Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе

 

Настоящее изобретение относится к фенилзамещенным гуанидидам формулы I, где Т обозначает формулу II, R(A) означает водород, галоген, алкил, R(B), R(C) и R(D) независимо означают значения для R(A), х и у равны 0 или 1, R(F) означает водород, галоген, алкил, R(E) имеет значения как и R(F), R(1) имеет значения как и Т, или -O_kC_mH_2m+1, галоген, -(C=О)-N=C(NH₂)₂, -O_u(CH₂)_vC₆H₅, -О_u2-(С₁-С₉)-гетероарил, k, m, u, u2 означают ноль или 1, v означает ноль, R(2), R(3), R(4) и R(5) имеют значения как и R(1), или R(2) и R(3) совместно означают -СН-СН= СН-СН-, -(CH₂)_w2NR(24)R(25), где R(24) и R(25) означают алкил, и W2 означает 1, 2, причем в молекуле содержатся по меньшей мере два остатка Т. Вышеуказанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении Na⁺/H⁺-обмeнa и поэтому могут использоваться в качестве активно действующего вещества в лекарственном средстве для лечения различных заболеваний, связанных с вышеуказанными свойствами этих соединений. 2 с. и 9 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к фенилзамещенным гуанидидам алкенилкарбоновой кислоты формулы (I) где Т означает причем R(A) означает водород, фтор, хлор, бром, иод, CN, ОН, OR(6), (С₁-С₄)-алкил, O_r(CH₂)_aC_bF_2b+l, (С₃-C₈)-циклоалкил или NR(7)R(8); где r означает ноль или 1; а означает ноль, 1, 2, 3 или 4; b означает 1, 2, 3 или 4;
R(6) означает (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил;
причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(9)R(10);
где
R(9) и R(10) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил;
R(7) и R(8) независимо друг от друга имеют указанное для R(6) значение или
R(7) и R(8) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом;
R(B), R(C) и R(D) независимо друг от друга имеют указанное для R(A) значение;
х означает ноль, 1 или 2;
у означает ноль, 1 или 2;
R(F) означает водород, фтор, хлор, бром, иод, CN, OR(12), (С₁-С₈)-алкил, O_p(CH₂)_fC_gF_2g+l, (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₁-С₉)гетероарил;
р означает ноль или 1;
f означает ноль, 1, 2, 3 или 4;
g означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
R(12) означает (С₁-С₈)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, (С₃-С₈)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил,
причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(13)R(14); где
R(13) и R(14) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил;
R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение;
R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или
R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+l, -O_n(CH₂)_pC_qF_2q+1, фтор, хлор, бром, иод, CN, -(C= O)-N=C(NH₂)₂, -SO_rR(17), -SO_r2NR(31)R(32), -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -O_u2-(C₁-C₉)-гетеpoaрил или -S_u2-(С₁-С₉)-гетероарил;
k означает ноль или 1;
m означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
n означает ноль или 1;
р означает ноль, 1, 2, 3 или 4;
q означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
r означает ноль, 1, 2;
r2 означает ноль, 1, 2;
R(31) и R(32) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₈)-алкил или (С₁-С₈)-перфторалкил или
R(31) и R(32) вместе образуют 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом;
R(17) означает (С₁-С₈)-алкил;
u означает ноль или 1;
u2 означает ноль или 1;
v означает ноль, 1, 2, 3 или 4;
причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_wNR(21)R(22), NR(18)R(19) и (C₁-C₉)-гетероарила;
где
R(18), R(19), R(21) и R(22) независимо друг от друга означают (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил;
w означает 1, 2, 3 или 4;
причем гетероцикл (С₁-С₉)-гетероарила не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, СF₃, метила или метоксигруппы;
R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или
R(1) и R(2) или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН=СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25) и NR(26)R(27);
где
R(24), R(25), R(26) и R(27) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил;
w2 означает 1, 2, 3 или 4;
причем в молекуле содержатся по меньшей мере два остатка Т, самое большее три;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которой Т означает

причем R(A) означает водород, фтор, хлор, CN, ОН, OR(6), (C₁-C₄)-алкил, O_r(CH₂)_aC_bF_2b+1, (С₃-С₈)-циклоалкил или NR(7)R(8);
r означает ноль или 1;
а означает ноль, 1 или 2;
b означает 1, 2, 3 или 4;
R(6) означает (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, фенил или бензил;
причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(9)R(10);
где R(9) и R(10) независимо друг от друга означают водород, СН₃ или CF₃;
R(7) и R(8) независимо друг от друга имеют указанное для R(6) значение или
R(7) и R(8) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом;
R(B), R(C) и R(D) независимо друг от друга имеют указанное для R(A) значение;
х означает ноль или 1;
у означает ноль или 1;
R(F) означает водород, фтор, хлор, CN, OR(12), (С₁-С₄)-алкил, O_p(CH₂)_fC_gF_2g+1, (С₃-C₈)-циклоалкил или (C₁-C₉)гетеpoарил;
р означает ноль или 1;
f означает ноль, 1 или 2;
g означает 1, 2, 3 или 4;
R(12) означает (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С1, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(13)R(14); где
R(13) и R(14) независимо друг от друга означают водород, СН₃ или СF₃;
R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение;
R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или
R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+1, -O_nC_qF_2q+1, фтор, хлор, бром, иод, CN, -(C= O)-N= C(NH₂)₂, -SO_rR(17), -SO_r2NR(31)R(32), -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -O_u2-(C₁-C₉)-гетеpoaрил или -S_u2-(С₁-С₉)-гетероарил;
k означает ноль или 1;
m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;
n означает ноль или 1;
q означает 1, 2, 3 или 4;
r означает 2;
r2 означает ноль, 1, 2;
R(31) и R(32) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₈)-алкил или (С₁-С₈)-перфторалкил или R(31) и R(32) вместе образуют 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом;
R(17) означает (С₁-С₄)-алкил;
u означает ноль или 1;
u2 означает ноль или 1;
v означает ноль, 1 или 2;
причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_wNR(21)R(22), NR(18)R(19) или (C₁-C₉)-гетероарила; где
R(18), R(19), R(21) и R(22) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил;
w означает 1, 2, 3 или 4;
причем гетероцикл (С₁-С₉)-гетероарила не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила или метоксигруппы;
R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или
R(1) и R(2) или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН=СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25) и NR(26)R(27); где
R(24), R(25), R(26) и R(27) означают водород, метил или CF₃;
w2 означает 1, 2, 3 или 4;
причем в молекуле содержатся только два остатка Т, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой
Т означает

где х означает ноль;
у означает ноль;
R(F) означает водород, фтор, хлор, CN, OR(12), (С₁-С₄)-алкил, -О_рС_gF_2g+1, (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₁-С₉)гетероарил;
р означает ноль или 1;
g означает 1, 2, 3 или 4;
R(12) означает (С₁-С₄)-алкил, СF₃, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро возможно не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(13)R(14); где R(13) и R(14) означают водород, метил или СF₃;
R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение;
R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или
R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+1, -O_nC_qF_2q+1, фтор, хлор, CN, -(C=О)-N= C(NH₂)₂, -SO₂CH₃, -SO₂NR(31)R(32), -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -О_u2-(С₁-С₉)-гетероарил или -S_u2-(С₁-С₉)-гетероарил;
k означает ноль или 1;
m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;
n означает ноль или 1;
q означает 1, 2, 3 или 4;
R(31) и R(32) независимо друг от друга означают водород, или (С₁-С₈)-алкил или
R(31) и R(32) вместе образуют 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом;
u означает ноль или 1;
u2 означает ноль или 1;
v означает ноль или 1;
причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_wNR(21)R(22) и NR(18)R(19); где R(18), R(19), R(21) и R(22) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил;
w означает 1, 2, 3 или 4;
причем гетероцикл (С₁-С₉)-гетероарила не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, СF₃, метила или метоксигруппы;
R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или
R(1) и R(2) или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН=СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25) и NR(26)R(27); где
R(24), R(25), R(26) и R(27) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (C₁-C₄)-перфторалкил;
w2 означает 1, 2, 3 или 4;
причем в молекуле содержатся только два остатка Т, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны следующие соединения:
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид;
1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид;
2,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] нафталин-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид;
1-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]-2-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид;
гуанидид 3-(4-хлор-3-гуанидинокарбонил-5-фенил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилакрил)] -2-метокси-5-метил-бензол-гидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-метилбензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4,5-дихлорбензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-бромбензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(4-метокеифенокси)бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-(4-метилфенокси)бензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -5-метоксибензол-гидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -5-трет.-бутилбензол-гидрохлорид;
1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-2,5-дихлорбензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(фенокси)бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(метокси)бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(этокси)бензол-дигидрохлорид; и
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-(3-пиридилокси)бензол-дигидрохлорид.

Если соединения формулы (I) содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут находиться как в S-, так и в R-конфигурации. Соединения могут быть в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смесей.

Геометрия двойных связей соединений формулы (I) может представлять собой как Е, так и Z. Соединения могут находиться в виде смеси геометрических изомеров.

Указанные алкильные и перфторалкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.

Под (С₁-С₉)-гетероарилом понимают в особенности остатки, производные фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп замещены азотом и/или в которых, по меньшей мере, две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены на серу, NH или кислород. Далее также один или оба атома в месте конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут представлять собой атомы азота.

В качестве гетероарила в особенности используют фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Изобретение относится далее к способу получения соединения формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II)

где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B), R(C), R(D), R(E), R(F), x и у имеют указанные значения, a L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

Активированные производные кислоты формулы (II), где L означает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, фенокси-группу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно имидазол-1-ил, получают предпочтительно известными способами из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формула (II), L=C1), которые в свою очередь также известными способами можно получать из соответствующих карбоновых кислот (формула (II), L=OH), например, с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы (II) (L=C1) также можно получать другие активированные производные кислот формулы (II) известным образом непосредственно из соответствующих производных алкенилкарбоновой кислоты (формула (II); L=OH), например, сложные метиловые эфиры формулы (II) с L=ОСН₃ - путем обработки газообразным хлористым водородом в метаноле, имидазолиды формулы (II) - путем обработки с помощью карбонилдиимидазола (L= имидазол-1-ил; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng I., 1, 351-367 (1962)), смешанные ангидриды формулы (II) - с помощью С1-СООС₂Н₅ или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, так же как и активирование алкенилкарбоновых кислот, можно осуществлять с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или с помощью О-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино] -1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората ("TOTU") (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides, 1990, изд. Е. Giralt и D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Ряд пригодных способов получения активированных производных карбоновых кислот формулы (II) известен из литературного источника J. March, "Успехи органической химии", третье издание (John Wiley and Sons, 1985), с.350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы (II) с гуанидином осуществляют известным способом в протонном или апротонном, полярном, инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метиловых эфиров алкенилкарбоновых кислот (формула (II), L-ОСНз) с гуанидином пригодны метанол, изопропанол или тетрагидрофуран при температуре от 20^oС до температуры кипения этого растворителя. В случае большинства взаимодействий соединений формулы (II) с гуанидином в виде свободного основания без соли работают предпочтительно в апротонных инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Однако при взаимодействии соединения формулы (II) с гуанидином можно также использовать воду в качестве растворителя при добавлении основания, например, гидроксида натрия.

Когда L=C1, предпочтительно добавляют улавливатель кислоты, например, в виде избыточного гуанидина, для связывания галогенводородной кислоты.

Часть соответствующих производных алкенилкарбоновых кислот формулы (II) известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы (II) можно получать согласно известным из литературы способам. Полученные алкенилкарбоновые кислоты по вышеописанным вариантам способа превращают в предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I).

Введение некоторых заместителей можно осуществлять по известным из литературы способам реакции перекрестного сочетания в присутствии палладия, арилгалогенидов, соответственно, арилтрифлатов, например, с оловоорганическими соединениями, борорганическими кислотами или органоборанами или с медь-, соответственно, цинкорганическими соединениями.

Алкенилгуанидины формулы (I) являются в общем слабыми основаниями и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве солей используют соли любых фармакологически приемлемых кислот, например, галогениды, в особенности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

Соединения формулы (I) являются замещенными ацилгуанидинами. Самыми значительными представителями ацилгуанидинов являются гуанидид пиразинкарбоновой кислоты и гуанидид бензойной кислоты общих формул (V) и (VI):


Амилорид: R, R'=H
Диметиламилорид: R, R'=CH₃
Этилизопропиламилорид: R=CH(CH₃)₂; R'=C₂H₅
Соединения формулы (V) в литературе называют вообще как амилориды. Сам амилорид (R,R'=H) находит применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретического средства. Другие многочисленные соединения амилоридного типа описываются также в литературе, например диметиламилорид или этилизопропиламилорид.

Существуют исследования, которые указывают на антиаритмические свойства амилорида. (Circulation, 79, 1257-1263 (1989)). Широкому использованию в качестве антиаритмического средства, однако препятствует то, что этот эффект выражен слабо и сопровождается понижением кровяного давления и салуретическим действием, и эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.

Указания на антиаритмические свойства амилорида получены также в экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart. J. 9 (дополнение 1), 167 (1988) (рефераты)). Так, например, в случае сердец крыс показано, что искусственно вызванное мерцание желудочков сердца можно полностью подавлять с помощью амилорида. Еще более сильнодействующим, чем амилорид, в этой модели является вышеупомянутое производное амилорида - этилизопропиламилорид.

Соединения формулы (VI) являются селективными ингибиторами повсеместного натрий/протонного обмена (подтип 1, NHE-1). Известными из литературы представителями являются НОЕ 694 и НОЕ 642, которые описываются как действующие антиаритмически, а при ишемических состояниях - как кардиозащитные средства [а). Scholz W., Albus U., Linz W., Martorana P., Lang H. J., Scholkens B.A. "Воздействия ингибиторов Nа⁺/Н⁺-обмена на ишемию сердца". J. Mol. Cell Cardiol. , 24, 731-739 (1992); б). Scholz W., Albus U. "Nа⁺/Н⁺-обмен и его ингибирование при ишемии сердца и повторной перфузии". Basic Res. Cardiol., 88, 443-455 (1993); в) Scholz W., Albus U., Counillon L., Gogelein H., Lang H. J. Linz W. , Weichert A., Scholkens B.A. "Защитные воздействия НОЕ 642, селективного ингибитора натрий-водородного обмена подтипа 1, на ишемию сердца и повторную перфузию". Cardlovasc. Res., 29, 260-268 (1995); г) Bugge E. и Ytrehus К. "Ингибирование натрий-водородного обмена, снижающее объем инфаркта в случае изолированного сердца крысы. - Предохранительная добавка при предишемических состояниях". Cardiovasc. Res., 29, 269-274 (1995)].

Далее из литературы известны гуанидиды 3-фенил- и 3-тиофенил-пропеновой кислоты формулы (VII) в качестве NHE-ингибиторов (US 2 734 904; WO 84/00875; DE-OS 44 21 536.3 (НОЕ 94/F 168)), однако в этих публикациях не описываются или не рекомендуются никакие бисгуанидиновые соединения формулы (I).

R(I) = фенил, тиофенил.

Неожиданно оказалось, что предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) ингибируют натрий/протонный обмен подтипа 3. До сих пор известные NHE-ингибиторы этого подтипа мало активны.

Предлагаемые соединения формулы (I) вызывают снижение кровяного давления и таким образом пригодны в качестве лекарственных средств для лечения первичной и вторичной гипертонии. На основании своего салидиуретического действия они пригодны в качестве диуретических средств.

Кроме того, соединения, используемые индивидуально или в сочетании с NНЕ-ингибиторами другого подтипа специфичности, действуют антиишемически. Они защищают в период обострения или хронически недостаточно снабжаемые кислородом органы путем уменьшения или предотвращения ишемически индуцированных поражений и таким образом пригодны в качестве лекарственных средств, например, в случае тромбозов, спазмов сосудов, атеросклероза или при хирургических вмешательствах (например, при трансплантациях почек и печени, причем соединения можно применять как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты извлеченных органов, например, при обработке с помощью физиологических жидкостей или при их хранении в этих жидкостях, так и при перенесении в организм реципиента) или в случае хронических или острых почечных недостаточностей.

Соответственно их защитному действию против ишемически индуцированных поражений соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения таких форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Далее, соединения вызывают улучшение дыхания и поэтому могут применяться для лечения состояний дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: нарушенный центральный импульс дыхания (например, центральная остановка дыхания во сне, внезапная детская смерть, послеоперационная гипоксия), обусловленные мышцами нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной по времени искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации к высокогорным условиям, обструктивная и смешанная форма остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией.

Сочетание NНЕ-ингибитора с ингибитором карбоангидразы (например, ацетазоламид), причем последний приводит к метаболическому ацидозу и благодаря этому уже повышается дыхательная деятельность, оказывается благоприятным сочетанием с усиленным действием и меньшим использованием активного вещества.

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например, пролиферации фибробластовых клеток и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Поэтому соединения формулы (I) можно использовать в качестве ценных терапевтических средств для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому их можно применять в качестве средств против атеросклероза, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, эндотелиальной дисфункции, гипертрофии органов и гиперплазии органов, в особенности при гиперплазии простаты, соответственно, гипертрофии простаты. Кроме того, соединения вызывают снижение уровня холестерина и благодаря этому пригодны в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения атеросклероза.

Предлагаемые согласно изобретению соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na⁺/H⁺-обмен), подтипа 1 и 3, который в случае многочисленных заболеваний (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые согласно изобретению соединения поэтому пригодны в качестве превосходных и простых научных инструментов, например, при их использовании в качестве диагностических средств для определения и отличия определенных форм гипертонии, также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы (I) пригодны для профилактики с целью предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.

Кроме того, показано, что соединения формулы (I) оказывают благоприятное воздействие на липопротеины сыворотки. Общепризнано, что для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, в особенности ишемической болезни сердца, существенный фактор риска представляют собой слишком высокие содержания жировых компонентов в крови, так называемые гиперлипопротеинемии. Для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений поэтому чрезвычайное значение имеет снижение повышенного содержания липопротеинов в сыворотке. Наряду со снижением общего количества холестерина в сыворотке особенное значение имеет уменьшение доли специфических атерогенных липидных фракций этого общего холестерина, в особенности липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), так как эти липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитную функцию против ишемической болезни сердца. Соответственно этому гиполипидемические средства должны обладать способностью не только снижать общий холестерин, но и также уменьшать в особенности фракции LDL и VLDL холестерина в сыворотке. В настоящее время найдено, что соединения формулы (I) в отношении влияния на уровень липидов в сыворотке обладают терапевтически пригодными эффективными свойствами. Так, они заметно понижают повышенную концентрацию в сыворотке LDL и VLDL, которые, например, можно обнаруживать при повышенном употреблении богатой холестерином и липидами пищи или при патологических изменениях обмена веществ, например, в случае генетически обусловленных гиперлипидемий. Поэтому для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений можно использовать эти соединения вследствие того, что они исключают каузальный фактор риска. К этим заболеваниям причисляют не только первичные гиперлипидемии, но и также известные вторичные гиперлипидемии, которые имеют место, например, при диабете. Сверх того, соединения формулы (I) приводят к значительному уменьшению инфарктов, вызванных аномалиями обмена веществ, и в особенности к значительному уменьшению величины индуцированного инфаркта и степени его тяжести. Далее, соединения формулы (I) приводят к эффективной защите против поражений эндотелия, вызываемых аномалией обмена веществ. В связи с этой защитой сосудов против синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы (I) представляют собой ценные лекарственные средства для профилактики и лечения коронарных спазмов сосудов, атерогенеза и атеросклероза, левожелудочковой гипертрофии и расширенной кардиомиопатии, а также тромботических заболеваний.

Указанные соединения поэтому находят применение предпочтительно для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства для профилактики атерогенеза; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения атеросклероза; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, вызванных повышенным уровнем холестерина; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения гипертонии, вызываемой атеросклерозом; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения тромбозов, вызываемых атеросклерозом; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызываемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией ишемических поражений и постишемических реперфузионных повреждений; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызываемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией кардиальных гипертрофии и кардиомиопатий; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызываемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией коронарных спазмов сосудов и инфарктов миокарда; для получения лекарственного средства для лечения указанных заболеваний в сочетаниях с веществами, снижающими кровяное давление, предпочтительно с ингибиторами ангиотензин конвертирующих ферментов (АКФ) и антагонистами рецептора ангиотензина, причем комбинация NНЕ-ингибитора формулы (I) с активным веществом, понижающим уровень жировых компонентов в крови предпочтительно с ингибитором NMG- СоА-редуктазы (например, ловастатин или правастатин), причем последний оказывает гиполипидемическое действие и благодаря этому увеличивает гиполипидемические свойства NНЕ-ингибитора формулы (I), оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным количеством активного вещества.

Объектом изобретения является использование ингибиторов натрий-протонного обмена формулы (I) в качестве нового рода лекарственных средств в целях снижения повышенного уровня жировых компонентов в крови, а также комбинации ингибиторов натрий-протонного обмена с лекарственными средствами, понижающими кровяное давление и/или действующими гиполипидемически.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), при этом можно вводить орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительная форма введения зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы (I) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами как в ветеринарии, так и для лечения людей.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активных веществ можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, агенты растворения или красители.

Для орально применяемой лекарственной формы активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами переводят в пригодные формы применения, как таблетки, драже, капсулы с лекарством, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом можно приготовить как сухой, так и влажный гранулят. В качестве носителей или растворителей используют, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения в желательном случае вместе с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, как, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.

В качестве лекарственной формы для применения в виде аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы (I) в фармацевтически приемлемом растворителе, как в особенности этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Лекарственная форма, в зависимости от потребности, также может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные агенты, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-носитель. Такая композиция содержит активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в особенности примерно от 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка вводимого активного вещества формулы (I) и частота приема зависят от эффективности и продолжительности действия используемых соединений; кроме того, также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, от пола, возраста, массы и индивидуальной восприимчивости излечиваемого пациента. В среднем суточная доза соединения формулы (I) в случае пациента массой примерно 75 кг составляет, по меньшей мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, вплоть до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг массы тела. При острых вспышках болезней могут оказаться необходимыми также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, вплоть до четырех разовых доз в день. В особенности при внутривенном применении, например, в случае пациентов с инфарктом в стационаре, могут требоваться до 200 мг в день.

Перечень сокращений:
МеОН - метанол
ДМФ - N,N-диметилформамид
ЭУ - электронный удар
ДХИ - десорбционно-химическая ионизация
КТ - комнатная температура
ЕЕ - этилацетат (EtOAc)
т.пл. - температура плавления НЕР - н-гептан
ДМЭ - диметоксиэтан
ЭР - электронное распыление
FAB - бомбардировка быстрыми атомами
CH₂C1₂ - дихлорметан
ТГФ - тетрагидрофуран
Экв. - эквивалент
ДИП - диизопропиловый эфир
Экспериментальная часть
Общие методики получения гуанидидов алкенилкарбоновых кислот формулы (I)
Вариант 1А: из алкенилкарбоновых кислот (формула (II), L=ОН)
1,0 экв. производного карбоновой кислоты формулы (II) растворяют или суспендируют в безводном ТГФ (5 мл/ммоль) и затем смешивают с 1,1 экв. карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре в реакционный раствор вносят 5,0 экв. гуанидина. После перемешивания в течение ночи ТГФ отгоняют при пониженном давлении (ротационный испаритель), остаток смешивают с водой, устанавливают рН-значение от 6 до 7 с помощью 2н. соляной кислоты и отфильтровывают соответствующий гуанидид (формулы (I)).

Таким образом, полученные гуанидиды карбоновых кислот путем обработки с помощью водного, метанольного или эфирного раствора соляной кислоты или других фармакологически приемлемых кислот можно переводить в соответствующие соли.

Вариант 1Б: из алкиловых эфиров алкенилкарбоновых кислот (формула (II); L=О-алкил)
1,0 экв. алкилового эфира карбоновой кислоты формулы (II), а также 5,0 экв. гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (типичное время реакции составляет от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный испаритель), остаток растворяют в этилацетате и промывают три раза раствором гидрокарбоната натрия. Сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью пригодного элюирующего средства, например смеси этилацетата с метанолом в соотношении 5:1.

(Солеобразование см. вариант А).

Пример 1: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид

1а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,2-фталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол в виде бесцветного масла;
масс-спектр (ДХИ): 303 (М+1⁺)
1б): Сложный эфир из стадии 1а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]бензол в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. выше 187^oС;
масс-спектр (ДХИ): 246 (М⁺)
1в): Дикарбоновую кислоту из стадии 1б) по варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 200^oС;
масс-спектр (ДХИ): 329 (M+l)⁺.

Пример 2: 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид

2а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,3-изофталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и встряхивают трижды с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния удаляют растворитель в вакууме и остающийся сырой продукт хроматографически выделяют на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,3-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол; бесцветное масло; масс-спектр (ДХИ): 303 (М+1⁺).

2б); Сложный эфир из стадии 2а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,3-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)] бензол; бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 190^oС; масс-спектр (ДХИ): 247 (М+1⁺).

2в): Дикарбоновую кислоту из стадии 2б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; бесцветное твердое вещество; т.пл. 175^oС; масс-спектр (ДХИ): 329 (M+l)⁺.

Пример 3: 1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновая кислота)]бензол-дигидрохлорид

3а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,4-терефталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и встряхивают трижды с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,4-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)] бензол; бесцветное твердое вещество; т.пл. 41^oС; масс-спектр (ДХИ): 303 (М+1⁺).

3б): Сложный эфир из стадии 3а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,4-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]бензол; бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 190^oС;
масс-спектр (ДХИ): 247 (М+1⁺).

3в): Дикарбоновую кислоту из стадии 3б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; т.пл. 255^oС;
масс-спектр (ДХИ): 329 (M+l)⁺.

Пример 4: 2,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]нафталин-дигидрохлорид

4а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. 2,3-нафталиндиальдегида. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и встряхивают трижды с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 2,3-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]нафталин; бесцветное масло; масс-спектр (ДХИ): 353 (М+1⁺).

4б): Сложный эфир из стадии 4а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 2,3-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]нафталин; бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 210^oС;
масс-спектр (ДХИ): 295 (М-Н)^-.

4в): Дикарбоновую кислоту из стадии 4б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 200^oС; масс-спектр (ДХИ): 379 (М+1)⁺.

Пример 5: 1,2-бис-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид

5а): Следуя известному из литературы способу (Cousseau и др.. Tetrahedron Letters, 34, 6903 (1993)) и исходя из диальдегида 1,2-фталевой кислоты, получают 1,2-ди-[3-(этиловый эфир Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол, который очищают на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства и выделяют бесцветное твердое вещество, аморфное; масс-спектр (ДХИ): 311 (М+1)⁺.

5б): Сложный диэфир из стадии 5а) согласно варианту 1Б превращают в дигуанидид и переводят в дигидрохлорид.

Т.пл. выше 235^oС;
масс-спектр (ДХИ): 337 (M+l)⁺.

Пример 6: 1-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]-2-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид

6а): Также выделяемый при получении соединения согласно примеру 7а) сложный моноэфир-моноальдегид 6а) согласно указанной в примере 4а) методике переводят в сложный диэфир формулы 6б):


6в): Сложный диэфир из стадии 6б) согласно варианту 1Б превращают в дигуанидид и переводят в дигидрохлорид; т. пл. выше 200^oС; масс-спектр (электронное распыление (ES)): 333 (М+1)⁺.

Пример 7: 1,3-бис-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид

7а): Следуя известному из литературы способу (Cousseau и др.. Tetrahedron Letters, 34, 6903 (1993)) и исходя из диальдегида 1,3-изофталевой кислоты, получают 1,3-ди-[3-(этиловый эфир Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол, который очищают на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства и выделяют бесцветное твердое вещество, аморфное; масс-спектр (С1): 311 (M+l)⁺.

7б): Сложный диэфир из стадии 7а) согласно варианту 1Б превращают в дигуанидид и переводят в дигидрохлорид, окрашенное в оранжево-желтый цвет твердое вещество. Т.пл. выше 180^oС; масс-спектр (ES): 337 (М+1)⁺.

Пример 8: Гуанидид 3-(4-хлор-3-гуанидинокарбонил-5-фенил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты

8а): 3-бром-2-хлор-5-метил-бензойная кислота
25 г 2-амино-3-бром-5-метил-бензойной кислоты растворяют в 500 мл 6 н. водного раствора хлороводорода, смешивают при 0^oС с 8,25 г нитрита натрия и диазотируют в течение 30 минут при этой температуре. Этот раствор соли диазония затем прикапывают к нагретому до 40^oС раствору 22 г хлорида меди (I) в 200 мл насыщенного водного раствора хлористого водорода и дополнительно перемешивают в течение 20 минут при этой температуре. Продукт отфильтровывают под вакуумом, промывают с помощью 500 мл воды и высушивают при 40^oС в высоком вакууме. Получают 23,3 г кристаллов белого цвета; т.пл. = 170-172^oС; Rf (этилацетат с метанолом в соотношении 5:1)=0,51; масс-спектр (ДХИ): (М+Н)⁺.

8б): 3-бром-2-хлор-5-дибромметил-бензойная кислота
10 г 3-бром-2-хлор-5-метил-бензойной кислоты растворяют в 150 мл хлорбензола и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. При этой температуре добавляют сначала 7,2 г N-бромсукцинимида и 0,5 г перекиси бензоила и кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем второй раз добавляют 7,2 г N-бромсукцинимида и 0,5 г перекиси бензоила и кипятят с обратным холодильником следующие 3 часа. После охлаждения добавляют 200 мл этилацетата, промывают с помощью 50 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и 300 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата калия и водную фазу экстрагируют дважды по 200 мл этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают 14,1 г желтого масла. Rf (ДИП/2% уксусной кислоты)=0,32.

8в): 3-бром-2-хлор-5-формил-бензойная кислота
11,7 г нитрата серебра растворяют в 150 мл воды и 150 мл метанола и прикапывают раствор из 14 г 3-бром-2-хлор-5-дибромметил-бензойной кислоты в 100 мл метанола. Дополнительно перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, отфильтровывают под вакуумом соли серебра и растворители удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 200 мл 5%-ного водного раствора KHSО₄ и экстрагируют трижды по 200 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью ДИП/2% уксусной кислоты дает 3,6 г бесцветных кристаллов, т.пл. 148^oС; Rf (ДИП/2% уксусной кислоты)=0,12; масс-спектр (ДХИ): 263 (М+Н)⁺.

8г): Этиловый эфир 3-бром-2-хлор-5-формил-бензойной кислоты
3,6 г 3-бром-2-хлор-5-формил-бензойной кислоты растворяют в 100 мл этанола, прикапывают 2,9 мл тионилхлорида SOCl₂ и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем в вакууме удаляют летучие компоненты и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 1:8. Получают 2,7 г бесцветного масла. Rf (этилацетат с н-гептаном в соотношении 1:8)=0,24; масс-спектр (ДХИ): 291 (М+Н)⁺.

8д): Этиловый эфир 3-(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты
2,7 г этилового эфира 3-бром-2-хлор-5-формил-бензойной кислоты аналогично методике примера 4а) подвергают реакции Виттига-Хорнера и получают 3,4 г бесцветного масла. Rf (этилацетат с н-гептаном в соотношении 1:8)=0,27; масс-спектр (ДХИ): 374 (М+Н)⁺.

8е) Этиловый эфир 3-(4-хлор-3-этоксикарбонил-5-фенил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты
3,3 г этилового эфира 3-(3-бром-4-хлор-5-этокси-карбонил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты, 1,23 г фенилборной кислоты, 2,14 г карбоната натрия, 576 мг трифенилфосфина и 227 мг ацетата палладия Pd(OAc)₂ растворяют в смеси из 150 мл толуола и 40 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 200 мл этилацетата и промывают дважды по 100 мл насыщенным водным раствором карбоната натрия, а также с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с н-гептаном в соотношении 1:8 дает 800 мг бесцветного масла. Rf (этилацетат с н-гептаном в соотношении 1:8)=0,25;
масс-спектр (ДХИ): 372 (М+H)⁺.

8ж): Гуанидид 3-(4-хлор-3-гуанидинокарбонил-5-фенил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты
1,8 г трет. -бутилата калия растворяют в 100 мл ДМФ, добавляют 1,82 г гуанидингидрохлорида и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 700 мг этилового эфира 3-(4-хлор-3-этоксикарбонил-5-фенил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты и перемешивают в течение 5 часов при 100^oС. Реакционную смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют трижды по 200 мл этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси ацетона с водой в соотношении 10:1 дает 170 мг аморфной пены. Rf (ацетон с водой в соотношении 10:1)=0,23;
масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами (FAB))% 399 (М+Н)⁺.

Пример 9: 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-2-метокси-5-метил-бензол-гидрохлорид

9а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 2-метокси-5-метил-1,3-изофталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и встряхивают трижды с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния удаляют растворитель в вакууме и остающийся сырой продукт хроматографически выделяют на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,3-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-2-метокси-5-метил-бензол; бесцветное масло; масс-спектр (С1): 347 (М+1⁺).

9б): Сложный диэфир из стадии 9а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,3-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)] -2-метокси-5-метил-бензол; бесцветное твердое вещество; т.пл. 196^oС; масс-спектр (ДХИ): 290 (М⁺).

9в): Дикарбоновую кислоту из стадии 9б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид и выделяют в виде гидрохлорида; бесцветное твердое вещество; т. пл. 279^oС; масс-спектр (NBA): 373 (M+l)⁺.

Пример 10: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-метил-бензол-дигидрохлорид

10а. б): Сложный диэфир 4-метил-фталевой кислоты по стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 10а). Затем спирт окисляют в стандартных условиях до диальдегида 10б) (например, окисление по Сверну).

Диол 10а): бесцветное масло;
масс-спектр (ДХИ): 153 (М+1⁺) и 135 (М+1 - Н₂О).

Диальдегид 10б): темного цвета масло;
масс-спектр (С1): 149 (М+1⁺).

10в): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 4-метил-1,2-фталевой кислоты 10б). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 4-метил-1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)] бензол. Бесцветное масло; масс-спектр (С1): 317 (М+1⁺).

10г): Сложный эфир из стадии 10в) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 4-метил-1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]бензол; бесцветное твердое вещество; т.пл. 194-198^oС;
масс-спектр (С1): 260 (М⁺).

10д): Дикарбоновую кислоту из стадии 10г) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; бесцветное твердое вещество;
т.пл. 190^oС;
масс-спектр (ES): 342 (M+l)⁺.

Пример 11: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4,5-дихлорбензол-дигидрохлорид

11а, б): Диэтиловый эфир 4,5-дихлорфталевой кислоты согласно стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 11а). Затем спирт окисляют в стандартных условиях до диальдегида 11б) (например, окисление по Сверну).

Диол 11а): бесцветное твердое вещество; т.пл. 147^oС;
масс-спектр (С1): 207 (М+1⁺).

Диальдегид 11б): аморфное твердое вещество;
масс-спектр (С1): 203 (М+1⁺).

11в): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 4,5-дихлор-1,2-фталевой кислоты 11б). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 4,5-дихлор-1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол; бесцветное твердое вещество;
т.пл. выше 230^oС;
масс-спектр (С1): 371 (М+1⁺).

11г): Сложный диэфир из стадии 11в) согласно варианту 1Б переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; бесцветное твердое вещество;
т.пл. выше 220^oС;
масс-спектр (ES): 397 (М+1)⁺.

Пример 12: 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид

12а): 1 экв. триэтилфосфонацетата при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,3-изофталевой кислоты при комнатной температуре. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,3-ди-[3-(этиловый эфир Е-пропеновой кислоты)]бензол; бесцветное масло;
масс-спектр (С1): 275 (М+1⁺).

12б): Сложный диэфир из стадии 12а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,3-ди-[3-(Е-пропеновая кислота)] бензол; бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 200^oС;
масс-спектр (ДХИ): 217 (M-l⁺).

12в): Дикарбоновую кислоту из стадии 12б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 296^oС;
масс-спектр (ES): 301 (М+1)⁺.

Пример 13: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] - 4-бромбензол-дигидрохлорид

13а, б): Диметиловый сложный эфир 4-бромфталевой кислоты согласно стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 13а). Затем спирт окисляют в стандартных условиях до диальдегида 13б) (например, окисление по Сверну).

Диол 13а): бесцветное масло;
масс-спектр (ДХИ): 217 (M+l⁺) и 199 (М+1-Н₂О).

Диальдегид 13б): аморфное твердое вещество;
масс-спектр (С1): 213 (M+l⁺).

13в): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 4-бром-1,2-фталевой кислоты 13б). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 4-бром-1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)] бензол; бесцветное масло;
масс-спектр (С1): 381 (М+1⁺).

13г): Сложный эфир из стадии 13в) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 4-бром-1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]бензол; бесцветное аморфное вещество;
масс-спектр (ES): 325 (М+1⁺).

13д): Дикарбоновую кислоту из стадии 13г) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; бесцветное твердое вещество;
т.пл. 240^oС;
масс-спектр (NBA): 407 (М+1)⁺.

Пример 14: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(4-метоксифенокси)-бензол-дигидрохлорид

14а): По аналогии с известным из литературы способом (J.Org.Chem., 42, 21, 3419-3425 (1977)) диметиловый эфир 4-нитрофталевой кислоты в диметилформамиде вводят во взаимодействие с 4-метоксифенолятом натрия с получением диметилового эфира 4-(4-метоксифенокси)фталевой кислоты. После стандартной обработки и хроматографии с помощью смеси гексана с этилацетатом получают сложный диэфир в виде коричневатого масла;
масс-спектр (С1): 316 (М⁺); 317 (M+l⁺).

14б, в): Сложный диэфир из стадии 14а) согласно стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 14б). Затем спирт окисляют в стандартных условиях до ди-альдегида 14в) (например, окисление по Сверну). Диол 14б): коричневатое масло; масс-спектр (С1): 260 (М⁺).

Диальдегид 14в): коричневатое масло;
масс-спектр (С1): 257 (М+1⁺).

14г): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,2-фталевой кислоты 14в). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(4-метоксифенокси)бензол; слегка коричневатое масло; масс-спектр (NBA): 424 (М⁺).

14д): Сложный диэфир из стадии 14г) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-4-(4-метоксифенокси)бензол; твердое вещество светло-желтого цвета; т.пл. 112^oС;
масс-спектр (электронное распыление): 368 (М⁺).

14е): Дикарбоновую кислоту из стадии 14д) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; бесцветное твердое вещество; т.пл. 212^oС;
масс-спектр (ES): 451 (М+1)⁺.

Пример 15: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(4-метилфенокси)-бензол-дигидрохлорид

15а): Диметиловый эфир 4-нитрофталевой кислоты по аналогии с известным из литературы способом (J.Org.Chem., 42, 21, 3419-3425 (1977)) в диметилформамиде вводят во взаимодействие с 4-метилфенолятом натрия с получением диметилового эфира 4-(4-метилфенокси)фталевой кислоты. После стандартной обработки и хроматографии с помощью смеси гексана с этилацетатом получают сложный диэфир в виде желтоватого масла.

Масс-спектр (С1): 301 (М+1⁺).

15б, в); Сложный диэфир из стадии 15а) согласно стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 15б). Затем спирт окисляют в стандартных условиях до диальдегида 15в) (например, окисление по Сверну).

Диол 15б): желтоватое масло;
масс-спектр (С1): 244 (М⁺); 245 (М+1+).

Диальдегид 15в): коричневатое масло;
масс-спектр (С1): 241 (М+1⁺).

15г): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,2-фталевой кислоты 15в). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(4-метилфенокси)бензол;
слегка коричневатое масло;
масс-спектр (NBA): 408 (M⁺); 409 (М+1⁺).

15д): Сложный диэфир из стадии 15г) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-4-(4-метилфенокси)бензол;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 185^oС;
масс-спектр (NBA): 352 (M⁺).

15е): Дикарбоновую кислоту из стадии 15д) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 186^oС;
масс-спектр (ES): 435 (М+1)⁺.

Пример 16: 1,3-Бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]- 5-метоксибензол-гидрохлорид

16а); 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 5-метокси-1,3-изофталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,3-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-5-метоксибензол;
масс-спектр (С1): 333 (M+l⁺).

16б): Сложный диэфир из стадии 16а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,3-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-5-метоксибензол;
бесцветное твердое вещество;
т.пл. выше 200^oС;
масс-спектр (ДХИ): 276 (М⁺).

16в): Дикарбоновую кислоту из стадии 16б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид и выделяют в виде гидрохлорида;
бесцветное твердое вещество:
т.пл. 124^oС.

масс-спектр (NBA): 359 (М+1)⁺.

Пример 17: 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-5-трет. -бутилбензол-гидрохлорид

17а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 5-трет.-бутил-1,3-изофталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,3-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -5-метоксибензол; бесцветное масло;
масс-спектр (С1): 359 (М+1⁺).

17б): Сложный диэфир из стадии 17а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,3-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-5-трет.бутилбензол; бесцветное твердое вещество;
т.пл. выше 200^oС;
масс-спектр (ДХИ): 302 (М⁺).

17в): Дикарбоновую кислоту из стадии 17б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид и выделяют в виде гидрохлорида; бесцветное твердое вещество;
т.пл. 115^oС;
масс-спектр (NBA): 385 (М+1)⁺.

Пример 18: 1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-2,5-дихлор-бензол-дигидрохлорид

18а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,4-(2,5-дихлор)терефталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,4-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)3-2,5-дихлор-бензол;
бесцветное твердое вещество, аморфное;
масс-спектр (ДХИ): 371 (M+l⁺).

18б): Сложный эфир из стадии 18а) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,4-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-2,5-дихлорбензол;
бесцветное твердое вещество;
масс-спектр (ДХИ): 315 (М+1⁺).

18в): Дикарбоновую кислоту из стадии 18б) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид; твердое вещество желтого цвета; т.пл. выше 200^oС;
масс-спектр (ДХИ): 397 (М+1)⁺.

Пример 19: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-(фенокси)-бензол-дигидрохлорид

19а): По аналогии с известным из литературы способом (J.Org.Chem., 42, 21, 3419-3425 (1977)) диметиловый эфир 4-нитрофталевой кислоты в ДМФ вводят во взаимодействие с фенолятом натрия с получением диметилового эфира 4-феноксифталевой кислоты. После стандартной обработки и хроматографии с помощью смеси гексана с этилацетатом получают сложный диэфир в виде желтоватого масла.

Масс-спектр (С1): 287 (М+1⁺).

19б, в): Сложный диэфир из стадии 19а) согласно стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 19б). Затем спирт окисляют в стандартных условиях до диальдегида 19в) (например, окисление по Сверну).

Диол 19б): желтоватое масло;
масс-спектр (С1): 230 (М⁺), 231 (M+l⁺).

Диальдегид 19в): коричневатое масло;
масс-спектр (С1): 227 (М+1⁺).

19г): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,2-фталевой кислоты 19в). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты) 3-4-(фенокси)бензол;
слегка коричневатое масло;
масс-спектр (NBA): 394 (М⁺), 395 (M+l⁺).

19д): Сложный диэфир из стадии 19г) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-4-(фенокси)бензол;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 160^oС;
масс-спектр (NBA): 338 (М⁺).

19е): Дикарбоновую кислоту из стадии 19д) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 170^oС;
масс-спектр (ES): 421 (М+1)⁺.

Пример 20: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-(метокси)бензол-дигидрохлорид

Согласно методике примера 19 соединение примера 20 получают путем нуклеофильного ароматического замещения эфира 4-нитрофталевой кислоты с помощью метилата натрия, последующей реакции восстановления/окисления/образования двойной связи (олефинирования, омыления и гуанидирования дикислоты.

20а): Диэфир 4-метоксифталевой кислоты; масс-спектр (С1): 225 (М+1⁺).

20б): Диол: коричневато-желтое масло; масс-спектр (С1): 169 (М+1⁺).

20в): Диальдегид: темное масло; масс-спектр (С1): 165 (М+1⁺).

20г): Сложный диэфир: темное масло; масс-спектр (NBA): 333 (M+l⁺).

20д): 1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-4-(метокси) бензол: бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 200^oС; масс-спектр (NBA): 276 (М⁺).

20е): Дикарбоновую кислоту из стадии 20д) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 170^oС;
масс-спектр (ES): 359 (М+1)⁺.

Пример 21: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-(этокси)бензол-дигидрохлорид

21а): Диэтиловый эфир 4-этоксифталевой кислоты получают путем этилирования 4-гидроксифталевой кислоты с помощью 3,5 экв. этилиодида и 3,1 экв. карбоната калия в ДМФ при 70^oС. Затем путем реакции восстановления/окисления/образования двойной связи (олефинирования) получают сложный диэфир, который по варианту 1Б переводят в дигуанидид (21).

21а): Диэтиловый эфир 4-этоксифталевой кислоты: темное масло; масс-спектр (С1): 267 (М+1⁺".

21б): Диол: коричневато-желтое масло; масс-спектр (С1): 183 (М+1⁺).

21в): Диальдегид: темное масло; масс-спектр (С1): 179 (М+1⁺).

21г): Сложный диэфир: желтоватое масло; масс-спектр (NBA): 347 (M+l⁺).

21е): Сложный диэфир из стадии 21 г) согласно варианту 1Б переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 245^oС;
масс-спектр (ES): 373 (M+l)⁺.

Пример 22: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(3-пиридилокси)-бензол-дигидрохлорид

22а): По аналогии с известным из литературы способом (J.Org.Chem., 42, 21, 3419-3425 (1977)) диметиловый эфир 4-нитрофталевой кислоты в ДМФ вводят во взаимодействие с натриевой солью 3-гидроксипиридина при получении диметилового эфира 4-(3-пиридилокси)фталевой кислоты. После стандартной обработки и хроматографии с помощью смеси гексана с этилацетатом выделяют сложный диэфир в виде желтоватого масла; масс-спектр: 288 (М+1⁺).

22б, в): Сложный диэфир из стадии 22а) согласно стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 22б). Затем спирт окисляют в стандартных условиях до диальдегида 22в) (например, окисление по Сверну).

Диол 226): желтоватое масло;
масс-спектр: 232 (М+1⁺).

Диальдегид 22в): коричневато-желтое масло;
масс-спектр: 228 (М+1⁺).

22г): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,2-фталевой кислоты 22в). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,2-ди-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(3-пиридилокси)бензол в виде слегка коричневатого масла;
масс-спектр: 396 (М+1⁺).

22д): Сложный диэфир из стадии 22г) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,2-ди-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-4-(3-пиридилокси)бензол;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 210^oС;
масс-спектр: 339 (М⁺).

22е): Дикарбоновую кислоту из стадии 22д) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
бесцветное твердое вещество; т.пл. 176^oС;
масс-спектр: 422 (M+l)⁺.

Пример 23: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-[4-(2-диметиламиноэтилен)фенокси]-бензол-дигидрохлорид

23а): По аналогии с известным из литературы способом (J.Org.Chem., 42, 21, 3419-3425 (1977)) диметиловый эфир 4-нитрофталевой кислоты в ДМФ вводят во взаимодействие с 4-(2-диметиламиноэтилен)фенолятом натрия при получении диметилового эфира 4-[4-(2-диметиламиноэтилен)фенокси] фталевой кислоты. После стандартной обработки и хроматографии с помощью смеси гексана с этилацетатом выделяют сложный диэфир.

23б, в): Сложный диэфир из стадии 23а) согласно стандартному способу (например, восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 236). Затем спирт окисляют по Десс-Мартину (см. окисление по Десс-Мартину: JOC, 59, 7549-7552 (1994)) до диальдегида 23в).

Диол 23б): коричнево-желтое масло; масс-спектр: 340 (М+1⁺).

Диальдегид 23в): желтое масло; масс-спектр: 269 (M+l⁺).

23г): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. 1,2-диальдегида 1,2-фталевой кислоты 23в). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,2-бис-[3-(этиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-[4-(2-диметиламиноэтилен)фенокси]бензол; желтоватое масло;
масс-спектр: 466 (М+1⁺).

23д): Сложный диэфир из стадии 23г) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,2-бис[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)]-4-[4-(2-диметиламиноэтилен) фенокси]бензол;
бесцветное твердое вещество; т.пл. выше 220^oС;
масс-спектр: 409 (М⁺).

23е): Дикарбоновую кислоту из стадии 23д) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
масс-спектр: 410 (М+1)⁺.

Примеры 24 и 25: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-[метоксибензилокси] бензол-дигидрохлорид и 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-гидроксибензол-дигидрохлорид

24а): 1 экв. диметилового эфира 4-гидроксифталевой кислоты, 1,1 экв. карбоната калия и 1,1 экв. 4-метоксибензилхлорида в диметилформамиде перемешивают при комнатной температуре. Спустя 4 дня обрабатывают согласно стандартной методике. Получают диметиловый эфир 4-(4-метоксибензилокси)фталевой кислоты в виде бесцветного масла;
масс-спектр: 331 (М+1⁺).

24б, в): Сложный диэфир из стадии 24а) согласно стандартному способу (восстановление с помощью литийалюминийгидрида) переводят в диол 24б). Затем спирт окисляют согласно стандартной методике (окисление по Сверну) до диальдегида 24в).

Диол 24б): аморфное твердое вещество;
масс-спектр: 275 (М+1⁺).

Диальдегид 24в): желтоватое масло;
масс-спектр: 271 (М+1⁺).

24г): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с диальдегидом 1,2-фталевой кислоты 24в). После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме и остающийся сырой продукт выделяют хроматографически на силикагеле с помощью смесей этилацетата с н-гептаном в качестве элюирующего средства. Получают 1,2-бис-[3-(метиловый эфир Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-[4-метоксибензилокси] бензол в виде желтоватого масла;
масс-спектр: 439 (М+1⁺).

24д): Сложный диэфир из стадии 24г) омыляют согласно стандартному способу (гидроксид натрия в метаноле). Получают 1,2-бис-[3-(Е-2-метил-пропеновая кислота)] -4-(4-метоксибензилокси)бензол в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 206-220^oС;
масс-спектр: 382 (M⁺).

24е): Дикарбоновую кислоту из стадии 24д) согласно варианту 1А переводят в дигуанидид-дигидрохлорид;
т.пл. 210^oС; масс-спектр: 465 (М+1)⁺.

Пример 25: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-гидроксибензол-дигидрохлорид
Дикарбоновую кислоту из примера 24д) согласно варианту 1А превращают в дигуанидид-дигидрохлорид. Кроме соединения примера 24 выделяют продукт примера 25;
масс-спектр: 345 (M+l)⁺.

Фармакологические данные
Ингибиторы Na⁺/H⁺-обмена в эритроцитах кролика (подтип 1; NHE-1)
Белые новозеландские кролики (Ивановас) получают стандартную пищу с 2% холестерина в течение шести недель, чтобы активировать Na⁺/H⁺ - обмен и таким образом можно было определить с помощью пламенной фотометрии приток ионов натрия в эритроциты через Nа⁺/Н⁺ -обмен. Отбирают кровь из ушных артерий и придают ей несвертываемость с помощью 25 межд. ед./мл калиевой соли гепарина. Часть каждой пробы используют для двойного определения гематокрита путем центрифугирования. Аликвоты, каждая по 100 мкл, служат для определения исходного содержания ионов натрия в эритроцитах.

Для того чтобы определить чувствительный к амилориду приток натрия, 100 мкл каждой пробы крови соответственно в 5 мл гиперосмолярной среды соль-сахароза (140 ммоль/л хлорида натрия, 3 ммоль/л хлорида калия, 150 ммоль/л сахарозы, 0,1 ммоль/л уабаина, 20 ммоль/л трис-гидроксиметиламинометана) инкубируют при рН 7,4 и температуре 37^oС. Эритроциты затем трижды промывают охлажденным льдом раствором уабаина с хлоридом магния (112 ммоль/л хлорида магния; 0,1 ммоль/л уабаина) и гемолизуют в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяют с помощью пламенной фотометрии.

Чистый приток ионов натрия рассчитывают из разницы между исходными количествами натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубации. Ингибируемый амилоридом приток натрия получают из разницы содержания натрия в эритроцитах после инкубации без амилорида и с амилоридом в концентрации •10^-4 моль/л. Таким же образом поступают в случае предлагаемых согласно изобретению соединений.

Результаты ингибирования Nа⁺/H⁺ -обмена (подтип 1; NHE-1):
Пример (см. экспериментальную часть) - ИК₅₀ (мкмоль)
4 - 4
Большинство приемов молекулярной биологии следует из методов, представленных в работах: "Современные методы в молекулярной биологии" (изд. Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seldman J.G., Smith J.A., Struhe K.; John Wiley and Sons), соответственно, "Молекулярное клонирование: лабораторное руководство (Sambrock J. , Fritsch E.F., Maniatis Т.; Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989))". В рамках осуществляемых авторами работ получены стабильно трансфицированные линии клеток, которые, соответственно, выражают один из следующих NНЕ-подтипов: NHE-1 человека (Sardet и др. , Cell 56, 271-280 (1989)); NHE-2 кролика (Tse и др., J. Biol. Chem., 268, 11917-11924 (1993)), соответственно, NHE-3 крысы (Orlowski и др., J. Biol. Chem., 267, 9331-9339 (19992)).

Полученные профессором Pouyssegur клоны кДНК соответствующих NНЕ-подтипов после присоединения пригодных линкерных последовательностей таким образом клонируют в экспрессирующей плазмиде рМАМпео (получают, например, через КЛОНТЕХ, Гейдельберг), что распознающаяся NHE-1 последовательность плазмиды примерно в 20-100 пар оснований находится до стартового кодона соответствующего NHE-подтипа и вся кодирующая последовательность находится в конструкции.

С помощью так называемого "кальцийфосфатного метода" (описывается в главе 9.1 "Современные методы в молекулярной биологии") линию клеток с дефицитом NHE LAP-1 (Franchi и др., Proc. Natl. Acad. Scl. USA, 83, 9388-9392 (1986)) трансфицируют с помощью плазмид, которые получают соответствующие кодирующие последовательности NHE-подтипов. После отбора трансфицированных клеток через выращивание в содержащей G418 среде (только клетки, которые получают путем трансфекции Нео-гена, могут выживать в этих условиях) производят отбор для функциональной NНЕ-экспрессии. Для этой цели используют описанный Сардетом метод "загрузки кислотой" (Sardet и др., Cell, 56, 271-280 (1989)). Клетки, которые выражают функциональноспособные NHE-подтипы, могут также компенсировать в отсутствие СО₂ и НСО₃ ^-, осуществляемое в этом тесте подкисление, нетрансфицированные LAP-1-клетки, напротив, неспособны осуществлять эту компенсацию. После многократного повторения отбора по методу "загрузки кислотой" выжившие клетки высевают в микротитрационные планшеты так, что статистически должна встречаться одна клетка на лунку. Спустя примерно 10 дней с помощью микроскопа контролируют, как растут многие колонии на лунку. Популяции клеток из отдельных колоний затем с помощью набора "ХТТ-пролиферация" (Боерингер, Маннхайм) исследуют в отношении их способности выживать после "загрузки кислотой". Для последующего теста используют самые лучшие линии клеток и для избежания потери трансфицированной последовательности под постоянным воздействием отбора культивируют в содержащей G418 среде.

Для определения значений ИК₅₀ для ингибирования отдельных NHE-подтипов с помощью специфических веществ легко изменяют разработанный S.Faber тест (Faber и др., Cell, Physiol. Blochem., 6, 39-49 (1996)), который основан на методе "загрузки кислотой". В этом тесте определяют восстановление внутриклеточного значения рН (pH_i) после подкисления, которое используют в случае функциональноспособного NHE также в условиях отсутствия бикарбоната. Для этого pH_i определяют с помощью чувствительного к рН флуоресцентного красителя BCECF (Калбиохем, используют предшественника BCECF -AM). Клетки сначала "нагружают" с помощью BCECF. Флуоресценцию BCECF определяют в спектрометре для определения флуоресценции ("Ratio Fluorescence Spectrometer"; Photon Technology International, South Brunswick, N.I., США) при длинах волн возбуждения 505 и 440 нм и длине волны эмиссии 535 нм и с помощью калибровочных кривых пересчитывают в значения pH_i. В отличие от описанной методики клетки уже при нагрузке с помощью BCECF инкубируют в NН₄С1-буфере (рН 7,4) (NН₄С1-буфер: 115 ммоль хлорида натрия; 20 ммоль хлорида аммония; 5 ммоль хлорида калия; 1 ммоль хлорида кальция; 1 ммоль сульфата магния; 20 ммоль ГЕПЕСа; 5 ммоль глюкозы; 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина; рН-значение, равное 7,4, устанавливают с помощью 1М раствора гидроксида натрия). Внутриклеточное подкисление вызывают путем добавления 975 мкл не содержащего NН₄С1-буфера к аликвотам по 25 мкл инкубированных в NН₄С1-буфере клеток. Последующую скорость восстановления значения рН регистрируют в случае NHE-1 - 2 минуты, в случае NHE-2 - 5 минут и в случае NHE-3 - 3 минуты. Для расчета ингибирующей способности испытуемых веществ клетки сначала исследуют в буферах, в которых не происходит полного, соответственно, вообще никакого восстановления рН. Для полного восстановления рН (100%) клетки инкубируют в содержащем ионы натрия буфере (133,8 ммоль хлорида натрия; 4,7 ммоль хлорида калия; 1,25 ммоль хлорида кальция; 1,25 ммоль хлорида магния; 0,97 ммоль Na₂HPО₂, 0,23 ммоль NaH₂PО₄; 5 ммоль ГЕПЕСа; 5 ммоль глюкозы; значение рН, равное 7,0, устанавливают с помощью 1М раствора гидроксида натрия). Для определения нулевого значения (0%) клетки инкубируют в не содержащем ионов натрия буфере (133,8 ммоль холинхлорида; 4,7 ммоль хлорида калия; 1,25 ммоль хлорида кальция; 1,25 ммоль хлорида магния; 0,97 ммоль K₂HPO₂; 0,23 ммоль КН₂РО₄; 5 ммоль ГЕПЕСа, 5 ммоль глюкозы; значение рН, равное 7,0, устанавливают с помощью 1М раствора гидроксида натрия). Испытуемые вещества вводят в содержащем ионы натрия буфере. Восстановление внутриклеточного значения рН в случае каждой испытуемой концентрации вещества выражают в процентах от максимального восстановления. Из значений в процентах восстановления рН с помощью программы Sigma Plot рассчитывают величины ИК₅₀ соответствующего вещества для отдельных NНЕ-подтипов.

Формула изобретения

1. Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты формулы (I)

где Т означает

причем R(А) означает водород, фтор, хлор, бром, иод, (C₁-C₄)-алкил;
R(B), R(C) и R(D) независимо друг от друга имеют указанное для R(A) значение;
х означает ноль или 1;
у означает ноль или 1;
R(F) означает водород, фтор, хлор, бром, иод, (C₁-C₄)-алкил;
R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение;
R(1) независимо имеет указанное для Т значение или R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+1, фтор, хлор, бром, иод, -(C= O)-N= C(NH₂)₂, -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -O_u2-(C₁-С₉)-гетероарил, причем гетероарил является производным фенила, в котором одна СН-группа замещена азотом,
k означает ноль или 1;
m означает ноль или 1;
u означает ноль или 1;
u2 означает ноль или 1;
v означает ноль,
R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН= СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25), R(24) и R(25) независимо друг от друга означают (C₁-C₄)-алкил; w2 означает 1, 2,
причем в молекуле содержатся по меньшей мере два остатка Т,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что Т означает

причем R(A) означает водород, фтор, хлор, (C₁-C₄)-алкил;
R(B), R(C) и R(D) независимо друг от друга имеют указанное для R(A) значение;
х означает ноль или 1;
у означает ноль или 1;
R(F) означает водород, фтор, хлор, (C₁-C₄)-алкил;
R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение;
R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или
R(1) означает водород, -О_kС_mН_2m+1, фтор, хлор, бром, иод, -(С= O)-N= C(NH₂)₂, -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -O_u2-(C₁-C₉)-гетероарил, причем гетероарил является производным фенила, в котором одна СН-группа замещена азотом,
k означает ноль или 1;
m означает ноль или 1;
u означает ноль или 1;
u2 означает ноль или 1;
v означает ноль;
R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН= СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы, - (CH₂)_w2NR(24)R(25), R(24) и R(25) означают метил, w2 означает 1, 2,
причем в молекуле содержатся два остатка Т.

3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, отличающееся тем, что Т означает

где х означает ноль;
у означает ноль;
R(F) означает водород, фтор, хлор, (C₁-C₄)-алкил;
R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение;
R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+1, фтор, хлор, -(С= O)-N= C(NH₂)₂, -О_u(СН₂)_vC₆H₅, -O_u2-(С₁-С₉)-гетероарил; причем гетероарил является производным фенила, в котором одна СН-группа замещена азотом,
k означает ноль или 1;
m означает ноль или 1;
u означает ноль или 1;
u2 означает ноль или 1;
v означает ноль;
R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН= СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25), R(24) и R(25) независимо друг от друга означают метил; w2 означает 1, 2,
причем в молекуле содержатся два остатка Т.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид;
1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид;
2,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] нафталин-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Z-2-фторпропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид;
1-[3-(гуанидид Z-2-фторпропеновой кислоты)] -2-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Z-2-фторпропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид;
гуанидид 3-(4-хлор-3-гуанидинокарбонил-5-фенил)фенил-2-метилпропеновой кислоты;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -5-метил-бензол-гидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-метилбензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4,5-дихлорбензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-пропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-бромбензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-(4-метоксифенокси)бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-(4-метилфенокси) бензол-дигидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -5-метоксибензол-гидрохлорид;
1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -5-трет. -бутилбензол-гидрохлорид;
1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -2,5-дихлорбензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-(фенокси)бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-(метокси)бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-(этокси)бензол-дигидрохлорид;
1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилпропеновой кислоты)] -4-(3-пиридилокси)бензол-дигидрохлорид.

5. Соединение формулы (I) по п. 1, применяемое для получения лекарственного средства для лечения аритмий.

6. Соединение формулы (I) по п. 1, применяемое для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта сердца.

7. Соединение формулы (I) по п. 1, применяемое для получения лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии.

8. Соединение формулы (I) по п. 1, применяемое для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.

9. Соединение формулы (I) по п. 1, применяемое для получения лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов.

10. Соединение формулы (I) по п. 1, применяемое для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, в которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину.

11. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении Na⁺/H⁺-обмена, содержащее активное вещество и обычные добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества используют соединения общей формулы (I) по п. 1.

РИСУНКИ

Рисунок 1