Способ получения замещенных пиридил(арил)кетонов

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения замещенных пиридил(арил)кетонов, которые могут найти применение в органическом синтезе, производстве биологически активных веществ, лекарственных препаратов, аналитических реагентов. Описывается способ получения замещенных пиридил(арил)кетонов конденсацией эквивалентных количеств арилбромида, алкиллития и производного арилкарбоновой кислоты в смеси безводных органических растворителей при низкой температуре с последующим выделением целевого продукта, при этом в качестве арилбромида используют бромпиридин или замещенный фенилбромид, в качестве производного арилкарбоновой кислоты используют метиловый эфир замещенной бензойной или пиридинкарбоновой кислоты, конденсацию проводят в смеси тетрагидрофурана, диэтилового эфира, гексана и толуола при их объемном соотношении 2:3:4:2 и при температуре (-90oС)-(-110oС), а выделение целевого продукта проводят разложением реакционной смеси водой. Технический результат - получение целевого продукта с высоким выходом и с разнообразными заместителями в ароматическом кольце.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения замещенных пиридил(арил)кетонов. Замещенные пиридофеноны находят применение в органическом синтезе, производстве биологически активных веществ, лекарственных препаратов, аналитических реагентов.

Известен способ, включающий действие 0.1 моля бензонитрила, растворенного в 20 мл диэтилового эфира, на раствор 2-пиридиллития, полученного из 0.1 моля 2-бромпиридина в 250 мл сухого диэтилового эфира, охлажденного до -20oС, с последующим кислотным гидролизом. Выход 2-пиридил(фенил)кетона составляет 43% [H. Gilman, W.A. Gregory, S.M. Spatz, J.Org.Chem., 16, 1788 (1951)] . Понижение температуры реакции до -40oС незначительно увеличивает выход кетона (до 52%) [J.P. Wibaut, A.P. de Jonge, H.G.P. van der Voort, P. Ph.H.L.Otto, Rec. trav. chim., 70, 1054 (1951)].

Известен способ получения пиридил(фенил)кетона с выходом 8,5% действием раствора бутиллития на раствор 2-бромпиридина и последующим взаимодействием образовавшегося 2-пиридиллития с этиловым эфиром бензойной кислоты в диэтиловом эфире при температуре от -45 до -35oС [J.P. Wibaut, A.P. de Jonge, H.G. P. van der Voort, P.Ph.H.L.Otto, Rec. trav. chim., 70, 1054 (1951)].

Известен наиболее близкий к заявленному способ получения 2-пиридил(п-метоксифенил)кетона с выходом 86% действием 0.08 моля п-метоксибензонитрила, растворенного в 50 мл сухого бензола, на раствор 2-пиридиллития, полученного из 0.08 моля 2-бромпиридина в 160 мл сухого диэтилового эфира, охлажденного до -20oС. Действием неохлажденного раствора бензойного ангидрида на охлажденный до -40oС раствор 2-пиридиллития в диэтиловом эфире, полученный аналогично, синтезируют 2-пиридил(фенил)кетон с выходом 19%, при использовании этилового эфира бензойной кислоты выход 2-пиридил(фенил)кетона падает до 8,5% [J.P. Wibaut, A.P. de Jonge, H.G.P. van der Voort, P.Ph.H.L.Otto, Rec. trav. chim., 70, 1054 (1951)].

Недостатками этих методов являются низкие выходы целевых соединений, а также невозможность получения кетонов с разнообразными заместителями в ароматическом кольце.

Изобретение решает задачу получения с высокими выходами пиридил(арил)кетонов, имеющих заместители в арильной группе.

Поставленная задача достигается за счет того, что в способе получения замещенных придил(арил)кетонов в качестве арилбромида используют бромпиридин или замещенный фенилбромид, в качестве производного арилкарбоновой кислоты используют метиловый эфир замещенной бензойной или пиридинкарбоновой кислоты, конденсацию проводят в смеси тетрагидрофурана, диэтилового эфира, гексана и толуола при их объемном соотношении 2:3:4:2 и при температуре (-90oС)-(-110oС), а выделение целевого продукта проводят разложением реакционной смеси водой.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении конденсации бромпиридина, или замещенного фенилбромида, и алкиллития с метиловым эфиром замещенной бензойной, или пиридинкарбоновой, кислоты в смеси органических растворителей (тщательно высушенных тетрагидрофурана, диэтилового эфира, гексана и толуола, при их объемном соотношении 2:3:4:2) при температуре (-90oС)-(110oС) и последующем разложении реакционной смеси водой.

Настоящий способ позволяет синтезировать замещенные пиридил(арил)кетоны с выходом до 96%.

Нижеследующие примеры иллюстрируют данное предложение.

Пример 1. В инертной атмосфере к раствору 47.4 г (0.3 моль) 2-бромпиридина в смеси 100 мл сухого тетрагидрофурана и 150 мл сухого диэтилового эфира, охлажденному до -90oС, прибавляют 200 мл 1,5 М раствора н-бутиллития в гексане, реакционную смесь перемешивают 15 мин при - 90oС, затем температуру понижают до -110oС и при этой температуре прибавляют раствор 51.2 г (0.3 моль) метилового эфира 3-хлорбензойной кислоты в 100 мл высушенного толуола. Охлаждающую баню убирают и через 4 ч к реакционной смеси прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, 400 мл воды и 400 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают водой (2х400 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (400 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 56.2 г (86%) (пиридил-2)(3-хлорфенил)кетона, т. пл. 79оС. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 8.74 (Н,д), 8.04-8.13 (2Н,м), 8.00 (Н,с), 7.93 (Н,д), 7.68-7.76 (2Н,м), 7.58 (Н,т), m/е 216 [М-1]. Найдено, %: С 66.51; Н 4.01; N 6.45; Cl 16.18. C12H8ClNO. Вычислено, %: С 66,22; Н 3,71; N 6,44; Cl 16.29.

Пример 2. Аналогично вышеописанному, исходя из 47.4 г 2-бромпиридина и 51.2 г метилового эфира 4-хлорбензойной кислоты. Получают 51 г (78%) (пиридил-2)(4-хлорфенил)кетона, т.пл. 65oС.

Пример 3. Аналогично примеру 1, исходя из 47.4 г 2-бромпиридина и 58.8 г метилового эфира 2-метоксиметилоксибензойной кислоты. Полученное вещество очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют бензол с добавлением 5% ацетона. Выделяют 53.2 г (73%) (пиридил-2)(2-метоксиметилоксифенил)кетона в виде бесцветного масла. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 8.63 (Н,д), 8.03 (Н,т), 7.98 (Н,д), 7.62 (Н,т), 7.49 (Н, т), 7.41 (Н,д), 7.18 (Н,д), 7.10 (Н,т), 5.50 (2Н,с), 3.10 (3Н,с). m/e 243 [М+]. Найдено, %: С 69.12; Н 5.49; N 5.72. C14H13NO3. Вычислено, %: С 69,13; Н 5,39; N 5,76.

Пример 4. Аналогично примеру 1, исходя из 47.4 г 2-бромпиридина и 58.8 г метилового эфира 3-метоксиметилоксибензойной кислоты. Полученное вещество очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют бензол с добавлением 5% ацетона. Выделяют 51.8 г (71%) (пиридил-2)(3-метоксиметилоксифенил)кетона в виде бесцветного масла. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 8.72 (Н,д), 8.06 (Н,т), 7.98 (Н,д), 7.60 (2Н,м), 7.47 (Н,т), 7.33 (Н,т), 5.30 (2Н,с), 3.40 (3Н,с), m/e 243 [М+]. Найдено, %: С 69.12; Н 5.49; N 5.72. C14H13NO3. Вычислено, %: С 69,13; Н 5,39; N 5,76.

Пример 5. Аналогично примеру 1, исходя из 47.4 г 2-бромпиридина и 58.8 г метилового эфира 4-метоксиметилоксибензойной кислоты. Полученное вещество очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют бензол с добавлением 5% ацетона. Выделяют 31.45 г (43%) (пиридил-2)(4-метоксиметилоксифенил)кетона в виде бесцветного масла. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 8.72 (Н,д), 8.00-8.08 (3Н,м), 7.94 (Н,д), 7.64 (Н, т), 7.15 (2Н, м), 5.30 (2Н, с), 3.40 (3Н,с), m/е 243 [М+]. Найдено, %: С 68.95; Н 5.30; N 5.55. С14Н133. Вычислено, %: С 69,13; Н 5,39; N 5,76, Пример 6. Аналогично примеру 1, исходя из 47.4 г 2-бромпиридина и 41.1 г метилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты. Получают 33.12 г (60%) (пиридил-2)(пиридил-3)кетона, т. пл. 68oС. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 9.14 (Н, с), 8.82 (Н,д), 8.75 (Н,д), 8.35 (Н,д), 8,12 (2Н,м), 7.73 (Н,д), 7,57 (Н, д). m/е 183 [М-1]. Найдено, %: С 71.81; Н 4.38; N 15.21. C11H8N2O. Вычислено, %: С 71,73; Н 4,38; N 15,21.

Пример 7. Аналогично примеру 1, исходя из 47.4 г 3-бромпиридина и 58.8 г метилового эфира 2-метоксиметилоксибензойной кислоты. Получают 51.00 г (70%) (пиридил-3)(2-метоксиметилоксифенил)кетона, т. пл. 62oС. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 8.83 (Н,д), 8.79 (Н,д), 8.06 (Н,д), 7.58 (2Н,м), 7.43 (Н, д), 7.26 (Н,д), 7.19 (Н,д), 5.10 (2Н,с), 3.15 (3Н,с), m/е 243 [М+]. Найдено, %: С 69.12; Н 5.28; N 5.77. C14H13NO3. Вычислено, %: С 69,13; Н 5,39; N 5,76.

Пример 8. Аналогично примеру 1, исходя из 47.4 г 3-бромпиридина и 51.2 г метилового эфира 2-хлорбензойной кислоты. Полученное вещество очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют бензол с добавлением 5% ацетона. Выделяют 39.00 г (60%) (пиридил-3)(2-хлорфеннл)кетона в виде бесцветного масла. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 8.83 (2Н,м), 8.10 (Н,д), 7.50-7.65 (5Н,м). m/е 217 [М+]. Найдено, %: С 66.16; Н 3.70; N 6.23; Cl 16.45, C12H8ClNO. Вычислено, %: С 66,22; Н 3,71; N 6,44; Cl 16.29.

Пример 9. Аналогично примеру 1, исходя из 47.4 г 3-бромпиридина и 41.1 г метилового эфира 2-пиридинкарбоновой кислоты. Получают 49.13 г (89%) (пиридил-2)(пиридил-3)кетона, т. пл, 68oС. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 9.14 (Н, с), 8.82 (Н,д), 8.75 (Н,д), 8.35 (Н,д), 8.12 (2Н,м), 7.73 (Н,д), 7.57 (Н, д). m/е 183 [М-1]. Найдено, %: С 71.81; Н 4.38; N 15.21. С11H8N2О. Вычислено, %: С 71,73; Н 4,38; N 15,21.

Пример 10. В инертной атмосфере к раствору 65,1 г (0.3 моль) 4-бром-1-метоксиметилоксибензола в смеси 100 мл сухого тетрагидрофурана и 150 мл сухого диэтилового эфира, охлажденному до -90oС, прибавляют 200 мл 1,5 М раствора н-бутиллития в гексане, реакционную смесь перемешивают 15 мин при -90oС, затем температуру понижают до -110oС и при этой температуре прибавляют раствор 41.1 г (0.3 моль) метилового эфира 2-пиридинкарбоновой кислоты в 100 мл высушенного толуола. Охлаждающую баню убирают и через 4 ч к реакционной смеси прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, 400 мл воды и 400 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают водой (2х400 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (400 мл) и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное вещество очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют бензол с добавлением 5% ацетона. Выделяют 70.0 г (96%) (пиридил-2)(4-метоксиметилоксифенил)кетона в виде бесцветного масла. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, , ppm): 8.72 (Н,д), 8.00-8.08 (3Н,м), 7.94 (Н,д), 7.64 (Н, т), 7.15 (2Н,м), 5.30 (2Н,с), 3.40 (3Н,с), m/е 243 [M+].

Формула изобретения

Способ получения замещенных пиридил(арил)кетонов конденсацией эквивалентных количеств арилбромида, алкиллития и производного арилкарбоновой кислоты в смеси безводных органических растворителей при низкой температуре с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве арилбромида используют бромпиридин или замещенный фенилбромид, в качестве производного арилкарбоновой кислоты используют метиловый эфир замещенной бензойной или пиридинкарбоновой кислоты, конденсацию проводят в смеси тетрагидрофурана, диэтилового эфира, гексана и толуола при их объемном соотношении 2: 3: 4: 2 и при температуре (-90oС)-(-110oС), а выделение целевого продукта проводят разложением реакционной смеси водой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к трехзамещенным фенильным производным общей формулы (1), в которой Y представляет собой группу ОR1, где R1 представляет собой С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную до трех атомов галогена; R2 представляет собой С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил при условии, что Y и -OR2 не являются обе метоксигруппами; R3 представляет атом водорода или гидроксигруппу; R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют группу -(СН2)nAr, где n = 0 или 1 и Ar представляет собой фенил или гетероарильную группу, содержащую одно или два 5- и/или 6-членных кольца и содержащую до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где Ar необязательно замещен галогеном, С1-С6алкилом, С1-С6гидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси-С1-С6алкилом, С1-С6галогеналкилом, амино, ди-(С1-С6)алкиламино-С1-С6алкилом, гидроксилом, формилом, карбоксилом, С1-С6алкоксикарбонилом, С1-С6алканоилокси, тиолом, карбоксамидо, С1-С6алканоиламино, С1-С6алкоксикарбониламином, С1-С6алкиламинокарбониламино и С1-С6алкиламиносульфониламино, их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды

Изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты формулы I, где R представляет группу формулы II или III; R' представляет фенил или бензотиенил; R5 представляет низший алкил; R4 представляет водород; R6 представляет водород или вместе с R9 образует двойную связь; R7 представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбомаил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R8, где Y представляет -NH- или кислород, R8 представляет ацил или алкоксикарбонил; R9 представляет водород, необязательно замещенный низший алкил или низший алкоксикарбонил; R10 представляет гидрокси, необязательно замещенная низшим алкилом аминогруппа, низший алкокси, низший алкил, фенокси или аралкилокси; при условии, что если R7 представляет алкоксикарбонил, a R9 представляет водород, R10 не является низшим алкокси, или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к гиполипидемическим и антиатеросклеротическим соединениям, фармацевтическим композициям на их основе и применению названных соединений

Изобретение относится к 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолам формулы 1: где R является R5 представляет группу формулы: CH3(CH2)mCC-, CH3(CH2)mCH CH-, CH3(CH2)mCH2-CH2-, , m от 3 до 15 и n от 0 до 12
Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения диацетата 2-пиридил-4,4-бисфеноламетана (1) известного препарата бисакодила, применяемого в медицинской практике в качестве слабительного [1] Известен способ получения (1) путем конденсации производных пиридин-2-карбонового альдегида, например азина, оксима, семикарбазона и др

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 4-арилпиридинов общей формулы I где R1, R2 - H или низший алкил, которые могут быть использованы в органическом синтезе, в том числе в синтезе биологически активных соединений

Изобретение относится к производным пиперидиндиона, в частности к получению соедийений общей формулы CH-CH-CH-CH-N-t-CK-CCOb-NH-aOhCCCH sIjtR-CHi где R - Н или СНд, которые обладают антиаритмическим действием

Изобретение относится к новым 4-(2-нафтил)пиридинам формулы (I), где R2-R4-атом водорода, низший алкил, R1 - атом водорода, низший алкил, алкиламиногруппа, диалкиламиногруппа
Наверх