик при 90-100^oС, как полагают, соответствует высвобождению Н₂О как при атмосферном давлении, так и в вакууме. Экзотермический пик при приблизительно 150^oС при атмосферном давлении указывает на почти полное разложение Н₂О₂. Однако экзотермический пик становится эндотермическим, за которым следует небольшой экзотермический пик в вакууме, что указывает на высвобождение большей части Н₂О₂.

Фиг.20 представляет собой профиль ДСК комплекса Са₂Р₂O₇•3,42Н₂O₂ при давлении 760 Top. Эндотермический пик указывает на почти полное высвобождение Н₂O₂.

Фиг. 21 представляет собой профиль ДСК комплекса Мg₂Р₂O₇• 4,60Н₂O₂ при давлении 760 и 7 Top. Эндотермический пик, за которым следует экзотермический пик, указывает на частичное высвобождение H₂O₂ при атмосферном давлении, а большой эндотермический пик, наблюдаемый в вакууме, указывает на почти полное высвобождение Н₂О₂ в вакууме.

Фиг.22 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₂SO₄•1,28Н₂O₂ при давлении 760 Top. Эндотермический пик указывает, что при атмосферных условиях имеет место почти полное высвобождение Н₂О₂.

Фиг. 23 представляет собой профиль ДСК комплекса K₂SO₄•0,62H₂O₂ при давлении 760 Top. Эндотермический пик указывает, что при атмосферном давлении наблюдается почти полное высвобождение Н₂О₂.

Фиг. 24 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₂SiO₃•2,15H₂O₂ при давлении 760, 1 и 0,5 Top. Экзотермические пики при атмосферном давлении и пониженном давлении указывают, что в этих условиях большая часть H₂O₂ разлагается.

Фиг. 25 представляет собой профиль ДСК комплекса Na₂Si₃O₇•0,68H₂O₂ при давлении 760 Top. Экзотермический пик указывает, что большая часть Н₂O₂ при атмосферном давлении разлагается.

В Таблице 45 обобщены данные по термическому поведению пероксидных комплексов при исследованиях с помощью ДСК.

Результаты опытов по оценке эффективности
В ранее приведенных Примерах, например в Примерах 17 и 18, показано, что неорганические пероксидные комплексы могут обеспечивать стерилизацию в соответствии с методиками, описанными в данной работе, а также в условиях вакуума. Для того, чтобы показать, что эти неорганические комплексы могут обеспечивать стерилизацию при атмосферных условиях, проведена оценка стерилизационной активности ряда соединений. В Примере 46А приведены результаты, из которых видно, что стерилизация имеет место при давлении в одну атмосферу и при низкой температуре (≤60^oС) в случае комплексов с эндотермическим пиком только в ДСК при одной атмосфере. В Примере 46В приведены результаты, из которых видно, что стерилизация при давлении одна атмосфера и при низкой температуре (≤60^oС) наблюдается в случае комплексов как с эндотермическим, так и экзотермическим пиками в ДСК при одной атмосфере. В Примере 46С приведены результаты, из которых видно, что стерилизация наблюдается при давлении в одну атмосферу и при низкой температуре (≤60^oС) в случае комплексов с экзотермическим пиком только в ДСК при одной атмосфере. В Примере 47 приведены результаты, в соответствии с которыми при одной атмосфере наблюдается стерилизация и комплекс нагревают, причем используют комплекс только с эндотермическим пиком в ДСК при одной атмосфере. В Примере 48 приведены результаты, в соответствии с которыми при одной атмосфере имеет место стерилизация и комплекс нагревают, при этом используют комплекс, имеющий как эндотермический, так и экзотермический пики при одной атмосфере. При таких условиях, как будет показано ниже, эффективная стерилизация может быть достигнута при атмосферном давлении при использовании этих комплексов, даже в случае комплекса, имеющего только экзотермический пик в ДСК. Как обсуждалось выше, полагают, что в некоторых случаях эндотермический пик в ДСК маскируется экзотермическим пиком, наблюдаемым в том же температурном интервале, что объясняет эффективную стерилизацию, наблюдаемую при использовании комплексов, проявляющих в ДСК только экзотермический пик.

Пример 46А
Стерилизация при использовании пероксидного комплекса КН₂РО₄•Н₂О₂ (1 атмосфера и низкая температура)
Самостерилизующийся пакет собирают следующим образом. Лезвие из нержавеющей стали, содержащее на поверхности 7,7 х 10⁵ спор B. Stearothermophilus, помещают в стерильную чашку Петри (60 х 15 мм). В другую чашку Петри помещают 2 г порошка комплекса КН₂РО₄•Н₂О₂ (содержащего 20,31 вес.% Н₂О₂). Обе чашки вместе вкладывают в пакет размерами 100 х 250 мм, изготовленный из TYVEK^TM/MYLAR^TM. Пакет герметично закрывают и выдерживают при комнатной температуре (приблизительно 23^oС), при 40^oС (в термостате) и при 60^oС (в сушильном шкафу) в течение различных промежутков времени. Данные по эффективности стерилизации обобщены в Таблице 46А.

Пример 46B
Стерилизация при использовании пероксидного комплекса К₂Р₂O₄•Н₂О₂ (1 атмосфера и низкая температура)
Самостерилизующийся пакет собирают следующим образом. Лезвие из нержавеющей стали, содержащее на поверхности 1,34 х 10⁶ спор B. Subtilis var. niger, помещают в стерильную чашку Петри (60 х 15 мм). В другую чашку помещают 2 г порошка комплекса К₂С₂О₄•Н₂О₂ (содержащего 14,21 вес.% Н₂О₂). Обе чашки вместе вкладывают в пакет размерами 100 х 250 мм, изготовленный из MYLAR^TM/ MYLAR^TM. Пакет герметично закрывают и выдерживают при 40^oС (в термостате) и при 60^oС (в сушильном шкафу) в течение различных промежутков времени. Данные по эффективности стерилизации обобщены в Таблице 46В.

Пример 46С
Стерилизация при использовании пероксидного комплекса Nа₂СО₃•1,5Н₂O₂ (1 атмосфера и низкая температура)
Самостерилизующийся пакет собирают следующим образом. Лезвие из нержавеющей стали, содержащее на поверхности 1,34 х 10⁶ спор B. Subtilis var. niger, помещают в стерильную чашку Петри (60 х 15 мм). В другую чашку Петри помещают 2 г порошка комплекса Nа₂СО₃•1,5Н₂O₂ (содержащего 27,78 вес.% Н₂О₂, Fluka). Обе чашки вместе вкладывают в пакет размерами 100 х 250 мм, изготовленный из MYLAR^TM/MYLAR^TM. Пакет герметично закрывают и выдерживают при 60^oС (в сушильном шкафу) в течение различных промежутков времени. Данные по эффективности стерилизации обобщены в Таблице 46С.

Пример 47
Стерилизация при использовании пероксидного комплекса Nа₄Р₂O₇•3Н₂O₂ (1 атмосфера и повышенная температура нагревания комплекса)
В устройстве для стерилизации, показанном на Фиг.8, используют комплекс Na₄P₂O₇•3H₂O₂ (27 вес.%). Параметры стерилизации: размер камеры 6,25 х 6,25 х 7 дюйма (15,88 х 15,88 х 17,78 см) (4,5 л); температура камеры 40^oС; давление в камере 760 Top; температура нагревания 175-180^oС. В качестве посевного материала используют B. Stearothermophilus (1,5 х 10⁶ на лезвие скальпеля). Полученные результаты представлены в Таблицах 47А и 47В. Как видно из Таблицы 47А, полная стерилизация лезвий скальпелей, расположенных на два дюйма (5,08 см) выше нагревательного устройства, достигается с помощью только 0,01 г комплекса. С другой стороны, для посевного материала, расположенного на дне камеры, для полной стерилизации требуется 0,3 г комплекса.

Пример 48
Стерилизация при использовании пероксидного комплекса К₂С₂О₄•Н₂О₂ (1 атмосфера и повышенная температура с нагреванием комплекса)
В устройстве для стерилизации, показанном на Фиг.8, используют комплекс К₂С₂О₄•Н₂О₂ ( 16 вес.%). Параметры стерилизации аналогичны используемым в Примере 47, за исключением того, что температура нагревания составляет 155-160^oС. В этом опыте засеянные лезвия скальпелей размещают только выше нагревательной пластины. Полученные результаты обобщены в Таблице 48.

При использовании комплекса оксалата калия полная стерилизация достигается с помощью 0,01 г при времени воздействия 30 минут. В случае 0,03 г комплекса полная стерилизация наблюдается во всех трех циклах.

Таким образом, пероксид водорода может быть высвобожден из комплекса при давлении в одну атмосферу и при комнатной температуре. Это высвобождение может быть ускорено при повышении температуры и понижении давления.

Система для высвобождения паров из комплексов пероксида водорода
Устройство, рассмотренное выше при описании Фиг.7А и 7В, может быть использовано для высвобождения паров пероксида водорода из комплексов пероксида водорода. Такое устройство может быть использовано с пероксидным комплексом, приготовленным в форме диска. Тем не менее установлено, что пары могут быть выделены полностью и эффективно при использовании порошкообразной формы. Порошок может быть помещен в устройство с помощью такой же методики, которая описана при рассмотрении Фиг.7А и 7В. Однако применяют другой способ путем первоначального нанесения порошка на высокотемпературную клеевую ленту. Например, 3М Corporation производит высокотемпературную ленту 9469, в которой применяется выпускаемый ею клей А10. Порошок может быть напылен на клей, и ленту вводят в камеру для выделения паров пероксида водорода. Другой пример клеевой ленты для этих целей может быть получен на основе 3М ленты 9485, в которой используется 3М клей А25.

Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается только вариантами его осуществления, представленными в описании. Любой вариант, который сохраняет суть данного изобретения, следует рассматривать как находящийся в рамках изобретения.

Формула изобретения

1. Пастовый способ получения комплекса неорганическая соль - пероксид водорода, отличающийся тем, что включает следующие стадии: (а) смешение указанной соли с достаточным количеством воды в течение достаточного времени с образованием мягкой пасты; б) смешение указанной пасты с водным раствором пероксида водорода с образованием пасты, содержащей пероксид водорода; и (в) сушка указанной содержащей пероксид водорода пасты.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой фосфат или конденсированный фосфат.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой фосфат или конденсированный фосфат натрия, калия, кальция или магния.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой Na₄P₂O₇.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанная соль Na₄P₂O₇ образует комплекс с двумя или более молекулами Н₂О₂.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный комплекс представляет собой Na₄P₂O₇•3H₂O₂.

7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой K₃PO₄.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанная соль K₃PO₄ образует комплекс с двумя или более молекулами Н₂О₂.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный комплекс представляет собой K₃PO₄•3H₂O_2.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой силикатную соль.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой силикатную соль натрия.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой Na₂SiO₃.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанная соль Na₂SiO₃ образует комплекс с одной или более молекулами H₂O₂.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный водный раствор пероксида водорода имеет концентрацию приблизительно от 12 до 80%.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия сушки включает вакуумную сушку.

16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия сушки включает сушку в сушильном шкафу.

17. Гидратный способ получения Na₄P₂O₇•3H₂O₂, отличающийся тем, что включает стадии: смешения декагидрата пирофосфата натрия с водным раствором пероксида водорода с концентрацией менее 30% и сушку указанной смеси.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанная концентрация пероксида составляет приблизительно 12%.

19. Композиция вещества, отличающаяся тем, что включает Са₂Р₂O₇•nН₂О₂.

20. Композиция вещества, отличающаяся тем, что включает Mg₂P₂O₇•nН₂О₂.

21. Композиция вещества, отличающаяся тем, что включает Na₂SO₄•nН₂О₂.

22. Композиция вещества, отличающаяся тем, что включает К₂SO₄•nН₂О₂.

23. Композиция вещества, отличающаяся тем, что включает Na₂Si₃O₇•nН₂О₂.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81