Ингибиторы пренилтрансфераз

 

Изобретение относится к соединениям формул (I) и (II), значения радикалов R1-R18 представлены в описании, обладающим способностью ингибировать пренилтрансферазы. Соединения также являются эффективными при ингибировании пролиферации клеток опухоли. Описаны также димерные соединения, включающие остатки соединений формулы (I) или (II), а также способ лечения опухолей или рестеноза у субъекта, заключающийся во введении субъекту соединений по изобретению. 3 с. и 14 з.п.ф-лы.

Предпосылки к созданию изобретения Семейство Ras белков является важным в модулирующем клеточный рост пути сигнальной трансдукции. Белок продуцируется в рибосоме, выделяется в цитозоль и посттрансляционно модифицируется. Первой стадией в ряду пост трансляционных модификаций является алкилирование Cys168 фарнезил- или геранилгеранилпирофосфатом в реакции, катализируемой ферментами пренилтрансферазами, такими как фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза (Hancoc, JF, et al., Cell 57:1167-1177 (1989)). Впоследствии три С-концевые аминокислоты отщепляют (Gutierrez, L., et al., EMBO J. 8:1093-1098 (1989)) и концевой Cys превращают в сложный метиловый эфир (Clark, S., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 85:4643-4647 (1988)). Некоторые формы Ras также обратимо пальмитоилируют на остатках цистеина, непосредственно N-концевых к Cys168 (Buss, JE, et al. , Mol. Cell. Biol. 6:116-122 (1986)). Предполагается, что эти модификации повышают гидрофобность С-концевого региона Ras, заставляя их локализоваться на поверхности клеточной мембраны. Локализация Ras на клеточной мембране необходима для сигнальной трансдукции (Willumsen, ВМ, et al. , Science 310:583-586 (1984)).

Онкогенные формы Ras наблюдаются в относительно большом числе раковых заболеваний, включая свыше 50 процентов раковых заболеваний толстой кишки и свыше 90 процентов панкреатических раковых заболеваний (Bos, JL, Cancer Research, 49:4682-4689 (1989)). Эти наблюдения подтверждают, что вмешательство в функцию опосредуемой Ras сигнальной трансдукции может быть полезным в лечении рака.

Ранее было обнаружено, что С-концевой тетрапептид Ras является мотивом "СААХ" (где С обозначает цистеин, А обозначает алифатическую аминокислоту и Х обозначает какую-либо аминокислоту). Было показано, что тетрапептиды, имеющие эту структуру, являются ингибиторами пренилтрансфераз (Reiss, et al., Cell 62: 81-88 (1990)). Слабая потенция этих прежних ингибиторов фарнезилтрансфераз побуждает искать новые ингибиторы с более благоприятным фармакокинетическим характером (James, GL, et al., Science 260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)); deSolms, SJ, et al. , J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, Т, et al., Cancer Research 55: 5310-5314 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270: 26802-26806 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995) и James et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).

Недавно было обнаружено, что ингибитор пренилтрансферазы может блокировать рост Ras-зависимых опухолей у голых мышей (Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). Кроме того, было обнаружено, что свыше 70 процентов громадного числа образцов линий опухолевых клеток подавляются ингибиторами пренилтрансферазы с большей селективностью, чем нетрансформированные эпителиальные клетки (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).

Краткое описание изобретения В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы I или формулы II где R1 обозначает Н или NR20R21; R2 обозначает (CН2)mSR22, (CH2)mSSR22, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероцикл-низший алкил, где m обозначает 1-6 и заместителем является низший алкил, низший алкенил, арил или арил-низший алкил; каждый из R3 и R7, независимо, обозначает СН2 или С (О) ; каждый из R4 и R15, независимо, обозначает Н или низший алкил;
каждый из R5 и R16, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, тио-низший алкил, низший аленил, тио-низший алкенил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, арил и арил-низший алкил, где заместителем является низший алкил, гидрокси, галоген, С(O)HR23R24 или СООН;
каждый из R6, R8, R9, R11, R12, R13 и R17, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, низший алкенил, тио-низший алкил, циклоалкил, арил и арил-низший алкил, где заместителем является низший алкил, галоген, гидрокси, С(O)HR25R26 или СООН;
R10 обозначает S, SO или SO2;
R18 обозначает COOR27 или С(O)NR28R29 или вместе с R16 образует -COOCH2CH2-;
R19 обозначает замещенную (одним или несколькими заместителями, такими как указано ниже) или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, низший алкенил, арил и арил-низший алкил, где заместителем является низший алкил (например, алкилгруппа может также считаться и заместителем тоже), галоген или алкокси, и
каждый из R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 и R29, независимо, обозначает Н или низший алкил; при условии что, если R2 обозначает (CH2)mSH и R5 обозначает тио-низший алкил, свободные тиогруппы R2 и R5 могут образовывать дисульфидную связь,
или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном воплощении соединение является соединением формулы I, где R2 обозначает (CH2)mSR22, гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; каждый из R4 и R15, независимо, обозначает Н; R5 обозначает низший алкил; R6 обозначает Н; каждый из R8, R9, R11 и R12, независимо, обозначает Н или низший алкил; R10 обозначает S; R13 обозначает Н; R16 обозначает низший алкил или замещенный тио-низший алкил, где заместителем является низший алкил, и R17 обозначает Н. В этом воплощении R1 может быть NR20R21 (например, NH2); R2 может быть (CH2)mSR22 (например, CH2SH) ; R3 может быть СН2; каждый из R8 и R9, независимо, может быть Н; и R18 может быть COOR27; кроме того, R5 может быть СН(СН3)(СН2СН3), (СН2)3СН3, СН(СН3)2 или С(СН3)3; каждый из R11 и R12, независимо, может быть СН3; R16 может быть (СН2)3СН3 или СН2СН (СН3)2; и R18 может быть СООН или СООСН3. В таком же воплощении R1 может быть Н; R2 может быть гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; R3 может быть СН2; каждый из R8 и R9, независимо, может быть Н; и R18 может быть COOR27; где R27 обозначает Н или низший алкил; кроме того, R2 может быть имидазолил или имидазолил-низший алкил; R5 может быть СН(СН3), (СН2СН3), СН(СН3)2 или С(СН3)3; каждый из R11 и R12, независимо, может быть СН3; R16 может быть (СН2)2 SСН3, (СН2)3СН3 или СН2СН(СН3)2 и R18 может быть СООН или СООСН3.

В другом воплощении соединение является соединением формулы II, где R2 обозначает (CH2)mSR20, гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; каждый из R8, R9, R11 и R12, независимо, обозначает Н или низший алкил; R10 обозначает S; R13 обозначает Н; и R15 обозначает Н. В этом воплощении R1 может быть NR20R21; R2 может быть (CH2)mSR22; R3 может быть СН2; каждый из R8 и R9, независимо, может быть Н; и R19 может быть замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где заместителем является галоген или низший алкил; кроме того, R1 может быть NH2; R2 может быть CH2SH; каждый из R11 и R12, независимо, может быть СН3; и R19 может быть 2,3-дихлорбензил или 1-нафтилметил. В таком же воплощении R1 может быть Н; R2 может быть гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; R3 может быть СН2; каждый из R8 и R9, независимо, может быть Н; и R19 может быть замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где заместителем является галоген или низший алкил; кроме того, R2 может быть имидазолил или имидазолил-низший алкил; каждый из R11 и R12, независимо, может быть СН3; и R19 может быть 2,3-дихлорбензил или 1-нафтилметил. Примеры данного изобретения включают соединения 1-21 (см. в конце описания).

В другом аспекте изобретение относится к димерному соединению, состоящему из первого фрагмента и второго фрагмента молекулы, где каждый из первого и второго фрагмента, независимо, представлен формулой I или формулой II, указанными выше, за исключением того, что каждый R2 первого фрагмента молекулы и R2 второго фрагмента, независимо, обозначает -(СН2)mS- и образует дисульфидную связь; или его фармацевтически приемлемой соли. Первый и второй фрагменты могут быть идентичными или разными. Действительно, R2 первого фрагмента и R2 второго фрагмента также могут быть идентичными или разными. Пример такого димерного соединения показан ниже:

Соединение 22
Соединения данного изобретения могут иметь асимметричные центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей и отдельных диастереомеров, и вместе со всеми возможными изомерами, включая оптические изомеры, включены в данное изобретение. Для простоты, там где не обозначена специфическая конфигурация в структурной формуле, следует понимать, что представлены все энантиомерные формы и их смеси.

Как используется здесь, "низший алкил" обозначает насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примеры низших алкилгрупп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное. "Низшие алкенил" группы включают такие группы, имеющие 2-6 атомов углерода и имеющие одну или несколько двойных связей. Примеры алкенилгрупп включают винил, аллил, изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, изопренил и тому подобное. "Низшие алкокси" группы включают такие группы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примеры низших алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и тому подобное. Все алкил-, алкенил- и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными, но не циклическими. Термин "циклоалкил" обозначает кольцо из 3-7 атомов углерода. Примеры циклоалкилгрупп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "галоген" обозначает хлор, бром, иод или фтор. Термины "гетероцикл-низший алкил", "тио-низший алкил", "тио-низший алкенил", "арил-низший алкил" и "гидрокси-низший алкил" обозначают указанные радикалы, замещенные соответственно одной-тремя группами: гетероцикл, тио, арил и гидрокси.

Как используется здесь, "арил" обозначает любые устойчивые моноциклические, бициклические или трициклические углеродные кольца из вплоть до 7 членов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры арилгрупп включают фенил, нафтил, антраценил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, фенантренил и тому подобное.

Термин "гетероцикл", как используется здесь, обозначает устойчивое 5- или 7-членное моноциклическое или устойчивое 8- или 11-членное бициклическое или устойчивое 11- или 15-членное трициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и включает какую-либо бициклическую группу, в которой какое-либо из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к какому-либо гетероатому или атому углерода, результатом чего является создание устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклических элементов включают, но не ограничиваются только перечисленным, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиридил-N-оксид, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил и тому подобное.

Когда группа является замещенной, она может быть замещена от одного до четырех раз. Различные заместители могут быть присоединены к атомам углерода или к гетероатомам (например, S, N или О).

Соединения этого изобретения могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Приемлемые соли включают, но не ограничиваются только этим, кислотные аддитивные соли неорганических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат, оксалат и стеарат. В сферу действия данного изобретения, где это применимо, входят соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей cм. в "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Еще в одном аспекте изобретение относится к способу ингибирования пренилтрансфераз (например, фарнезилтрансферазы или геранилгеранилтрансферазы) в организме субъекта, например млекопитающего, такого как человек, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формулы II. Конкретно, данное изобретение охватывает также способ лечения рестеноза или пролиферативных болезней тканей (т.е. опухоли) у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его соли. Примеры пролиферативных болезней тканей включают и те, которые связаны с доброкачественной (т. е. незлокачественной) пролиферацией клеток, такие как фиброз, доброкачественная гиперплазия простаты, атеросклероз и рестеноз, и те, которые связаны со злокачественной пролиферацией клеток, такие как рак (т. е. ras-мутантные опухоли). Примеры поддающихся лечению опухолей включают раковые заболевания молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, простаты, легких, яичника, эпидермальный и гематопоэтический рак (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research 55:5302 (1995)).

Терапевтически эффективное количество соединения этого изобретения и вещество фармацевтически приемлемого носителя (например, карбонат магния, лактоза или фосфолипид, с которым терапевтическое соединение может образовывать мицеллы) вместе образуют фармацевтический препарат (например, пилюлю, таблетку, капсулу или жидкость) для введения (например, перорально, внутривенно, через кожу или подкожно) субъекту, нуждающемуся в таком соединении. Пилюля, таблетка или капсула может быть покрыта веществом, способным защищать препарат от желудочной кислоты или кишечных ферментов в желудке субъекта в течение периода времени, достаточного для того, чтобы препарат прошел непереваренным в тонкий кишечник субъекта.

Доза соединения настоящего изобретения для лечения указанных выше болезней или расстройств изменяется в зависимости от способа введения, возраста и массы тела субъекта и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и в конечном счете будет определяться штатным терапевтом или ветеринаром. Такое количество соединения, которое определено штатным терапевтом или ветеринаром, называется здесь "терапевтически эффективным количеством".

Таким образом, рассматриваемыми в сфере действия изобретения являются фармацевтические препараты соединений формулы I и формулы II, способы получения соединений формулы I или формулы II и новые химические промежуточные соединения, используемые в этих синтезах, как описано здесь.

Другие характерные признаки и преимущества данного изобретения будут выявлены из подробного описания изобретения и пунктов формулы изобретения.

Подробное описание изобретения
Предполагается, что специалист в этой области может на основе приведенного здесь описания использовать данное изобретение в наиболее полном его объеме. Поэтому следующие конкретные воплощения воспроизведены просто как иллюстративные и не ограничивающие остального из раскрытого здесь как-либо иначе.

Кроме иначе определенных, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в этой области, к которой это изобретение принадлежит. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включаются ссылкой.

Следующее является описанием синтеза соединений 1-12. Другие соединения изобретения могут быть получены аналогичным образом специалистом в этой области.

Соединения этого изобретения получают, используя стандартные методологии синтеза пептида в сольвентной фазе, а также другие стандартные манипуляции, такие как гидролиз сложного эфира и восстановительное алкилирование амина альдегидом, например, как описано в Greenstein, et al., Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); и М. Bodanszky, et al., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Для реакций образования амида используют EDC/HOBt или HBTU/DIEA/DMF в качестве связующего вещества. Защитные группы удаляют с помощью TFA/DCM. Восстановителем, используемым в восстановительном алкилировании амина, служит цианборгидрид натрия. Конечные продукты очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и анализируют путем 1Н ЯМР или массспектроскопии.

ПРИМЕР 1. N-[N'-[2(S)-(2(R)-Амино-3-меркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин (соединение 1).

(a) N--(трет-Бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота.

Раствор L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 15,5 ммоль) в воде (10 мл), диоксан (20 мл) и 2N NaOH (7,8 мл) перемешивают и охлаждают в ледяной ванне. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,72 г, 17,1 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме до около 25 мл и добавляют этилацетат (EtOAc; 30 мл). Доводят рН раствора до 2 при 0oС добавлением 2N НС1. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAC (20 мл). Два органических слоя объединяют, промывают водой (2 раза), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и испаряют в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества и используют его в следующей реакции без дальнейшей очистки (3,6 г, 89%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 4,68 (m, 2Н), 4,39 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 1,60-1,40 (m, 15H).

(b) Сложный метиловый эфир N-[(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-L-метионина.

Раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,83 моль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC, 0,734 г, 3,83 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (HOBt, 0,517 г, 3,83 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIEA, 0,495 г, 3,83 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивают при 0oС в течение 10 минут. К этому раствору добавляют гидрохлорид сложного метилового эфира метионина (0,765 г, 3,83 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, промывают 5%-ной лимонной кислотой (2 раза), 5%-ным Nа2СО3 (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSО4 и фильтруют. Остаток, полученный после концентрирования, далее очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гекса-ны/EtOAc (2:1). Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (1,09 г, выход 70%).

1H ЯМР (300 МГц, СDС13) 6,67 (d, 1H), 4,78-4,60 (m, 3H), 4,11 (s, 1H), 3,75 (s, 3Н), 2,55 (m, 2H), 2,24-2,00 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 15H).

(с) N--(трет-Бутоксикарбонил)-N-метокси-N-метил-L-изолейцинамид.

Раствор N--(трет-бутоксикарбонил)изолейцина (8,00 г, 33,3 ммоль), гексафторфосфата O-бензотриазол-N, N, N', N'-тетраметилурония (HBTU, 12,63 г, 33,3 ммоль), DIEA (17,21 г, 133,2 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ, 35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 минут. К раствору добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (3,25 г, 33,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc и промывают 5%-ной лимонной кислотой (2 раза), 5%-ным Nа2СО3 (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSO4 и фильтруют. Остаток, полученный после концентрирования очищают далее колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc/гексаны (1: 1). Получают 8,5 г указанного в заголовке соединения (выход 90%).

1H ЯМР (300 МГц, СDС13) 5,12 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н),3,23 (s, 3Н), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,05 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 6H).

(d) N--(трет-Бутоксикарбонил)-L-изолейциналь.

LiAlH4 (0,20 г, 5,25 ммоль) в 20 мл безводного простого эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Суспензию охлаждают до -45oС и добавляют к суспензии по каплям раствор N--(трет-бутоксикарбонил)-N-метокси-N-метил-L-изолейцинамида (1,10 г, 3,89 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревают до 0oС и перемешивают в течение 2 часов. Смесь затем охлаждают до -45oС. К этому раствору медленно добавляют раствор КНSO4 (1,17 г) в Н20 (10 мл). Полученную смесь фильтруют через целит. Фильтрат промывают 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 0,70 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла и сразу же используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

(e) Сложный метиловый эфир N-[N'-[2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-3(S)-метилпентил]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

Сложный метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-L-метионина (1,09 г, 2,68 ммоль) растворяют в смеси TFA (15 мл) и DCM (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток и N--(трет-бутоксикарбонил)-L-изолейциналь (0,70 г, 3,25 ммоль) растворяют в смеси метанола (МеОН, 30 мл) и уксусной кислоты (0,6 мл). К этому раствору добавляют порциями цианборгидрид натрия (0,204 г, 3,25 ммоль) в течение периода 30 минут. МеОН удаляют в вакууме. К остальному раствору добавляют EtOAc и насыщенный NаНСО3. Органический слой отделяют и промывают NаНСО3 (1 раз), водой (1 раз) и рассолом (1 раз), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают далее колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc/гексаны (1:2). Получают 1,06 г указанного в заголовке соединения (выход 78%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,70 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 12H), 1,36 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (m, 9H).

Масс-спектроскопия (электронное распыление) ((MS(ES)): 505,4. Рассчитанная молекулярная масса (рассч. ММ) = 505,7.

(f) N--(трет-Бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналь.

Указанное в заголовке соединение синтезируют, начиная с N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеина, используя ту же процедуру, как описанная в синтезе N--(трет-бутоксикарбонил)-L-изолейциналя.

(g) Сложный метиловый эфир N-[N'-[2(S)-2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

Сложный метиловый эфир N-[N'-[2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (1,06 г, 2,10 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (TFA, 15 мл) и DCM (15 мл) и перемешивают 30 минут при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток и N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналь (1,10 г, 2,46 ммоль) растворяют в смеси МеОН (15 мл) и НОАс (0,3 мл). К этому добавляют порциями цианборгидрид натрия (0,158 г, 2,52 ммоль) в течение периода 30 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 5 мл насыщенного NаНСО3 и МеОН удаляют в вакууме. К остальному раствору добавляют EtOAc и насыщенный NaHCO3. Органический слой отделяют и промывают насыщенным NаНСО3 (1 раз) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO4 и фильтруют. Концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение, которое используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS(ES): 836,5. Рассч. MM = 836,8.

(h) N-[N'-[2(S)-(2(R)-Амино-3-меркаптопропиламин)-3-(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин.

Сложный метиловый эфир N-[N'-[2(S)-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (0,50 г, 0,42 ммоль) растворяют в смеси МеОН (16 мл) и 5N NaOH (4 мл) при 0oС и перемешивают в течение 3 часов. Раствор нейтрализуют до рН 7 добавлением 2N НС1. МеОН удаляют в вакууме и добавляют EtOAc. Смесь охлаждают до 0oС и водный слой подкисляют до рН 2 добавлением 2N НС1. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают рассолом (1 раз), сушат над безводным MgSO4 и фильтруют. Остаток, полученный после концентрирования в вакууме, растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (TFA, 6 мл), DCM (6 мл), триэтилсилана (0,6 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Остаток после концентрирования в вакууме распределяют между простым эфиром и 0,1% водным раствором TFA. Водный слой отделяют, очищают путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), элюируя 0,1% TFA в буфере Н2O/СН3СN, и лиофилизуют, чтобы получить указанное в заголовке соединение. MS(ES): 480/3. Рассч. MM = 480,8.

ПРИМЕР 2. Сложный метиловый эфир N-[N'-[2(S)-(2(R)-амино-3-меркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (cоединение 2).

Сложный метиловый эфир N-[N'-[2(S)-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (0,60 г, 0,718 ммоль, пример 1 (g)) растворяют в смеси TFA (10 мл), DCM (10 мл) и триэтилсилана (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между 0,1% водным раствором TFA и простым эфиром. Водный слой отделяют, очищают путем ВЭЖХ и лиофилизуют, чтобы получить указанное в заголовке соединение. MS(ES): 494,3. Рассч. MM = 494,8.

ПРИМЕР 3. N-[N'-[N''-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин (соединение 3).

а) Сложный метиловый эфир N-[N'-[(трет-бутоксикарбонил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

Сложный метиловый эфир N-[(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] -L-метионина (1,63 г, 4,01 ммоль, пример 1(b)) растворяют в смеси TFA (5 мл) и DCM (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и раствор конденсируют в вакууме. Эту процедуру повторяют три раза и получают белую пену.

Раствор N--(трет-бутоксикарбонил)-трет-лейцина (1,0 г, 4,01 ммоль), EDC (0,769 г, 4,01 ммоль), HOBt (0,650 г, 4,81 ммоль) и DIEA (0,570 г, 4,41 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К этому добавляют указанную белую пену. Смесь перемешивают в течение ночи. Раствор разбавляют DCM (15 мл) и промывают 5%-ным NаНСО3 (2 раза), 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны/EtOAc (2:1) и гексаны/EtOAc (1:1). Получают 0,63 г указанного в заголовке соединения (выход 30%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,48 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95-4,62 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,77 (s, 3Н), 2,58 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,55-1,33 (m, 12Н), 1,12-0,94 (m, 12Н).

(b) Сложный метиловый эфир N-[N'-[N''-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

0,6 г (1,15 ммоль) сложного метилового эфира N-[N'-[(трет-бутоксикарбонил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина растворяют в смеси TFA (5 мл), DCM (5 мл) и триэтилсилана (Et3SiH) (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и раствор конденсируют досуха. Эту процедуру повторяют до тех пор, пока не получат белую пену (4 раза). Эту пену и 0,5 г (1,12 ммоль) N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналя (пример 1(f)) растворяют в 4 мл метанола и 0,2 мл уксусной кислоты. К этой смеси добавляют NaBH3CN (72 мг, 1,15 ммоль) и перемешивают это в течение 30 минут. Добавляют 0,5 г (1,12 ммоль) N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналя и 72 мг (1,15 ммоль) NаВН3СN. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют 0,5 г (1,12 ммоль) N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналя и 72 мг (1,15 ммоль) NаВН3СN с последующим добавлением 0,1 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают внасыщеннымNаНСО3 (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и конденсируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния), элюируя смесью EtOAc/гексаны (1: 2) и EtOAc/гексаны (1:1). Получают 930 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS(ES): 850,5. Рассч. MM = 850,8.

(с) N-[N'-[N''-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин.

230 мг (0,27 ммоль) сложного метилового эфира N-[N'-[N''-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина растворяют в 2 мл метанола при 0oС. К этому добавляют 0,4 мл lN раствора КОН. Белый осадок растворяют добавлением 0,8 мл ТГФ. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1,5 часа. К раствору добавляют 2N НС1 при 0oС до достижения рН около 2. Раствор разбавляют до 25 мл добавлением EtOAc и затем добавляют 10 мл рассола. Органический слой отделяют, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить белое твердое вещество (220 мг). Белое твердое вещество растворяют в смеси из 5 мл DCM и 1 мл триэтилсилана (Et3SiH). К этому добавляют 5 мл TFA и раствор перемешивают в течение 40 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Белое твердое вещество растирают с гексанами и затем растворяют в 0,1%-ном водном растворе TFA. Его очищают препаративной ВЭЖХ и после лиофилизации получают указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 36%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,28 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,30 (m, 2Н), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,38 (s, 3Н), 1,03-0,88 (m, 12H).

MS(ES): 494,2. Рассч. MM = 494,7.

ПРИМЕР 4. Сложный метиловый эфир N-[N'-[N''-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина (соединение 4).

660 мг (0,776 ммоль) сложного метилового эфира N-[N'-[N''-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркапто-пропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина (пример 3(b)) растворяют в смеси DCM (5 мл) и Et3SiH (1 мл). К этому добавляют 5 мл TFA. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексанами и затем растворяют в 0,1%-ном водном растворе TFA. Очищают путем препаративной ВЭЖХ, элюируя с градиентом (буфер А: 0,1%-ная TFA в H2O, буфер В: 0,1%-ная TFA в СН3СN). Лиофилизация дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (310 мг, выход 78%). MS(ES): 508,3. Рассч. MM = 508,8.

ПРИМЕР 5. N-[N'-[N''-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцин (соединение 5).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 3. MS(ES): 476,2. Рассч. MM = 476,3.

ПРИМЕР 6. Сложный метиловый эфир N-[N'-[N''-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцина.

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 4. MS(ES): 490,3. Рассч. MM = 490,7.

ПРИМЕР 7. N-[N'-[N''-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)валин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцин (соединение 7).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 3. MS(ES): 462,4. Рассч. MM = 462,7.

ПРИМЕР 8. Сложный метиловый эфир N-[N'-[N''-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)валин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцина (соединение 8).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 4. MS(ES): 476,3. Рассч. MM = 476,7.

ПРИМЕР 9. N-[N'-[N''-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)валин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин (соединение 9).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 3. MS(ES): 480,3. Рассч. MM = 480,7.

ПРИМЕР 10. Сложный метиловый эфир N-[N'-[N''-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)валин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (соединение 10).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 4. MS(ES): 494,3. Рассч. MM = 494,8.

ПРИМЕР 11. [N-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-2,3-дихлорбензамид (соединение 11).

(a) [(трет-Бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] -2,3-дихлорбензамид.

Раствор N--(трет-бутоксикарбонил)-L-5, 5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (0,65 г, 2,50 ммоль) (пример 1(а)), HBTU (0,948 г, 2,50 ммоль) и DIEA (1,3 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 минут. К этому добавляют 2,3-дихлорбензиламин (0,44 г, 2,50 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc, промывают 5%-ным NаНСО3 (2 раза), 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (0,83 г, выход 79%) получают после хроматографии (диоксид кремния) со смесью EtOAc/гексаны (1:2).

1H ЯМР (300 МГц, СDСl3) 7,40 (m, 2Н), 7,18 (m, 1H), 6,55 (bs, 1H), 4,65 (m, 3Н), 4,52 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,20 (m, 12H).

(b) [N-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-2,3-дихлорбензамид.

[(трет-Бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] -2,3-дихлорбензамид (0,419 г, 1 ммоль) растворяют в 10 мл 50%-ного раствора TFA в DCM. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. TFA и растворитель удаляют в вакууме. Остаток и N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналь (2 ммоль) (пример 1 (f)) растворяют в МеОН (10 мл) и НОАс (0,2 мл). К этому порциями добавляют цианборгидрид натрия (94 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc. Раствор промывают 5%-ным NаНСО3 (2 раза), 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 15 мл DCM и 2 мл триизопропилсилана. К раствору добавляют 10 мл TFA. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Раствор конденсируют в вакууме и полученный остаток распределяют между 0,1%-ным водным раствором TFA и EtOAc. Органический слой концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексанами и затем очищают ВЭЖХ. Лиофилизация дает указанное в заголовке соединение (339 мг, выход 83%). MS(ES): 407,0. Рассч. MM = 407,4.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,21 (bs, 2Н), 7,61 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,73 (bs, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (s, 3Н).

ПРИМЕР 12. [N-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]нафтилметиламид (соединение 12).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную примеру 11. MS(ES): 389,1. Рассч. MM = 389,6.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,15 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,41 (m, 5Н), 5,22 (dd, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,97 (m, 2Н), 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,57 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н), 1,28 (m, 1H).

Другие воплощения
Должно быть понятно, что хотя изобретение описано вместе с его подробностями, приведенное выше описание предназначено иллюстрировать, а не ограничивать объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации охватываются формулой изобретения.


Формула изобретения

1. Соединение формулы I или формулы II


где R1 обозначает NR20R21;
R2 обозначает (СН2)mSR22, где m обозначает 1-6;
каждый из R3 и R7, независимо, обозначает СН2 или С(О);
каждый из R4 и R15, независимо, обозначает Н;
каждый из R5 и R16, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, тио-низший алкил, где указанным заместителем является низший алкил;
каждый из R6, R8, R9, R11, R12, R13 и R17, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, тио-низший алкил, где указанным заместителем является низший алкил;
R10 обозначает S;
R18 обозначает COOR27 или R18 вместе с R16 образует -СООСН2СН2-;
R19 обозначает замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где указанным заместителем является галоген и
каждый из R20, R21, R22, R27, независимо, обозначает Н или низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу I, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, где R2 обозначает (CH2)mSR22, каждый из R4 и R15, независимо, обозначает Н; R5 обозначает низший алкил; R6 обозначает Н; каждый из R8, R9, R11 и R12, независимо, обозначает Н или низший алкил; R10 обозначает S; R13 обозначает Н; R16 обозначает низший алкил или замещенный тио-низший алкил, где указанным заместителем является низший алкил; и R17 обозначает Н; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 4, где R1 обозначает NR20R21 и R2 обозначает (CH2)mSR22, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где R3 обозначает СН2, каждый из R8 и R9, независимо, обозначает Н, и R18 обозначает COOR27, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 6, где R1 обозначает NH2, R2 обозначает CH2SH, R5 обозначает СН(СН3)(СН2СН3), СН(СН3)2 или С(СН3)3, каждый из R11 и R12, независимо, обозначает СН3, R16 обозначает (СН2)2SСН3, (СН2)3СН3 или СН2СН (СН3)2, R18 обозначает СООН или СООСН3, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.3, где R2 обозначает (CH2)mSR22, где каждый из R8, R9, R11 и R12, независимо, обозначает Н или низший алкил, R10 обозначает S, R13 обозначает Н, и R15 обозначает H, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 8, где R1 обозначает NR20R21 и R2 обозначает (CН2)mSR22, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, где R3 обозначает СН2, R8 и R9 обозначает Н, и R19 обозначает замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где указанным заместителем является галоген или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 10, где R1 обозначает NH2, R2, обозначает CН2SH, каждый из R11 и R12, независимо, обозначает СН3; и R19 обозначает 2,3-дихлорбензил или 1-нафтилметил, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представленное формулой (см. графическую часть).

13. Соединение состоящее из первого фрагмента и второго фрагмента, где каждый из указанных первого и второго фрагментов, независимо, представлен формулой I или формулой II из п.1, за исключением того, что каждый R2 первого фрагмента и R2 второго фрагмента, независимо, обозначает -(CH2)S- и образует дисульфидную связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.13, где указанные первый и второй фрагмент являются идентичными, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Способ лечения опухолей или рестеноза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который содержит введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его соли по п.1.

16. Способ по п.15, где указанное соединение или соль являются таковыми по п.12.

17. Способ по п.16, где указанное соединение или соль являются таковыми по п.13.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 07.05.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007        БИ: 35/2007




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к группе новых соединений общей формулы 1: R1 - SO2 - B - X - Z - C(O) - Y, где R1 представляет собой (1-12С)алкил, который необязательно может быть замещен СF3, (7-15С)аралкил или камфорил; В представляет собой связь, аминокислоту формулы -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-, где р = 1, 2 или 3, D-3-Tiq или L- или D-аминокислоту, содержащую гидрофобную или нейтральную боковую цепь; Х представляет собой аминокислоту с гидрофобной боковой цепью, глутамин, циклическую аминокислоту, -NR2-CH2-C(O)- или группу: где n = 2, 3 или 4, W представляет собой СН; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил; Z представляет собой лизин или 4-аминоциклогексилглицин; Y представляет собой -NH-(1-6C)алкилен-C6H5, -OR4, где R4 представляет собой Н, (2-6С)алкил, или NR5R6 и R5 и R6 независимо представляют собой Н, (1-6С)алкокси или (1-6С)алкил, необязательно замещенные галогеном, или R5 и R6 вместе представляют собой (3-6С)алкилен, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой где V обозначает О, S или SO2; или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, при условии, что исключены нафтил-SO2-Asp-Pro-Lys[COCO]-OH, обладающих антикоагуляционной активностью; и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей тромбинактивностью

Изобретение относится к группе новых соединений общей формулы 1: R1 - SO2 - B - X - Z - C(O) - Y, где R1 представляет собой (1-12С)алкил, который необязательно может быть замещен СF3, (7-15С)аралкил или камфорил; В представляет собой связь, аминокислоту формулы -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-, где р = 1, 2 или 3, D-3-Tiq или L- или D-аминокислоту, содержащую гидрофобную или нейтральную боковую цепь; Х представляет собой аминокислоту с гидрофобной боковой цепью, глутамин, циклическую аминокислоту, -NR2-CH2-C(O)- или группу: где n = 2, 3 или 4, W представляет собой СН; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил; Z представляет собой лизин или 4-аминоциклогексилглицин; Y представляет собой -NH-(1-6C)алкилен-C6H5, -OR4, где R4 представляет собой Н, (2-6С)алкил, или NR5R6 и R5 и R6 независимо представляют собой Н, (1-6С)алкокси или (1-6С)алкил, необязательно замещенные галогеном, или R5 и R6 вместе представляют собой (3-6С)алкилен, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой где V обозначает О, S или SO2; или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, при условии, что исключены нафтил-SO2-Asp-Pro-Lys[COCO]-OH, обладающих антикоагуляционной активностью; и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей тромбинактивностью

Изобретение относится к олигопептидным производным, содержащим аминокислоту D-2-алкилтриптофан, которые способны высвобождать гормон роста (ГР) из соматотропных клеток и активны при пероральном введении
Изобретение относится к нейротропному средству, представляющему собой (RS)-N-пантоил--аминомасляную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли: натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую или цинковую, а также двум способам его получения, который состоит или в конденсации RS-пантолактама с солью -аминомасляной кислоты в спирте с последующей обработкой полученной соли органической или минеральной кислотой или катионитом в Н+-форме; или в конденсации RS-пантолактона с солью -аминомасляной кислоты в спирте с последующей обработкой полученной кальциевой или магниевой соли неорганической солью или катионитом в соответствующей солевой форме

Изобретение относится к серии пептидильных гетероциклов, промежуточных соединений, используемых при их получении и к содержащим их фармацевтическим композициям

Изобретение относится к серии пептидильных гетероциклов, промежуточных соединений, используемых при их получении и к содержащим их фармацевтическим композициям

Изобретение относится к новым химическим веществам общей формулы M'nM(H-1GluTrp)mН2О, где М' - катион щелочного металла, М - катион d-металла или щелочноземельного металла, GluTrp - анион глутамилтриптофана, n - количество атомов щелочного металла, m - количество молекул воды

Изобретение относится к композиции с антигрибковой активностью, содержащей минимум одну циклопентан-бета-аминокислоту и/или ее производное общей формулы Iб, в которой R1 и R2 вместе означают остаток формулы =CH2, R6 и Y означают водород, и дополнительно минимум одну альфа-аминокислоту и/или ее производное общей формулы Iа, в которой R3 означает линейный или разветвленный алкил C1-C8, R4 и R5 означают водород, Х означает гидроксил, причем альфа-аминокислота и/или производное и циклопентан-бета-аминокислота и/или ее производное находятся в молярном соотношении 1:1 - 1:5; дипептиду общей формулы А, где R1-R6 указаны выше, Х и Y означают часть ковалентной связи альфа-аминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты; и фармацевтитческой композиции с антигрибковой активностью, содержащей в качестве активного вещества минимум один дипептид формулы А в эффективном количестве и нетоксичный фармацевтически инертный носитель

Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I: , в которой X означает -CH2-группу или -S-группу; B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу; У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил; A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил; (b) (C1 -C3) алкил; (c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше, (d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями

Изобретение относится к химическому соединения, конкретно к 3-фенил-5-[(2-оксифенил)аминофенил] -метилроданину в качестве ингибитора окислительных процессов органических веществ, и может быть использовано как антиоксидант углеводородов, жиров, масел, жирных кислот, а также лекарственных препаратов [6] Известны различные антиоксиданты (фенолы, ароматические амины, нафтолы, серосодержащие соединения), способные в небольших вводимых количествах тормозить окислительные превращения веществ [1] Применяются в таком качестве также гетероциклические соединения, производные N-фениламина-1,2,3,4-тетрагидропиридина, а также 1,2-(11,21-бензимидазолино)гидропиридина), в частности для стабилизации технических жиров [2, 3] Структурным аналогом предлагаемого антиоксиданта является антикоррозионная присадка к синтетическим смазочным маслам 2-(3,5-ДИ-трет-бутил-4-окси)-фенил-3-бензил-4-тиазолидон формулы [4] Цель изобретения расширение ассортимента антиоксидантов, повышение эффективности стабилизации окислительных превращений органических веществ

Изобретение относится к соединениям формул и, значения радикалов R1-R18 представлены в описании, обладающим способностью ингибировать пренилтрансферазы

Наверх