Применение левовращающих энантиомеров производных медетомидина

 

Изобретение относится к медицине. Предложено применение производных имидазола для использования в профилактике или лечении состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических -2-рецепторов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 7 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к применению левовращающих энантиомеров некоторых производных имидазола в производстве лекарственного средства для предупреждения и лечения состояний, связанных с повышенной экспрессией и гиперчувствительностью адренергических -2-рецепторов, а также для диагностики подобных состояний.

Производные имидазола, использующиеся в данном изобретении, являются или левовращающими энантиомерами соединений формулы I где R1 представляет С12-алкил и каждая группа от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C2-алкил, ОН, ОСН3, галоген, СгС2-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН3, СООСН2СН3, CONH2) C=NHNH2, С=NНNНСН(С6Н6)СН3, или физиологически приемлемые сложные эфиры или их соли, при условии, что более чем один из заместителей от R2 до R4 не является одновременно С=NНNНСН(С6Н6)СН3.

Предпочтительными соединениями являются те, в которых R1 представляет метил и R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, СгС2-алкил, гидрокси, СгС2-гидроксиалкил или CONH2. Особенно предпочтительны левовращающие энантиомеры медетомидина.

Получение имидазольных производных формулы I в общем описаны, например, в ЕР 7265 Bl, EP 269599 Bl, EP 341231 В1 и в ЕР 626372 А1. Соответствующие левовращающие энантиомеры могут быть получены, например, при использовании оптически активных кислот, как описано в ЕР 300652 Bl.

Хотя некоторые из производных формулы I известны из литературы (главным образом в качестве компонентов соответствующей рацемической смеси), считается, что никогда не раскрывалось их использование в качестве лекарственных средств или в качестве диагностического агента в такой форме, в которой присутствие соответствующих правовращающих энантиомеров сведено до незначительного количества, то есть примеси.

Неожиданно было обнаружено, что левовращающие энантиомеры имидазольной производной формулы I являются истинными инверсионными агонистами адренергических -2-рецепторов. Это означает, что такие соединения могут быть использованы для предупреждения или лечения состояний, связанных с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических -2-рецепторов.

С развитием чувствительных тест-систем стало возможным определение инверсионного агонизма, что привело к необходимости повторной классификации многих фармакологических агентов (Bond, R.A. et al, 1995, Nature, 374, 272). Инверсионный агонист способен к дестабилизации связи рецептора с G-белком или к избирательному связыванию с инактивированными формами рецептора (или к тому и другому). В системах со значительным образованием системы активированных рецепторов (конститутивно активированных рецепторов, то есть рецепторов, которые активны в отсутствии агониста) соединения со свойствами инверсионного агониста будут менять равновесие между рецепторами в активном и неактивном состоянии, повышая количество рецепторов в неактивированной форме. Это, в свою очередь, будет приводить к снижению количества рецепторов, которые активно участвуют в передаче сигнала (инверсионный агонизм, который может также быть назван отрицательным антагонизмом). Вкратце, инверсионный агонист является лекарственным средством, которое путем связывания рецепторов снижает их долю в активной конформации (Jenkins D.H. et al. , 1995, Pharmacol. Rev., 47, 255).

Агонисты инверсии могут быть в особенности важны при таких патологических состояниях, патогенез которых связан с мутациями в конститутивно активированных рецепторах. Инверсионные антагонисты, следовательно, представляют значительный и специфический терапевтический подход к таким патологическим состояниям.

Ранее инверсионные агонисты были обнаружены в группе антагонистов (Bond et al., 1995 and Wang-Ni T. et al., 1994, Molecular Pharmacology, 45, 524). Однако антагонистический вид инверсионных агонистов, кроме уничтожения конститутивной активности рецепторов, устраняет также эндогенный тонус агониста и во всех тканях, которые не являются желательными мишенями для подобной лекарственной терапии.

Истинные инверсионные агонисты, такие как соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, снижают активность рецептора и, таким образом, воздействуют на описанные выше агенты-мишени, помогая в диагностике, предупреждении или лечении патологических состояний, относящихся к конститутивно активным рецепторам.

Инверсионные агонисты адренергических -2-рецепторов могут быть использованы в лечении патологических состояний, связанных с повышенным количеством рецепторов или с их повышенной чувствительностью, как сами по себе, так и совместно с агонистами адренергических -2-рецепторов или антагонистами адренергических -2-рецепторов, что общепринято. Истинные инверсионные агонисты адренергических -2-рецепторов могут быть использованы для лечения болезни Рейно (Coffman J.D. and Cohen R.A., J. Vase. Med., Biol., 3, 100), гипертонии, удара (инсульта) и других патологических и клинических состояний, связанных с генетическим полиморфизмом -2 рецепторов (Freeman К., et al., 1995, Am. J. Hypertens., 8, 863; Lockette W., 1995, Am. J. Physiol., 8, 390), ожирения (Jhanwaruniyal M. et al., 1991, Pharmacol. Biochem. Behav., 40, 853), симптомов отмены клонидина и других адренергических -2-рецепторных агонистов, неврологических нарушений, характерных при дисфункции симпатической нервной системы (таких как ортостатическая гипотония при болезни Паркинсона) и множественной системной атрофии (Azuma Т. et al., 1991, Acta Neurol. Scand., 84, 46), сахарным диабетом (Garris D.R., 1990, Dev. Brain Res., 51, 161), доброкачественной гиперплазии простаты и других патологических состояний, при которых половые и другие стероиды приводят к усилению действия адренергических -2-рецепторных агонистов (Morita Н. et al. , 1992, Tohoku. J. Exp. Med., 166, 403) и другой сенсибилизации адренергических -2-рецепторов, вызванной лекарствами, как при лечении депрессивных состояний мианзерином или шизофрении олензапином или клозапином, лечении ревматоидного артрита или астмы дексаметазоном или другими стероидами, или лечения гипертонии резерпином или другими симпатолитиками.

Для эффективного использования таких соединений важно, чтобы количество соответствующего правовращающего энантиомера (то есть агониста) не было настолько высоко, чтобы он мог мешать или даже нейтрализовать действие инверсионных агонистов. Максимальное количество правовращающих энантиомеров зависит, конечно, от свойств двух энантиомеров в каждом отдельном случае и считается, что их количество может быть подсчитано без излишнего экспериментирования специалистами, имеющими среднюю квалификацию в этой области. Например, в случае левомедетомидина максимальное количество дексмедетомидина составляет около 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров, предпочтительно 0,1 процент по весу.

Соответствующая фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента производное формулы I, где количество правовращающих энантиомеров названного активного ингредиента предпочтительно меньше 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров. Особенно предпочтительны препаративные формы, в которых количество энантиомера меньше 0,1 процента по весу от общего количества двух энантиомеров. Также следует отметить, что композиция может также быть полностью свободна от правовращающих энантиомеров. Однако по практическим и экономическим причинам часто очень трудно полностью удалить другие энантиомеры.

Соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть оформлены в готовую препаративную форму сами по себе или вместе с другими активными ингредиентами и фармакологически приемлемыми разбавителями или носителями с получением различных фармацевтических единичных дозированных форм, в частности таблеток, капсул, растворов, мазей, эмульсий, примочек, гелей, кремов, пластырей или порошков и т.д. с использованием общепринятых технологий. Особенно предпочтительны готовые препаративные формы, которые могут быть назначены трансдермально.

Применяемые фармакологические ингредиенты выбирают с учетом запланированного хода лечения. Таким образом, твердые ингредиенты могут включать в себя, например, сахара и сахарные спирты, такие как лактоза, глюкоза, сахароза, декстроза, маннит и сорбит, крахмал, целлюлоза и их производные, альгинаты, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, тальк, соли стеариновой кислоты, их производные, тогда как жидкие ингредиенты обычно включают в себя воду, полигидрические спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, минеральное масло и растительные масла. Ингредиенты для полутвердых продуктов включают в себя отмеченные выше ингредиенты и, кроме того, ланолин, парафиновый воск, полиэтиленовые воски, растительные воски, пчелиный воск, ксантановую смолу, спирты с длинной цепью и жирные кислоты, карбоксивиниловые полимеры, натрий лаурилсульфат, сложные эфиры сорбитола, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола, также как и сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля.

Количество активного ингредиента колеблется от 0,001 до 75 вес.%, предпочтительно от 0,01 до 10 вес.%, в зависимости от вида дозированной формы.

Трансдермальные пластыри для соединений настоящего изобретения могут быть приготовлены, например, как описано в патентной заявке РСТ WO 91/02505 для дексмедетомидина (свободное основание) и в патентной заявке РСТ WO 92/21338 для медетомидина (соль).

Соответствующая дозировка этих соединений зависит от нескольких факторов, таких как конкретно предназначенное для применения соединение, вид, возраст и пол пациента, условия лечения и способ применения. Соответственно, доза для парентерального введения обычно составляет от 0,5 до 10 мг/кг в день, для перорального применения она составляет от 3 мкг/кг до 100 мг/кг для взрослого человека мужского пола.

Получение левомедетомидина Левомедетомидин, (-)-энантиомер медетомидина, может быть разделен таким же образом, как и дексмедетомидин (ЕР 300652 В1), но вместо использования L-(+)-винной кислоты в качестве расщепляющего агента может быть использована D-(-)-винная кислота для получения аддукта D-(-)-винной кислоты (-)-энантиомера. Чистота тартрата 1-энантиомера может быть проверена, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) так, что перекристаллизацию повторяют до тех пор, пока содержание дексмедетомидина не станет ниже 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров. Свободное основание и соответствующий гидрохлорид могут быть получены с использованием общепринятых методик.

Формула изобретения

1. Применение производного имидазола, являющегося левовращающим изомером соединения формулы I где R1 представляет C1-C2-алкил и радикалы от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C12-алкил, ОН, ОСН3, галоген, C12-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН3, СООСН2СН3, CONH2, C= NHNH2, С= NНNНСН(С6Н6)СН3, или их физиологически приемлемого сложного эфира или соли в качестве активного ингредиента лекарственного средства для использования в профилактике или лечении состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических -2-рецепторов, при условии, что более чем один из заместителей от R2 до R4 не является одновременно C= NHNHCH(C6H6)CH3.

2. Применение по п. 1, где R1 в формуле I представляет собой метил, а радикалы от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C12-алкил, ОН, C12-гидроксиалкил или CONH2.

3. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы I является левомедетомидином.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где состояние, подлежащее лечению или профилактике, представляет собой болезнь Рейно, гипертонию, инсульт, ожирение, симптом отмены адренергического -2-рецепторного агониста, неврологическое заболевание, множественную системную атрофию, сахарный диабет, доброкачественную гиперплазию простаты или вызванную лекарственным препаратом сенсибилизацию адренергических -2-рецепторов.

5. Применение по п. 4, где подлежащим лечению неврологическим заболеванием является ортостатическая гипотония.

6. Применение по п. 4, где лекарственным средством является миансерин, олензапин, клозапин или стероид.

7. Применение по п. 1, где производное имидазола формулы I используется в комбинации с агонистом адренергического -2-рецептора или антагонистом адренергического -2-рецептора.

8. Применение производного имидазола, определяемого в любом из пп. 1-3, в качестве активного ингредиента лекарственного средства для использования в диагностике состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических -2-рецепторов.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения и профилактики острых и хронических инфекционных заболеваний, преимущественно вирусной этиологии, а также для оказания иммуномодулирующего воздействия
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для вакцинотерапии опухолей

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для лечения отграниченных гнойно-воспалительных заболеваний легких и плевры стафилококковой этиологии

Изобретение относится к медицине, а именно к способу снижения уровня липидов

Изобретение относится к области фармакологии и касается средств для лечения дерматомикозов

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии для химиотерапии злокачественных опухолей

Изобретение относится к медицине и касается применения бензотетразин-1,3-диоксида (БТДО) и его бромпроизводных в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов, обладающих антиметастатическим действием

Изобретение относится к фармакологии и медицине

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX): в которой R1' имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R2' который имеет значения, указанные выше для R2, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X): в которой R1' М и R4' имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R2' определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI): в которой R1', R2', R4' и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII): в которой R9' имеет значения, указанные в пункте 1 для R9, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I2): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I2) с соединением формулы (XV): O=C=N-R6' (XV) в которой R6' имеет значения, указанные в пункте 1 для R6, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I3): в которой R1', R2', R4', R6' и R9' имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I2) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I4): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl2 для получения продукта формулы (I5): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV): в которой R1', R4' и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I6): в которой R1', R4', Hal и R3'' имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa') (IVb'), (IVc'), (IVd') или (IVe'), определенной выше, для получения продукта формулы (I7): в которой R1', R4', R2'' и R3'' имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I2, I3, I4, I5, I6, I7, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается создания средства для лечения заболеваний кожи

Изобретение относится к новым производным фенил- и аминофенилалкилсульфонамида формулы где А обозначает (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-); X обозначает -NH-, -СН2- или -OCH2-; Y обозначает 2-имидазолин, 2-оксазолин или 4-имидазол; R1 обозначает (низш

Изобретение относится к медицине, дерматовенерологии, конкретно к способам лечения генитального остроконечного кондиломатоза

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического средства для лечения кожных заболеваний

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противогрибковому лекарственному препарату, содержащему в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество клотримазола и целевые добавки, в качестве которых использованы лактоза, крахмал, МКЦ, лимонная кислота, соль стеариновой кислоты

Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): где R1 представляет собой фенил или пиридинил, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом; R2 представляет собой низший алкил; R3 представляет собой галоген или низший алкил; R4 представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном; А представляет собой низший алкилен и L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный фенилом или пиридинилом, или -Х-СН2-, где Х представляет собой О или NR5, где R5 представляет собой водород или низший алкил, и к их солям

Изобретение относится к медицине

Наверх