Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением и способ ее приготовления

 

Лекарственная форма включает спрессованное ядро, содержащее одно или более активных веществ, окруженное оболочкой. Высвобождение активного вещества из ядра вызывается разрывом оболочки после определенного лаг-периода. Ядро включает один или более носителей с немедленным высвобождением и не имеет свойств значительного набухания при воздействии желудочно-кишечных жидкостей. Лекарственную форму можно использовать для доставки активных веществ, когда необходимо определенный лаг-период перед высвобождением, например, в случае антиастматических, кардиотонических, сосудорасширяющих, противоязвенных препаратов. Можно использовать лекарственную форму для доставки биологически активных соединений, таких как белки, пептиды, ферменты, вакцины и олигонуклеотиды. Лекарственная форма обеспечивает полное высвобождение активного вещества без значительной утечки во время лаг-периода. Лаг-период надежно воспроизводится. Лекарственная форма получается простым и дешевым способом. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 19 ил., 38 табл.

Изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, способу приготовления такой лекарственной формы и комбинации лекарственной формы с отложенным немедленным высвобождением с лекарственной формой с немедленным высвобождением.

Как правило, целью лечения препаратом является доставить количество активного вещества в место-мишень внутри организма, поддержать необходимую терапевтическую концентрацию активного вещества в месте-мишени в течение какого-то периода времени и избежать присутствия или накопления активного вещества не в месте-мишени. Концентрация активного вещества в месте-мишени, как функция времени, может иметь минимальное значение при условии, что достигается терапевтическая концентрация и нетоксичный уровень. В этом случае для назначения активного вещества можно использовать простую лекарственную форму. В некоторых случаях может быть желательна относительно постоянная концентрация активного вещества, в этом случае активное вещество можно ввести в соответствующей лекарственной форме с замедленным высвобождением. Однако полагают, что в ряде ситуаций выгодные лечебные эффекты можно достичь, когда активное вещество вводится таким образом, что введение соответствует изменениям в организме в течение 24 часов. Эту цель просто достичь назначением обычной лекарственной формы с немедленным высвобождением непосредственно перед моментом времени, когда желательна высокая концентрация активного вещества, приводящая к мгновенному ударному высвобождению активного вещества. Однако в некоторых случаях, например, когда упомянутый период времени имеет место ночью или рано утром, такое введение может стать крайне обременительным для пациента. В этом случае, а также во всех других случаях, где желательно создать для пациента больше удобств, активное вещество можно назначить в лекарственной форме, которая высвобождает активное вещество после определенного заранее установленного лаг-периода, при необходимости, соединенной с лекарственной формой с немедленным высвобождением.

Известно несколько подходов к приготовлению лекарственных форм, которые высвобождают активное вещество после определенного заранее установленного лаг-периода. В ЕР 0210540 описана так называемая контролируемая во времени система "взрыва", система главным образом состоящая из набухающего ядра и внешней мембраны из нерастворимого в воде материала. В этой системе механизм высвобождения основан на факте, что желудочно-кишечные жидкости проникают через оболочку и вызывают набухание обладающего набухающими свойствами агента. Это набухание приводит к "взрыву" оболочки, после чего происходит высвобождение лекарственного препарата. Заявляется, что лаг-период системы можно контролировать толщиной оболочки. Основным недостатком этой системы является то, что она не пригодна для получения ударного высвобождения в комбинации с более длительным (6-14 часов) лаг-периодом. Колебание в лаг-периоде является высоким в результате большой эластичности оболочки и невоспроизводимого набухания упомянутых набухающих агентов. Более того, наблюдали, что высвобождение не является ударным, а для этого необходимо несколько часов (1-3 часа). Действительно ударное высвобождение имеет место, когда используются только короткие лаг-периоды.

В WO 93/19741 также описывается фармацевтическая форма для контролируемого во времени высвобождения активного вещества. В этой форме механизм высвобождения основан на факте, что ядро, включающее активное вещество, покрыто постепенно разрушающимся слоем или комбинацией разрушающихся слоев, по меньшей мере, один из разрушающихся слоев содержит, в качестве основного компонента, водорастворимое производное целлюлозы или смесь водорастворимых производных целлюлозы. Недостатком этой лекарственной формы является то, что нелегко предотвратить утечку во время лаг-периода, особенно когда желательны более длительные лаг-периоды. Более того, трудно надежным и воспроизводимым образом получить заранее установленный лаг-период, особенно продолжительностью больше 7 часов.

Целью настоящего изобретения является доставка лекарственной формы, которая высвобождает активное вещество сразу же после определенного заранее установленного лаг-периода ударным способом без значительной утечки, имеющей место в лаг-периоде. Более того, необходимо, чтобы лаг-период надежно и воспроизводимо контролировался и необходимо, чтобы было возможным получать лекарственную форму относительно простым и дешевым способами.

Эта цель достигается лекарственной формой для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, включающей спрессованное ядро, содержащее одно или более активных веществ, окруженное оболочкой, где высвобождение активного вещества из ядра вызывается разрывом оболочки после определенного лаг-периода, причем упомянутое ядро включает один или более носителей с немедленным высвобождением и не имеет свойств значительного набухания при воздействии желудочно-кишечных жидкостей.

В упомянутой лекарственной форме для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением механизм высвобождения основан на факте, что прочность оболочки постепенно снижается в результате воздействия водной жидкости на материал оболочки, в конечном итоге приводя к разрыву оболочки в результате остаточного напряжения в ядре таблетки. Остаточное напряжение всегда имеется в спрессованном ядре таблетки и является результатом сжатия, приложенного при формировании ядра. Различие с ЕР 0210540 заключается в том, что ядро по настоящему изобретению не обладает свойствами набухания. По настоящему изобретению причиной лаг-периода перед высвобождением активного вещества являются внутренние свойства материала оболочки, а не внутренние свойства ядра, как в ЕР 0210540. Далее высвобождение активного вещества вызывается разрывом оболочки, а не постепенным растворением или разрушением одного из основных компонентов оболочки, как в WO 93/19741.

Время высвобождения активного вещества после разрыва оболочки зависит от состава ядра. Носитель состоит из группы обычных наполнителей-связующих веществ, например целлюлозы, лактозы, маннита, крахмала, дикальцийфосфата. Для того чтобы улучшить распад ядра после раскрытия оболочки, предпочтительно добавляют небольшое количество соединения, имеющего набухающие свойства, например, такого как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза. Вся композиция подобрана таким образом, что применяют носитель с немедленным высвобождением, не имеющий значительных свойств набухания, что означает, что состав носителя не оказывает влияния на лаг-периоды системы. Носитель с немедленным высвобождением определяется как носитель, вызывающий ударное высвобождение.

Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно включает спрессованное ядро, содержащее одно или более активных веществ, окруженное оболочкой, содержащей один или более полимерных материалов, где высвобождение активного вещества (веществ) из ядра вызывается разрывом оболочки после определенного лаг-периода, причем упомянутое ядро включает один или более носителей с немедленным высвобождением и не имеет значительных набухающих свойств при воздействии желудочно-кишечных жидкостей, и упомянутые полимерные материалы для покрытия в основном являются не растворимыми и/или не разрушающимися постепенно в желудочно-кишечных жидкостях.

Наиболее предпочтительно, если лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по настоящему изобретению имеет оболочку, как определено выше, а также включает 2-20% растворимого в воде пластификатора и эффективное количество вызывающего хрупкость агента.

В этом варианте воплощения настоящего изобретения механизм высвобождения основан на факте, что водорастворимый пластификатор вытекает из оболочки после попадания таблетки в водную жидкость (подобную желудочно-кишечным жидкостям). В результате этого процесса увеличивается хрупкость оболочки, и после определенного периода времени оболочка разрывается в результате остаточного напряжения в ядре таблетки. На лаг-период этой системы можно повлиять несколькими путями: - когда используется более толстая оболочка, время растворения и вытекания водорастворимого пластификатора будет увеличиваться, как и время разрушения оболочки; - когда используют больше вызывающего хрупкость материала, оболочка разрушается раньше; - когда используют большее количество пластификатора, то лаг-период будет удлиняться.

Когда у таблетки имеются острые грани, разрушение начнется с граней, что приведет к ситуации, напоминающей открывание крышки коробки (смотри фиг.19). Когда "крышка коробки" открылась, активное вещество сразу же высвобождается.

Для того чтобы получить лекарственную форму с надежным лаг-периодом и действительно ударным высвобождением, предпочтительно, если диаметр составляет более 2 мм, и наиболее предпочтительно более 5 мм.

Материал для покрытия можно выбрать из коммерческих, доступных, нерастворимых в воде покровных материалов, таких как этилцеллюлоза и других нерастворимых в воде производных целлюлозы, и полиметакрилатов. Предпочтительным нерастворимым в воде материалом для покрытия является этилцеллюлоза (например, Aquacoat®).

Как уже описано выше, лаг-период перед высвобождением активного вещества определяется эластичностью оболочки, как функции времени, которая определяется соотношением между типом и количеством вызывающего хрупкость агента и типом, и количеством пластификатора для определенного полимера.

Водорастворимый пластификатор можно выбрать из коммерческих, доступных пластификаторов, таких как триэтилцитрат, трибутилцитрат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин и лаурилсульфат натрия. Количество водорастворимого пластификатора, которое необходимо, зависит от типа соединения, которое используют. Для имеющихся в настоящее время в продаже фармацевтических пластификаторов эффективное количество варьирует между 2 и 20% от общего сухого вещества материала оболочки. Предпочтительным водорастворимым пластификатором является триэтилцитрат (например, Citroflex®) в концентрации между 10 и 20% от общего количества сухого вещества материала оболочки.

Вызывающий хрупкость агент определяется как дозированный агент, который снижает эластичность пленки, образующей оболочку. Эффективное количество вызывающего хрупкость агента зависит от типа вызывающего хрупкость агента, который используется. Эффективное количество составляет 20-40%, когда используется тальк, 3-25% в случае аэросила и 5-60% в случае стеарата магния, все количества относительно общего количества сухого материала оболочки. Оболочку готовят таким образом, что толщина оболочки остается в основном постоянной, когда лекарственная форма подвергается воздействию желудочно-кишечных жидкостей. Только пластификатор вытекает из оболочки.

Когда используется оболочка, содержащая меньшие количества вызывающего хрупкость агента, как оболочка, описанная в US 5158777, разрушения оболочки не произойдет и активное вещество будет медленно высвобождаться в результате проницаемости оболочки, как только в достаточной мере вытечет водорастворимый пластификатор.

Для того чтобы предотвратить высвобождение активного вещества из лекарственной формы путем диффузии, проницаемости, в оболочку не следует включать значительные количества полимерных материалом для покрытия, которые растворимы и/или разрушаются в желудочно-кишечных жидкостях. Этот тип лекарственных форм раскрывается в US 4798724, где описывается лекарственная форма, содержащая водорастворимый покровный материал Klucel®, приводящий к разрушению оболочки, когда лекарственная форма подвергается воздействию желудочно-кишечной жидкости, в ЕР 0431877 описывается оболочка, которая растворима в кишечном соке при рН выше 5,5, что приводит к рН-зависимому высвобождению активного вещества вместо зависимого от времени высвобождения, и в ЕР 0655240 описывается лекарственная форма, где оболочка постепенно разрушается, что приводит к увеличению проницаемости и в результате диффузии активного вещества через оболочку.

Проницаемую оболочку можно также получить, когда в полимерном покровном материале специфической комбинации присутствуют радикалы четвертичного аммония, приводящие к пролонгированному высвобождению активного вещества, а не ударному высвобождению после определенного лаг-периода. Такая лекарственная форма с пролонгированным высвобождением описана в ЕР 0502642.

Лекарственную форму по настоящему изобретению можно использовать как в медицине, так и в ветеринарии.

Типичными показаниями для успешного применения лекарственной формы для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением являются показания, где желателен максимальный уровень активного вещества рано утром, как в случае антиастматических препаратов (например, бронхолитиков), противорвотных, кардиотонических, сосудорасширяющих препаратов, препаратов против головокружения и синдрома Меньера (например, бетагистин) и гипотензивных средств. Однако также по другим показаниям лекарственная форма может быть очень полезной для создания пациенту больше удобств, например, для седативных средств, как диазепам, антидепрессантов, как флувоксамин и флезиноксан, транквилизаторов, как алпразолам и флезиноксан, и других препаратов, воздействующих на ЦНС. Другими интересными группами лекарственных средств могут быть противовоспалительные препараты для желудочно-кишечного использования (для лечения нарушений, как болезнь Крона или язвенный колит или раздражение кишечника (например, мебеверин), противоязвенные, антиаритмические средства, кортикостероиды, такие как преднизон, другие противовоспалительные препараты, анальгетики, противоревматические, противоартритные препараты и антиангинальные препараты.

Другим классом активных соединений, которые можно включать в лекарственную форму для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, являются биоактивные белки, пептиды, ферменты (например, панкреатин), вакцины (например, вакцина против гриппа) и олигонуклеотиды. Очень часто эти типы соединений не устойчивы к очень кислой окружающей среде в желудке. Более того, может быть желательным вводить упомянутые типы соединений ударным способом, как недавно описано у Cardomone et al. (J.Contr. Rel. 1997, 47, 205-219) в отношении системы доставки для иммунизации против столбнячного токсоида.

Дополнительных удобств для пациента можно достичь, когда лекарственные формы с различными лаг-периодами высвобождения соединяются в одной форме для введения. Следовательно, настоящее изобретение также относится к лекарственной форме для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, как определено выше, отличающейся тем, что упомянутая лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением имеет определенный лаг-период высвобождения и соединяется в одной капсуле с лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением и/или одной или более лекарственных форм с отложенным немедленным высвобождением с различным лаг-периодом. Капсула может состоять из обычного материала, такого как производные желатина или крахмала. В альтернативной единичной дозированной форме для введения лекарственная форма по изобретению окружается лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением. Следовательно, настоящее изобретение также относится к лекарственной форме для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, как определено выше, отличающейся тем, что упомянутая лекарственная форма с отложенным немедленным высвобождением окружается лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением.

Настоящее изобретение также относится к использованию комбинации одного или более активных веществ, веществ, образующих ядро, и веществ, образующих оболочку, для производства лекарственной формы для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением включающей спрессованное ядро, окруженное оболочкой, причем упомянутое ядро включает одно или более активных веществ и один или более носителей с немедленным высвобождением, где высвобождение активного вещества вызывается разрушением внешней мембраны после определенного лаг-периода, отличающейся тем, что упомянутая лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением имеет состав, как описано выше.

Настоящее изобретение также относится к способу приготовления лекарственной формы для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, как описано выше, отличающемуся тем, что 1) ядро прессуется из смеси, включающей одно или более активных веществ и один или более носителей с немедленным высвобождением; 2) спрессованное ядро покрывается смесью материалов для покрытия, причем упомянутое ядро и упомянутая оболочка, имеют свойства и/или состав, как описано выше.

Как описано выше, лекарственную форму для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением можно соединить с лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением или лекарственной формой для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением с различным лаг-периодом в одном варианте воплощения. Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу приготовления лекарственной формы для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, как описано выше, отличающегося тем, что 1) ядро прессуется из смеси, включающей одно или более активных веществ и один или более носителей с немедленным высвобождением; 2) спрессованное ядро покрывается одним или более материалами для покрытия и тем, что 3) первая лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением i) соединяется в капсуле с лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением и/или одной или более лекарственных форм для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением с различным лаг-периодом высвобождения и ii) окружается лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением, смесью материалов для покрытия, причем упомянутое ядро и упомянутая оболочка имеют свойства и/или состав, как описано выше.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что лекарственную форму можно приготовить, используя коммерчески доступные материалы для лекарственных форм и сравнительно простые и дешевые способы получения лекарственных форм.

Далее изобретение будет описано более детально со ссылкой на следующие конкретные примеры.

Пример 1. Для исследования влияния количества поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы в ядре таблеток были приготовлены несколько покрытых оболочкой таблеток с различным количеством поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы. Ядро таблеток получают следующим образом: 1) микрокристаллическую целлюлозу гранулируют при добавлении водного раствора бетагистина•2НСl в высокоскоростном смесителе; 2) полученное по первому пункту высушивают и просеивают; 3) полученное по пункту 2 смешивают с тальком и необязательно с поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозой; 4) полученное по пункту 3 прессуют в таблетки диаметром 5,0 мм и массой 100 мг каждая.

Покрытие ядра таблеток осуществляют следующим образом: 5) готовят суспензию для покрытия смешением этилцеллюлозы, пластификатора и вызывающего хрупкость агента в желаемом соотношении с водой, пока не получают суспензию с содержанием сухого вещества 20%; 6) в резервуаре для покрытия или в псевдосжиженном слое полученное по пункту 4 (ядро таблеток) покрывают полученным по пункту 5, пока не получают необходимую массу таблеток.

После покрытия получают таблетки, имеющие состав в мг на таблетку, приведенный в табл.1.

Провели исследования растворения in vitro в аппарате II USP с полусменяемой средой для высвобождения и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту.

Результаты обобщены в табл.2.

Из этих опытов можно заключить, что внесение дополнительного количества разрушающего агента не оказывает влияния на лаг-период.

Пример 2. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием более толстой оболочкой.

Состав в мг на таблетку см. в табл.3.

При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток in vitro в аппарате II USP, с водой в качестве среды высвобождения и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл.4 и изображенные на фиг.1.

Из этого опыта можно заключить, что более толстая оболочка в сочетании с меньшим количеством вызывающего хрупкость агента ведет к более длительному лаг-периоду.

Пример 3. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием суспензией, содержащей меньшее количество талька.

Состав в мг на таблетку см. в табл.5
При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток in vitro в аппарате II USP, с водой в качестве среды высвобождения и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл.6 и изображенные на фиг. 2.

Из этого опыта можно заключить, что меньшее количество вызывающего хрупкость агента приводит к более длительному лаг-периоду.

Пример 4. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием суспензией, содержащей большее количество талька.

Состав в мг на таблетку см. в табл.7.

При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток in vitro в аппарате II USP, с водой в качестве среды высвобождения и при скорости вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл.8 и изображенные на фиг.3.

Из этого опыта и опытов, описанных в примерах 1 и 3, можно заключить, что лаг-период перед высвобождением зависим от количества вызывающего хрупкость агента.

Пример 5. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием суспензией, содержащей большее количество талька.

Состав в мг на таблетку см. в табл.9.

При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток in vitro в аппарате II USP, с водой в качестве среды высвобождения и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл.10 и изображенные на фиг.4.

Из этого опыта и опытов, описанных в примерах 1, 3 и 4, можно заключить, что на лаг-период перед высвобождением можно повлиять количеством вызывающего хрупкость агента.

Пример 6. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием суспензией, содержащей большее количество талька.

Состав в мг на таблетку см. в табл.11.

При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл.12 и изображенные на фиг.5.

Из этого опыта и опыта, описанного в примере 5, можно заключить, что лекарственную форму по настоящему изобретению можно приготовить воспроизводимым путем.

Пример 7. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием суспензией, содержащей стеарат магния, в качестве вызывающего хрупкость агента вместо талька.

Состав в мг на таблетку см. в табл.13.

При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл.14 и изображенные на фиг.6.

Из этого опыта можно заключить, что тип вызывающего хрупкость агента в оболочке имеет большое влияние на лаг-период перед высвобождением лекарственного вещества.

Пример 8. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием суспензией, содержащей триацетилглицерин, в качестве пластификатора, вместо Citroflex®.
Состав в мг на таблетку см. в табл.15.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 16 и изображенные на фиг.7.

Из этого опыта и опытов, описанных в примере 1, можно заключить, что тип пластификатора в оболочке имеет большое влияние на лаг-период перед высвобождением лекарственного вещества.

Пример 9. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту а из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием.

Состав в мг на таблетку см. в табл.17.

При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 18 и изображенные на фиг.8.

Из этого опыта можно заключить, что отсутствие небольшого количества соединения с набухающими свойствами приводит к более постепенному высвобождению лекарственного вещества после лаг-периода.

Пример 10. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту d из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием, как описано в примере 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл.19.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 20 и изображенные на фиг.9.

Пример 11. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием, как описано в примере 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл.21.

При исследовании растворения 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 22 и изображенные на фиг.10.

Пример 12. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту f из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием с большим количеством оболочки того же состава, как в опыте f из примера 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл.23.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл.24 и изображенные на фиг.11.

Из этого опыта можно заключить, что более толстая оболочка такого же относительного состава, как в опытах, описанных в примере 1, приводит к более длительному лаг-периоду.

Пример 13. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту с из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием меньшим количеством покровного материала, как описано в опыте с из примера 1, в 100000-кратной пропорции (10 кг) покрытых оболочкой таблеток.

Состав в мг на таблетку см. в табл. 25.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 26 и изображенные на фиг.12.

Из этого опыта можно заключить, что лекарственную форму по изобретению можно приготовить в 100000-кратной пропорции (10 кг) покрытых оболочкой таблеток.

Пример 14. Приготовили ядро таблеток с составом по опыту с из примера 1, как описано в примере 1, с последующим покрытием меньшим количеством покровного материала, как описано в опыте с из примера 1, в 500000-кратной пропорции (50 кг) покрытых оболочкой таблеток.

Состав в мг на таблетку см. в табл. 27.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 28 и изображенные на фиг.13.

Из этого опыта можно заключить, что лекарственную форму по изобретению можно приготовить в 500000-кратной пропорции (50 кг) покрытых оболочкой таблеток.

Пример 15. В экспериментальном трехстороннем перекрестном исследовании биодоступности определяли скорость и степень всасывания бетагистина после введения через рот обычной и экспериментальной лекарственной формы для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением бетагистина (TSR). Кроме того, оценивали безопасность и переносимость этих лекарственных форм бетагистина. Лекарственная форма TSR состояла из желатиновой капсулы, включающей лекарственную форму с немедленным высвобождением и лекарственную форму с отложенным немедленным высвобождением, как описано в примере 11 (TSR (0/8)) или в примере 12 (TSR (0/12)).

В группу исследуемых входили 8 здоровых мужчин а возрасте 18-45 лет и массой тела 60-95 кг. Отбор на пригодность состоял из клинического лабораторного исследования, медицинского анамнеза, витальных показателей, ЭКГ и тестов на злоупотребление лекарственными средствами.

Для этого проводили четыре относящихся к этому назначения: I - обычная 24 мг лекарственная форма на t=0 часов и t=8 часов; II - обычная 24 мг лекарственная форма на t= 0 часов и t=12 часов; III - TSR (0/8) С 48 мг лекарственная форма на t=0 часов и IV - TSR (0/12) D 48 мг лекарственная форма на t=0 часов. 4 субъектам назначили I и III и четырем субъектам - II и IV.

Период между обработками (утренние дозы) составил 48 часов. Общая продолжительность исследования равнялась 8 дням. Перед каждым введением и каждые 2 часа до 18 часов, а затем в периоды 18-24 часов, 24-36 часов и 36-48 часов после введения каждой дозы отбирали пробы мочи. Оценку безопасности проводили при скрининге и в конце исследования.

В пробах мочи анализировали концентрацию 2-РАА, основного метаболита бетагистина. Суммарное выделение 2-РАА с мочой определяли для каждого введения. Результаты показали, что лекарственная форма С (введение III) высвободила одну дозу сразу же после приема и вторую дозу - спустя 12 часов после первой дозы. На фиг.14 показано, что профиль выделения с мочой после назначения III сравним с таковыми после назначения II, в котором дважды в день принимались обычные таблетки. Данные по безопасности и переносимости показали, что все назначения хорошо переносились. Все субъекты закончили испытание. В параметрах безопасности отсутствовали статистически значимые отклонения.

Пример 16. В целях исследования пригодности настоящего изобретения для включения в лекарственную форму преднизона приготовили ядро таблеток, содержащее преднизон, по способу, описанному в примере 1, с последующим покрытием оболочкой по способу, описанному в примере 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл. 29.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USР, с водой в качестве среды для высвобождения и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 30 и изображенные на фиг.15.

Из опытов можно заключить, что возможно приготовить лекарственную форму преднизона для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 17. В целях исследования пригодности настоящего изобретения для включения в лекарственную форму флезиноксана приготовили ядро таблеток, содержащее флезиноксан, по способу, описанному в примере 1, с последующим покрытием оболочкой по способу, описанному в примере 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл. 31.

При исследовании растворения in vitro покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с водой в качестве среды для высвобождения и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 32 и изображенные на фиг.16.

Из опытов можно заключить, что возможно приготовить лекарственную форму флезиноксана для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 18. В целях исследования пригодности настоящего изобретения для включения в лекарственную форму диазепама, приготовили ядро таблеток, содержащее диазепам, по способу, описанному в примере 1, с последующим покрытием оболочкой по способу, описанному в примере 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл. 33.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 34 и изображенные на фиг.17.

Из опытов можно заключить, что возможно приготовить лекарственную форму диазепама для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 19. В целях исследования пригодности настоящего изобретения для включения в лекарственную форму мебеверина, приготовили ядро таблеток, содержащее мебеверин, по способу, описанному в примере 1, с последующим покрытием оболочкой по способу, описанному в примере 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл. 35.

При исследовании растворения in vitro 6 покрытых оболочкой таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 36 и изображенные на фиг.18.

Из опытов можно заключить, что возможно приготовить лекарственную форму мебеверина для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 20. В целях исследования пригодности настоящего изобретения для включения в лекарственную форму вакцины приготовили ядро таблеток, содержащее вакцину против гриппа, по способу, описанному в примере 1, с последующим покрытием оболочкой по способу, описанному в примере 1.

Состав в мг на таблетку см. в табл. 37.

Поскольку пригодный метод для определения высвобождения биоактивного белка как функции времени отсутствует, время задержки (лаг-период) высвобождения активного вещества определяли по визуальному виду покрытых оболочкой таблеток (основание "крышки пробки"). При исследовании периода задержки высвобождения для 6 таблеток в аппарате II USP, с полусменяемой средой для высвобождения (pH 1,2 с последующим значением pH 6,8) и скоростью вращения мешалки 50 оборотов в минуту, получили результаты, приведенные в табл. 38.

После высвобождения содержимого ядра определяли содержание биоактивного белка. Имелось примерно 25% биоактивного белка (примерно 75 мкг на таблетку).

Из опытов можно заключить, что возможно приготовить лекарственную форму биоактивного белка для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением.

Формула изобретения

1. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, включающая спрессованное ядро, содержащее одно или более активных веществ, окруженное оболочкой, где высвобождение активного вещества из ядра вызывается разрывом оболочки после определенного лаг-периода, причем упомянутое ядро включает один или более носителей с немедленным высвобождением и не имеет свойств значительного набухания при воздействии желудочно-кишечных жидкостей.

2. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением, включающая спрессованное ядро, содержащее одно или более активных веществ, окруженное оболочкой, содержащей один или более полимерных материалов для покрытия, где высвобождение активного вещества (веществ) из ядра вызывается разрывом оболочки после определенного лаг-периода, причем упомянутое ядро включает один или более носителей с немедленным высвобождением и не имеет свойств значительного набухания при воздействии желудочно-кишечных жидкостей и упомянутые полимерные материалы для покрытия в основном являются не растворимыми и/или не разрушающимися постепенно в желудочно-кишечных жидкостях.

3. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по п. 2, отличающаяся тем, что упомянутая оболочка включает 2-20% водорастворимого пластификатора и эффективное количество вызывающего хрупкость агента.

4. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по п. 3, отличающаяся тем, что водорастворимый пластификатор выбирается из группы, состоящей из триэтилцитрата, трибутилцитрата, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, триацетина и лаурилсульфата натрия.

5. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по п. 3 или 4, отличающаяся тем, что водорастворимый пластификатор является триэтилцитратом.

6. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по любому из пп. 3-5, отличающаяся тем, что вызывающий хрупкость агент добавляют в количестве 3 - 60%.

7. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по п. 6, отличающаяся тем, что упомянутый вызывающий хрупкость агент выбирается из группы, состоящей из 20-40% талька, 3-25% аэросила и 5-60% стеарата магния.

8. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по п. 7, отличающаяся тем, что упомянутый вызывающий хрупкость агент является 20-40% талька.

9. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по любому из пп. 2-8, отличающаяся тем, что упомянутый полимерный материал для покрытия в основном состоит из этилцеллюлозы.

10. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что упомянутая лекарственная форма имеет диаметр более 2 мм, предпочтительно более 5 мм.

11. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что упомянутое активное вещество является фармацевтическим веществом, выбранным из группы, состоящей из антиастматических, противорвотных, кардиотонических, сосудорасширяющих препаратов, препаратов против головокружения и синдрома Меньера, гипотензивных, седативных препаратов, антидепрессантов, транквилизаторов, кортикостероидов, общих противовоспалительных препаратов, противовоспалительных препаратов для желудочно-кишечного использования, противоязвенных средств, анальгетиков, антиаритмических, противоревматических, противоартритных и антиангинальных препаратов.

12. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что упомянутое активное вещество является биологически активным веществом, выбранным из группы, состоящей из белков, пептидов, ферментов, вакцин и олигонуклеотидов.

13. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по п. 12, отличающаяся тем, что упомянутое биологически активное вещество является вакциной.

14. Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по п. 13, отличающаяся тем, что упомянутая вакцина является вакциной против гриппа.

15. Комбинированная лекарственная форма для перорального введения, содержащая лекарственную форму с отложенным немедленным высвобождением в соответствии с любым из пп. 1-14 и одну, или две, или несколько лекарственных форм для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением в соответствии с любым из пп. 1-14 с другим лаг-периодом и, необязательно, пероральную лекарственную форму немедленного высвобождения.

16. Комбинированная лекарственная форма по п. 15, где различные лекарственные формы объединены в одной капсуле.

17. Комбинированная лекарственная форма по п. 15, где лекарственная форма с отложенным немедленным высвобождением окружена слоем пероральной лекарственной формы немедленного высвобождения.

18. Способ приготовления лекарственной формы для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по пп. 1-14, отличающийся тем, что 1) ядро прессуется из смеси, включающей одно или более активных веществ и один или более носителей с немедленным высвобождением; 2) спрессованное ядро покрывается смесью материалов для покрытия, причем упомянутые ядро и оболочка имеют свойства и состав, как заявлено в пп. 1-14.

19. Способ приготовления лекарственной формы для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением по пп. 15-17, отличающийся тем, что 1) ядро прессуется из смеси, включающей одно или более активных веществ и один или более носителей с немедленным высвобождением; 2) спрессованное ядро покрывается одним или более материалами для покрытия, и тем, что 3) первая лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением i) соединяется в капсуле с лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением и/или одной или более лекарственных форм для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением с различным лаг-периодом или ii) окружается лекарственной формой для перорального введения с немедленным высвобождением, смесью материалов для покрытия, причем упомянутые ядро и оболочка имеют свойства и состав, как заявлено в пп. 15-17.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41