Новые гормональные лекарственные препараты и их применение для коррекции эстрогенной недостаточности

 

Изобретение относится к медицине и касается новых способов коррекции эстрогенной недостаточности при естественных или искусственных менопаузах. Способ включает пероральное введение одного эстрогена в продолжение 10 дней, комбинации эстрогена/прогестогена в продолжение 14 дней и, в заключение, плацебо в продолжение 6 дней, а общая длительность курса лечения составляет 30 дней. Способ позволяет эффективно компенсировать функциональные нарушения, вызванные гипоэстрогенией, связанной с менопаузой или предклимактерическим состоянием. 4 с. и 6 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к области химиотерапии. Более точно, оно касается новых фармацевтических композиций, полученных из эстро-прогестогенных комбинаций для коррекции эстрогенной недостаточности при естественных или искусственных менопаузах.

Оно, в частности, касается последовательно действующей в три стадии гормональной эстро-прогестогенной комбинации, отличающейся тем, что она приготовлена в виде стандартных дозированных форм, включающих только эстроген, стандартных дозированных форм, включающих комбинацию эстрогена и прогестоген, и стандартных дозированных форм, включающих только наполнитель.

Эта комбинация предназначена для перорального введения, а при использовании особой препаративной формы можно применять таким способом эстрадиол. Можно также использовать сложный эфир эстрадиола или продукт соединения конских эстрогенов, то есть природный эстроген.

Применяемый прогестоген является чистым прогестогеном, таким как номегестролацетат (nomegestrol acetate). В результате обнаружено, что номегестролацетат в такой комбинации не нивелирует естественных эффектов эстрадиола, а позволяет вызвать у женщины в период менопаузы искусственный цикл очень хорошего качества.

Конкретно, настоящее изобретение относится к новому эстро-прогестогенному лекарственному препарату для коррекции эстрогенной недостаточности, отличающемуся тем, что он получен из дозированных единиц трех разных типов, предназначенных для последовательного применения, а именно таблеток 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения, таблеток, включающих 17-эстрадиол, сложный эфир или продукт соединения и номегестролацетат (nomegestrol acetate), и таблеток плацебо, включающих только наполнитель.

Эти дозированные единицы предназначены для введения в следующей последовательности: - единицы 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение десяти дней подряд, - единицы комбинации 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата в течение четырнадцати следующих дней, - единицы плацебо в течение шести следующих дней.

Следовательно, таблетки 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения нужно принимать со дня D1 по день D10, таблетки комбинации 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата следует принимать со дня D11 по день D24 и таблетки плацебо следует принимать со дня D25 по день D30.

Согласно особому варианту дозированные единицы эстрадиола включают количество активного ингредиента в диапазоне от 1 до 3 мг, дозированные единицы комбинации 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата включают количество 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в диапазоне от 1 до 3 мг и номегестролацетата в диапазоне от 1,5 до 6 мг. Предпочтительно, чтобы дозированные единицы эстрадиола включали от 1 до 2 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения дозированные единицы эстро-прогестогенной комбинации включали от 1 до 2 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и от 2,5 до 5 мг и номегестролацетата. В частности, оптимальные препаративные формы включают 1,5 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения или комбинации 1,5 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и 3,5 мг номегестролацетата.

Этот способ последовательного приема предназначен для компенсации функциональных нарушений, вызванных гипоэстрогенией, связанной с менопаузой или предклимактерическим состоянием. В частности, его применяют при восстановлении эндометриального цикла у женщин в период менопаузы, в частности при лечении с помощью 1 или 2 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения.

Первое клиническое исследование Исследование проводилось на 35 пациентках в период менопаузы с целью определения наилучшей дозы номегестролацетата (N), ассоциированного с эстрадиолом, для получения качественных менструальных циклов с хорошей лютеиновой импрегнацией эндометрия.

Эти пациентки наблюдались в 6 различных центрах, они получали: сначала, в открытом исследовании, отдельно 17-эстрадиол, сложный эфир или продукт соединения (в количестве от 1 до 2 мг в день, гинеколог регулирует дозировку в зависимости от клинической реакции) в течение 2 месяцев; затем, вслепую, одну из приведенных далее комбинаций в течение 4 месяцев (эстрадиол в течение 10 дней, комбинация в течение следующих 14 дней, перерыв 7 дней).

группа А: Е2 2 мг - N 5 мг (n=6) группа В: E2 2 мг - N 2,5 мг (n=8) группа С: Е2 1 мг - N 5 мг (n=9) группа D: E2 1 мг - N 2,5 мг (n=7) группа Е: E2 1 мг - N 1,25 мг (n=5) (E2 - 17-эстрадиол; N - номегестролацетат).

В 6 случаях дозировку эстрадиола регулировали и меняли между двумя фазами лечения.

Осуществляли два гистологических исследования: традиционное исследование включает полуколичественное определение параметров эстрогенизации и эндометриальной лютеинизации; другое исследование включает количественную оценку тех же параметров при помощи компьютеризованной системы анализатора изображения.

При этом исследовании женщины разных групп не различались ни по одному важному параметру (возраст, рост, вес, артериальное давление и продолжительность менопаузы).

Результаты, полученные через 4 месяца последовательного лечения 17-эстрадиолом/номегестролацетатом, в основном не показывают статистически существенного различия между группами:
- наиболее часто нет повторного возникновения "приливов",
- появление мастодинии более часто в двух группах, принимающих 2 мг эстрадиола, чем в трех группах, принимающих 1 мг (соответственно 4 случая выпадают из 13 и 2 случая выпадают из 18, эти два последних случая из группы Е),
- отсутствуют болевые ощущения при пальпации молочных желез, узлов не обнаружено в течение шести месяцев наблюдения,
- проявление кровотечения при отмене в конце всех циклов лечения, за исключением 1 случая в группе А и 2 случаев в группе С, группах, имеющих в композициях 5 мг номегестролацетата. Срок появления кровотечения после лечения, продолжительность и тяжесть его протекания регистрируют.

На гистологическом уровне значительного различия между двумя эстро-прогестогенными комбинациями нет, но оба случая отличаются от случая плацебо большим количеством проявлений внутриматочной секреторики, тогда как под действием плацебо в большинстве случаев наблюдают пролиферативный эндометрий.

Что касается проявления клинических симптомов гиперэстрогении (мастодиния, боль и напряжение при пальпации молочных желез, брюшинно-тазовое вздутие), не существует значительного различия между тремя группами.

Общая переносимость эквивалентна в трех группах. Через три месяца лечения не существует различий ни в весе, ни в систолическом, ни в диастолическом артериальном давлении. Один или более нежелательных эффектов проявился у 5 пациенток в группе, принимающей плацебо, у 6 пациенток в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и у 3 пациенток в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM.

Что касается параметров липидов, две прогестогенные комбинации вызывают существенное падение общего уровня холестерина, LDL холестерина и Lpa. В группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, обнаружено существенное увеличение аполи-попротеина А1 и увеличение, близкое к статистическому значению, HDL холестерина. Различий между двумя комбинациями нет. Гликемия и инсулинемия различаются незначительно.

Что касается факторов свертывания, не обнаружено значительного изменения антитромбина III, фибриногена, фрагмента 1+2, протромбина и общего и свободного протеина S. Протеин С слегка доминирует в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, но незначительно меняется в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM. У пациенток, принимающих две эстро-прогестогенные комбинации, значительно возрастает плазминоген.

Таким образом, хотя статистически значительного различия между двумя различными комбинациями не обнаружено, какой бы параметр ни исследовали, клинический или гистологический, полученные данные предполагают, что группа D дает наилучшие результаты.

Второе клиническое исследование
В этом исследовании более 57 пациенток делят на три группы, в трех группах по 19 пациенток параллельно принимают по одной таблетке в день следующие препараты:
- таблетки 1 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- плацебо.

Не зарегистрировано существенной разницы между 3 группами в отношении возраста, продолжительности менопаузы, продолжительности "приливов" и концентрации в плазме FSH (фолликулостимулирующего гормона) и эстрадиола.

Все 3 способа оказывают воздействие на "приливы", но два активных способа отличаются от способа с плацебо в отношении влияния на их интенсивность за 1 месяц и 3 месяца. С другой стороны, не зафиксировано существенной разницы между двумя комбинациями. Что касается частоты "приливов" в течение ночи, в первый месяц существует значительное различие между группой, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, и двумя другими группами.

Общий показатель климактерической симптоматологии значительно сужается за 1 или 3 месяца. Существует статистически значительная разница между каждой из двух эстро-прогестогенных комбинаций и плацебо за 1 месяц и за 3 месяца.

При определенном качестве циклов между двумя группами пациентов не существует разницы в отношении частоты проявления утраченного кровотечения, появления пятен или метроррагии. То же касается срока проявления менструации, их продолжительности и тяжести протекания.

На гистологическом уровне две подвергавшиеся лечению группы идентичны, но отличаются от группы плацебо (р<0,001) тем, что в группах, применяющих препарат, в большинстве случаев наблюдается секреторный эндометрий, а в группе плацебо в большинстве случаев - пролиферативный эндометрий. Гиперплазии эндометрия не обнаружено.

Что касается проявления клинических признаков гиперэстрогении (мастодинии, боли и напряжения при пальпации молочных желез, брюшинно-тазового вздутия), не существует значительного различия между тремя группами.

Общая переносимость эквивалентна в трех группах. Через три месяца лечения не существует различий ни в весе, ни в систолическом, ни в диастолическом артериальном давлении. Один или более нежелательных эффектов проявилось у 5 пациенток в группе, принимающей плацебо, у 6 пациенток в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и у 3 пациенток в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM.

Что касается липидных параметров обе прогестогенные комбинации вызывают существенное снижение общего уровня холестерина (холестерина LDL и Lpa). В группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, обнаружено значительное повышение аполи-попротеина А1 и близкие к статистическим значения холестерина HDL. Гликемия и инсулинемия различаются незначительно.

Что касается факторов свертывания, не обнаружено значительного изменения антитромбина III, фибриногена фрагмента 1+2 протромбина и общего и свободного S-белка. С-белок слегка доминирует в группе 1 мг Е2/2,5 мг NOM, но не меняется существенно в группе 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM. Плазминоген существенно возрастает у пациенток, получающих обе эстро-прогестогенные комбинации.

Концентрации эстрадиола в плазме ниже в случае 1 мг Е2 (35,5 6,67 пг/мл), чем в случае 1,5 мг Е2 (72,5 6,74 пг/мл). Наблюдают существенное различие (р<0,05) в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM относительно группы плацебо и относительно группы, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM; что касается протеинов, связывающих половые гормоны, увеличение больше в группе с большей дозировкой.

Заключение.

Две препаративные формы оказывают действие на климактерическую симптоматологию с первого месяца, и их эффективность отличается от плацебо. Однако, что касается частоты "приливов" в течение ночи, на первом месяце существует значительное отличие между группой, принимающей "большую дозу", и двумя другими группами.

В отношении гинекологической переносимости (мастодиния, качество и продолжительность цикла) и общей переносимости (вес и артериальное давление), не зарегистрировано различий между тремя группами.

Третья серия исследований
В третьей серии клинических испытаний проводили сравнительное исследование терапевтической эффективности двух эстропрогестогенных комбинаций, включающих разные дозы 17-эстрадиола и номегестролацетата по сравнению с плацебо при лечении "приливов" у женщин в период менопаузы.

Это исследование проводили в нескольких центрах дважды вслепую в трех параллельных группах, выбранных случайным образом: исследование проходило на 83 пациентках, 24 из которых выбраны наугад в группу плацебо, 29 - в группу 1 мг Е2/2,5 мг NOM и 30 - в группу 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM; исследование проводилось на женщинах в период менопаузы, у которых менструация отсутствовала более 3 месяцев и которые испытывали "приливы".

Исследуемые препараты
- таблетки 1 мг 17-эстрадиола в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17-эстрадиола в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
в сравнении с таблетками плацебо, которые принимают в течение такого же периода времени.

Не зарегистрировано существенной разницы между 3 группами в отношении возраста, продолжительности менопаузы, продолжительности "приливов" и концентрации в плазме FSH (фолликулостимулирующего гормона) и эстрадиола.

Что касается возраста пациенток, продолжительности менопаузы и уровня FSH (фолликулостимулируещего гормона) и эстрадиола, анализ показал отсутствие различий между тремя группами.

Результаты этого испытания подтверждают наблюдаемые в предыдущих испытаниях клинические данные, демонстрирующие эффективность воздействия двух эстро-прогестогенных комбинаций на климактерическую симптоматологию и дневные и особенно ночные "приливы". Между ними не существует различия, но подтверждено, что они превосходят плацебо по большинству исследованных клинических критериев. В двух группах, подвергающихся гормональному лечению, не обнаружено различий ни в отношении частоты появления утраченного кровотечения, его интенсивности (d), продолжительности и тяжести протекания, ни в отношении частоты появления случайного кровотечения (меноррагия и появление пятен). Переносимость эквивалентна в трех исследованных группах.

Четвертое клиническое исследование
Сравнительное исследование терапевтической эффективности плацебо и двух эстро-прогестогенных комбинаций, включающих разные дозы 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата, на биологические маркеры разрушения костей у женщин в период менопаузы.

Методология включает исследование, которое проводили в нескольких центрах дважды вслепую в трех параллельных группах, выбранных случайным образом.

Количество пациенток 117 (38 в группе плацебо, 39 в группе 1 мг Е2/2,5 мг NOM и 40 в группе 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM).

Исследование касается женщин в период менопаузы, у которых менструация отсутствует более 6 месяцев:
- таблетки 1 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки плацебо.

Результаты.

Клинические данные, полученные в этом испытании, подтверждают результаты предыдущих испытаний, демонстрирующие, что две комбинации снижают частоту "приливов" и дают возможность восстановления искусственного цикла. В отношении клинической и биологической переносимости не обнаружено значительного различия между тремя группами.

Две исследованные эстро-прогестогенные комбинации отличаются от плацебо своей способностью значительно снижать содержание в крови щелочных фосфатов и соотношения пиридинолин/креатинин и деоксипиридинолин/креатинин в моче, тогда как в группе, принимающей плацебо, эти параметры возрастают.

Таким образом, эти результаты, полученные в короткие сроки, указывают, что исследуемые гормональные комбинации способны препятствовать возрастающему после менопаузы разрушению костей. Из этого можно предсказать положительный эффект в предупреждении постклимактерического остеопороза.

Внутригрупповой анализ плазменных маркеров разрушения костей показывает значительное снижение остеокальцина (р<0,02) и снижение щелочных фосфатов, близкое к статистическому значению, в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM.

Сравнение плацебо группы и двух групп, принимающих композиции, открывает значительную разницу (р<0,05) в содержании щелочных фосфатов, и различие, близкое к статистическому значению (р<0,065) в отношении костных изоферментов. Между двумя группами, принимающими композиции, различия нет.

Что касается маркеров в моче, между тремя группами не существует различий в соотношениях кальций/креатинин и гидроксипролин/креатинин. Существенное различие в соотношении пиридинолин/креатинин наблюдают для группы, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и плацебо группой, когда сравнивают процентное изменение относительно значения при введении.

Общий показатель климактерической симптоматологии значительно снижается в трех группах без различий между ними.

Между двумя группами, принимающими композиции, не существует разницы в отношении частоты проявления утраченного кровотечения, появления пятен или метроррагии. Однако две пациентки в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, прекратили лечение из-за метроррагии, в двух других группах таких случаев нет. Что касается продолжительности менструаций, между двумя группами, принимающими композиции, не существует различий, тогда как задержка в их появлении короче в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, чем в группе, принимающей высокую дозу (р<0,05).

Переносимость эквивалентна в трех группах, как и случаи прекращения лечения. Один или более побочных эффектов наблюдали у 5 пациенток в группе плацебо, 13 - в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM и 12 - в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM.

Ни систолическое, ни диастолическое артериальное давление не изменяются, каким бы ни было лечение. Существенное увеличение веса в курсе исследования (р<0,01) наблюдают в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM; однако не существует значительного различия между тремя группами в весе или артериальном давлении.

Что касается биологических параметров, наблюдают увеличение, близкое к статистическому значению, гликемии в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и снижение, близкое к статистическому значению, уровня холестерина в плацебо группе. Сравнение метаболических биологических параметров не показывает значительного различия между тремя группами.

Концентрация эстрадиола в плазме ниже при 1 мг Е2 (49,6 8,09 пг/мл), чем при 1,5 мг Е2 (60,8 10,24 пг/мл).

Заключение.

Что касается большинства маркеров разрушения костей, не существует различий между двумя группами, принимающими композиции, и плацебо группой, за исключением процентного изменения соотношения пиридинолин/креатинин относительно этой величины при введении; существует различие между плацебо группой и группой, принимающей "низкую дозу".

Пример фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

А. Таблетки эстрадиола, г:
Эстрадиол - 1,500
Поливинилпирролидон (Kollidon 25 от BASF) - 13,500
Лактоза - 135,795
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel FH 101) - 26,250
Глицерилпальмитостеарат (Precirol) - 2,775
Безводная коллоидная двуокись кремния (Aerosil 200) - 1,000
Кросповидон (crospovidone) (Polyplasdone XL) - 4,000
Краситель - 0,180
для 1000 конечных таблеток по 0,185 г.

Производство осуществляют в две стадии:
а) получение предварительной смеси, кг:
Полугидрат эстрадиола (со средней степенью гидратации 3,2%) - 0,4644
Поливинилпирролидон - 4,050
Изопропиловый спирт - 3,532
Очищенная вода - 2,025
Лактоза - 18,000
Микрокристаллическая целлюлоза - 2,250
Всего после гранулирования и высушивания - #24,764
б) получение конечной смеси, кг:
Гранулированная и высушенная предварительная смесь - #24,7640
Глицерилпальмитостеарат - 0,8325
Безводный коллоидный диоксид кремния - 0,300
Сшитый поливинилпирролидон - 1,200
Микрокристаллическая целлюлоза - 5,6250
Лактоза - 22,7385
Краситель - 0,0540
Итого - 55,5000
В. Таблетки эстрадиола и номегестролацетата (1,5 мг эстрадиола и 3,75 мг номегестролацетата на таблетку), кг:
Номегестролацетат - 0,3750
Предварительная смесь согласно Аа) - 8,9285
Лактоза - 6,400
Avicel PH 101 - 1,8010
Precirol ATO 5 - 0,2775
Polyplasdone XL - 0,6000
Краситель - 0,0180
Aerosil 200 - 0,1000
для 100000 конечных таблеток со средним весом 0,185 г.


Формула изобретения

1. Способ лечения эстрогенной недостаточности и восстановления искусственного эндометриального цикла у женщин в период менопаузы, который включает пероральное введение одного эстрогена в продолжение 10 дней, комбинации эстрогена/прогестогена в продолжение 14 дней и, в заключение, плацебо в продолжение 6 дней, а общая длительность курса лечения составляет 30 дней.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эстроген является 17-эстрадиолом, сложным эфиром 17-эстрадиола или продуктом соединения конских эстрогенов.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что прогестоген является номегестроацетатом.

4. Способ по одному из п. 1 или 2, отличающийся тем, что принимают отдельно эстроген в виде таблеток 17-эстрадиола, сложного эфира 17-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 17-эстрадиол, сложный эфир 17-эстрадиола или продукт соединения конских эстрогенов используют в форме эстрогенной композиции, в которой разовая доза 17-эстрадиола, сложного эфира 17-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 3 мг.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что доза присутствующего в композиции 17-эстрадиола, сложного эфира 17-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 2 мг и предпочтительно 1,5 мг.

7. Эстропрогестогенная композиция для лечения эстрогенной недостаточности и восстановления искусственного эндометриального цикла у женщин в период менопаузы, отличающаяся тем, что разовая доза присутствующего в ней 17-эстрадиола, сложного эфира 17-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 3 мг, а доза номегестролацетата составляет от 1,5 до 6 мг.

8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что доза присутствующего в ней 17-эстрадиола, сложного эфира 17-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 2 мг, а доза номегестролацетата составляет от 2,5 до 5 мг.

9. Способ получения эстрогенной композиции, заключающийся в том, что сначала готовят первичную смесь эстрадиолполугидрата, поливинилпирролидона, изопропилового спирта, очищенной воды, лактозы и микрокристаллической целлюлозы, а затем после гранулирования и высушивания готовят конечную смесь на основе гранулированной и высушенной первичной смеси, пальмитостеарата глицерила, безводной коллоидной двуокиси кремния, сшитого поливинилпирролидона, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и красителя.

10. Способ получения эстропрогестеронной композиции по п. 7, заключающийся в том, что к первичной смеси эстрадиолполугидрата, поливинилпирролидона, изопропилового спирта, очищенной воды, лактозы и микрокристаллической целлюлозы добавляют номегестролацетат, обычные фармацевтические эксципиенты, краситель и коллоидную двуокись кремния и готовят таблетки, содержащие 17-эстрадиол и номегестролацетат.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, к гинекологии и может быть использовано для лечения климактерического синдрома

Изобретение относится к новым нафтилпроизводным ф-лы (I), где R1 и R2 - Н, -ОН или -O(С1-С4-алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолинил, диалкиламино- или 1-гексаметилен-иминогруппа; n = 2 или 3, или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым нафтилсодержащим соединениям формулы I, где R1 и R2 - H, -OH, -O(C1-C4алкил), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6алкил), -OSO2(C4-C6алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, 1-гексаметиленимино; промежуточным соединениям, которые пригодны для ослабления симптомов постклимактерического синдрома, включая остеопороз, гиперлипемию и эстрогензависимый рак, и ингибирования фибромы матки, эндометриоза и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток

Изобретение относится к гинекологии

Изобретение относится к медицине

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин, в частности, для получения лекарственного средства, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, страдающему от опухоли
Изобретение относится к области медицины

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фармацевтических дозировочных единиц

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического комбинированного препарата для гормональной контрацепции

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического комбинированного препарата из двух, упакованных в пространственном отношении раздельно в одной упаковочной единице, предназначенных для перорального введения по времени последовательно гормональных компонентов, которые состоят, смотря по обстоятельствам, из помещенных в пространственном отношении раздельно в одну упаковочную единицу и извлекаемых по отдельности суточных дозировочных единиц, причем первый из гормональных компонентов в качестве гормонального биологически активного вещества содержит в комбинации эстрогенный и по меньшей мере в достаточной для подавления овуляции дозировке гестагенный препарат либо в однофазовом, либо в многофазовом исполнении, а второй гормональный компонент в качестве гормонального биологически активного вещества содержит лишь один эстрогенный препарат, причем первый гормональный компонент охватывает 23 или 25, а второй гормональный компонент охватывает 4-10 суточных дозировочных единиц, суточные дозировочные единицы первого гормонального компонента не содержат комбинации биогенного эстрогена и синтетического эстрогена, причем общее число суточных дозировочных единиц гормонов равно общему количеству дней цикла

Изобретение относится к новой композиции, обладающей лечебным действием при алопеции, гирсутизме по женскому типу или себореи, или обладающей профилактическим действием против метастаза в кости, вызванного раком предстательной железы, содержащей N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил]-3-оксо-4-аза- 5\-андрост-1ен-17-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемое производное

Изобретение относится к новым стероидным производным рядов андростана и прегнана, а также к фармацевтическим препаратам и способам модуляции возбудимости головного мозга

Изобретение относится к области медицины, а именно к системе доставки лекарственных препаратов, предпочтительно в форме кольца, пригодного для влагалищного введения, для одновременного высвобождения прогестогенного стероидного соединения и эстрогенного стероидного соединения в фиксированном физиологическом соотношении в течение продолжительного периода времени
Наверх