Применение левовращающих энантиомеров производных медетомидина

 

Изобретение относится к медицине. Предложено применение производных имидазола для использования в профилактике или лечении состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 7 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к применению левовращающих энантиомеров некоторых производных имидазола в производстве лекарственного средства для предупреждения и лечения состояний, связанных с повышенной экспрессией и гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов, а также для диагностики подобных состояний.

Производные имидазола, использующиеся в данном изобретении, являются или левовращающими энантиомерами соединений формулы I где R₁ представляет С₁-С₂-алкил и каждая группа от R₂ до R₄ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₂-алкил, ОН, ОСН₃, галоген, С_гС₂-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН₃, СООСН₂СН₃, CONH₂) C=NHNH₂, С=NНNНСН(С₆Н₆)СН₃, или физиологически приемлемые сложные эфиры или их соли, при условии, что более чем один из заместителей от R₂ до R₄ не является одновременно С=NНNНСН(С₆Н₆)СН₃.

Предпочтительными соединениями являются те, в которых R₁ представляет метил и R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой водород, С_гС₂-алкил, гидрокси, С_гС₂-гидроксиалкил или CONH₂. Особенно предпочтительны левовращающие энантиомеры медетомидина.

Получение имидазольных производных формулы I в общем описаны, например, в ЕР 7265 Bl, EP 269599 Bl, EP 341231 В1 и в ЕР 626372 А1. Соответствующие левовращающие энантиомеры могут быть получены, например, при использовании оптически активных кислот, как описано в ЕР 300652 Bl.

Хотя некоторые из производных формулы I известны из литературы (главным образом в качестве компонентов соответствующей рацемической смеси), считается, что никогда не раскрывалось их использование в качестве лекарственных средств или в качестве диагностического агента в такой форме, в которой присутствие соответствующих правовращающих энантиомеров сведено до незначительного количества, то есть примеси.

Неожиданно было обнаружено, что левовращающие энантиомеры имидазольной производной формулы I являются истинными инверсионными агонистами адренергических α-2-рецепторов. Это означает, что такие соединения могут быть использованы для предупреждения или лечения состояний, связанных с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов.

С развитием чувствительных тест-систем стало возможным определение инверсионного агонизма, что привело к необходимости повторной классификации многих фармакологических агентов (Bond, R.A. et al, 1995, Nature, 374, 272). Инверсионный агонист способен к дестабилизации связи рецептора с G-белком или к избирательному связыванию с инактивированными формами рецептора (или к тому и другому). В системах со значительным образованием системы активированных рецепторов (конститутивно активированных рецепторов, то есть рецепторов, которые активны в отсутствии агониста) соединения со свойствами инверсионного агониста будут менять равновесие между рецепторами в активном и неактивном состоянии, повышая количество рецепторов в неактивированной форме. Это, в свою очередь, будет приводить к снижению количества рецепторов, которые активно участвуют в передаче сигнала (инверсионный агонизм, который может также быть назван отрицательным антагонизмом). Вкратце, инверсионный агонист является лекарственным средством, которое путем связывания рецепторов снижает их долю в активной конформации (Jenkins D.H. et al. , 1995, Pharmacol. Rev., 47, 255).

Агонисты инверсии могут быть в особенности важны при таких патологических состояниях, патогенез которых связан с мутациями в конститутивно активированных рецепторах. Инверсионные антагонисты, следовательно, представляют значительный и специфический терапевтический подход к таким патологическим состояниям.

Ранее инверсионные агонисты были обнаружены в группе антагонистов (Bond et al., 1995 and Wang-Ni T. et al., 1994, Molecular Pharmacology, 45, 524). Однако антагонистический вид инверсионных агонистов, кроме уничтожения конститутивной активности рецепторов, устраняет также эндогенный тонус агониста и во всех тканях, которые не являются желательными мишенями для подобной лекарственной терапии.

Истинные инверсионные агонисты, такие как соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, снижают активность рецептора и, таким образом, воздействуют на описанные выше агенты-мишени, помогая в диагностике, предупреждении или лечении патологических состояний, относящихся к конститутивно активным рецепторам.

Инверсионные агонисты адренергических α-2-рецепторов могут быть использованы в лечении патологических состояний, связанных с повышенным количеством рецепторов или с их повышенной чувствительностью, как сами по себе, так и совместно с агонистами адренергических α-2-рецепторов или антагонистами адренергических α-2-рецепторов, что общепринято. Истинные инверсионные агонисты адренергических α-2-рецепторов могут быть использованы для лечения болезни Рейно (Coffman J.D. and Cohen R.A., J. Vase. Med., Biol., 3, 100), гипертонии, удара (инсульта) и других патологических и клинических состояний, связанных с генетическим полиморфизмом α-2 рецепторов (Freeman К., et al., 1995, Am. J. Hypertens., 8, 863; Lockette W., 1995, Am. J. Physiol., 8, 390), ожирения (Jhanwaruniyal M. et al., 1991, Pharmacol. Biochem. Behav., 40, 853), симптомов отмены клонидина и других адренергических α-2-рецепторных агонистов, неврологических нарушений, характерных при дисфункции симпатической нервной системы (таких как ортостатическая гипотония при болезни Паркинсона) и множественной системной атрофии (Azuma Т. et al., 1991, Acta Neurol. Scand., 84, 46), сахарным диабетом (Garris D.R., 1990, Dev. Brain Res., 51, 161), доброкачественной гиперплазии простаты и других патологических состояний, при которых половые и другие стероиды приводят к усилению действия адренергических α-2-рецепторных агонистов (Morita Н. et al. , 1992, Tohoku. J. Exp. Med., 166, 403) и другой сенсибилизации адренергических α-2-рецепторов, вызванной лекарствами, как при лечении депрессивных состояний мианзерином или шизофрении олензапином или клозапином, лечении ревматоидного артрита или астмы дексаметазоном или другими стероидами, или лечения гипертонии резерпином или другими симпатолитиками.

Для эффективного использования таких соединений важно, чтобы количество соответствующего правовращающего энантиомера (то есть агониста) не было настолько высоко, чтобы он мог мешать или даже нейтрализовать действие инверсионных агонистов. Максимальное количество правовращающих энантиомеров зависит, конечно, от свойств двух энантиомеров в каждом отдельном случае и считается, что их количество может быть подсчитано без излишнего экспериментирования специалистами, имеющими среднюю квалификацию в этой области. Например, в случае левомедетомидина максимальное количество дексмедетомидина составляет около 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров, предпочтительно 0,1 процент по весу.

Соответствующая фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента производное формулы I, где количество правовращающих энантиомеров названного активного ингредиента предпочтительно меньше 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров. Особенно предпочтительны препаративные формы, в которых количество энантиомера меньше 0,1 процента по весу от общего количества двух энантиомеров. Также следует отметить, что композиция может также быть полностью свободна от правовращающих энантиомеров. Однако по практическим и экономическим причинам часто очень трудно полностью удалить другие энантиомеры.

Соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть оформлены в готовую препаративную форму сами по себе или вместе с другими активными ингредиентами и фармакологически приемлемыми разбавителями или носителями с получением различных фармацевтических единичных дозированных форм, в частности таблеток, капсул, растворов, мазей, эмульсий, примочек, гелей, кремов, пластырей или порошков и т.д. с использованием общепринятых технологий. Особенно предпочтительны готовые препаративные формы, которые могут быть назначены трансдермально.

Применяемые фармакологические ингредиенты выбирают с учетом запланированного хода лечения. Таким образом, твердые ингредиенты могут включать в себя, например, сахара и сахарные спирты, такие как лактоза, глюкоза, сахароза, декстроза, маннит и сорбит, крахмал, целлюлоза и их производные, альгинаты, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, тальк, соли стеариновой кислоты, их производные, тогда как жидкие ингредиенты обычно включают в себя воду, полигидрические спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, минеральное масло и растительные масла. Ингредиенты для полутвердых продуктов включают в себя отмеченные выше ингредиенты и, кроме того, ланолин, парафиновый воск, полиэтиленовые воски, растительные воски, пчелиный воск, ксантановую смолу, спирты с длинной цепью и жирные кислоты, карбоксивиниловые полимеры, натрий лаурилсульфат, сложные эфиры сорбитола, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола, также как и сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля.

Количество активного ингредиента колеблется от 0,001 до 75 вес.%, предпочтительно от 0,01 до 10 вес.%, в зависимости от вида дозированной формы.

Трансдермальные пластыри для соединений настоящего изобретения могут быть приготовлены, например, как описано в патентной заявке РСТ WO 91/02505 для дексмедетомидина (свободное основание) и в патентной заявке РСТ WO 92/21338 для медетомидина (соль).

Соответствующая дозировка этих соединений зависит от нескольких факторов, таких как конкретно предназначенное для применения соединение, вид, возраст и пол пациента, условия лечения и способ применения. Соответственно, доза для парентерального введения обычно составляет от 0,5 до 10 мг/кг в день, для перорального применения она составляет от 3 мкг/кг до 100 мг/кг для взрослого человека мужского пола.

Получение левомедетомидина Левомедетомидин, (-)-энантиомер медетомидина, может быть разделен таким же образом, как и дексмедетомидин (ЕР 300652 В1), но вместо использования L-(+)-винной кислоты в качестве расщепляющего агента может быть использована D-(-)-винная кислота для получения аддукта D-(-)-винной кислоты (-)-энантиомера. Чистота тартрата 1-энантиомера может быть проверена, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) так, что перекристаллизацию повторяют до тех пор, пока содержание дексмедетомидина не станет ниже 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров. Свободное основание и соответствующий гидрохлорид могут быть получены с использованием общепринятых методик.

Формула изобретения

1. Применение производного имидазола, являющегося левовращающим изомером соединения формулы I где R₁ представляет C₁-C₂-алкил и радикалы от R₂ до R₄ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-С₂-алкил, ОН, ОСН₃, галоген, C₁-С₂-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН₃, СООСН₂СН₃, CONH₂, C= NHNH₂, С= NНNНСН(С₆Н₆)СН₃, или их физиологически приемлемого сложного эфира или соли в качестве активного ингредиента лекарственного средства для использования в профилактике или лечении состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов, при условии, что более чем один из заместителей от R₂ до R₄ не является одновременно C= NHNHCH(C₆H₆)CH₃.

2. Применение по п. 1, где R₁ в формуле I представляет собой метил, а радикалы от R₂ до R₄ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-С₂-алкил, ОН, C₁-С₂-гидроксиалкил или CONH₂.

3. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы I является левомедетомидином.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где состояние, подлежащее лечению или профилактике, представляет собой болезнь Рейно, гипертонию, инсульт, ожирение, симптом отмены адренергического α-2-рецепторного агониста, неврологическое заболевание, множественную системную атрофию, сахарный диабет, доброкачественную гиперплазию простаты или вызванную лекарственным препаратом сенсибилизацию адренергических α-2-рецепторов.

5. Применение по п. 4, где подлежащим лечению неврологическим заболеванием является ортостатическая гипотония.

6. Применение по п. 4, где лекарственным средством является миансерин, олензапин, клозапин или стероид.

7. Применение по п. 1, где производное имидазола формулы I используется в комбинации с агонистом адренергического α-2-рецептора или антагонистом адренергического α-2-рецептора.

8. Применение производного имидазола, определяемого в любом из пп. 1-3, в качестве активного ингредиента лекарственного средства для использования в диагностике состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов.