Производное 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола, фармацевтическая композиция

 

Описываются новые производные 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола общей формулы I, где R₁ - метил, этил, циклопропил, R₂ - водород, С₁-С₃-алкил, галоген, R₃ - водород, метил, гидрокси, циано, R₄ - водород, метил, R₅ - водород, метил, амино, галоген, циано при условии, что, по крайней мере, один из R₂, R₃, R₄, R₅ отличен от водорода или фтора, при условии, когда R₁ - метил и оба R₂ и R₅ - водороды, R₃ не может быть метилом, при условии, что когда R₃ является циано, R₁ является метилом, и любой таутомер, приведенной выше структуры или фармацевтически приемлемая соль, или биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид этого соединения. Соединения являются агонистами альфа-2 адренорецептора. Описывается также фармацевтическая композиция, агонистическая в отношении альфа-2 адренорецептора, содержащая безопасное и эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Данное изобретение относится к некоторым замещенным соединениям бензимидазола, которые обладают улучшенной устойчивостью к метаболизму в организме приматов. Рассматриваемые соединения являются агонистами алфа-адренорецепторов, и их можно применять для лечения расстройств, связанных с агонистами альфа-рецепторов.

Альфа-адренергические рецепторы, их агонисты, антагонисты и соединения, родственные по своей структуре соединениям данного изобретения, описаны в следующих литературных ссылках; Timmermans, P.B.M.W.M., А. Т. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P. B. M.W.M. & P.A. van Zwieten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (January, 1984), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α₁ and α₂-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P. A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J. C. A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, С. В. , J. C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, С.В., R.C.M. Butler. D.C. England, P. L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I:F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N. T. Thompson, "Effects of α₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in. Human Platelets", Br. J. Pharmac. , Vol. 82 (1984), pp. 467-476; U.S. Patent No. 3,890,319 issued to Danielewicz, Snarey & Thomas on June 17, 1975; and U.S. Patent No. 5,091,528 issued to Gluchowski on February 25, 1992.

Агонисты альфа-2 адренергических рецепторов используются для лечения различных расстройств и заболеваний, в том числе респираторных заболеваний (например, астмы, заложенности носа (nasal congestion), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), кашля, муковисцидоза), желудочно-кишечных расстройств (например, диареи, синдрома раздраженной толстой кишки), глазных заболеваний (например, глаукомы), сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемии миокарда, шока, аритмии, стенокардии, застойной сердечной недостаточности), доброкачественной опухоли простаты и мигрени. Однако многие соединения, описанные в литературе, а также структурные аналоги этого изобретения, не являются селективными для альфа-2 адренорецепторов (например, они взаимодействуют с другими альфа-рецепторами, такими как альфа-1 адренорецепторы). Селективность по отношению к альфа-2 адренорецептору желательна при лечении расстройств, связанных с альфа-2 адренорецепторами, или расстройств, где альфа-2 адренорецепторы являются промежуточным звеном. Например, известно, что агонисты альфа-2 адренергических рецепторов, которые обладают значительным альфа-1 адренергическим эффектом, вызывают сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как гипертензия. Кроме того, многие соединения, описанные в литературе и структурные аналоги соединений данного изобретения, обладают значительной активностью по отношению к центральной нервной системе (ЦНС), что может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как сильный седативный эффект.

Кроме того, наблюдалось, что некоторые агонисты альфа-адренергических рецепторов подвергаются интенсивной метаболической трансформации в организме приматов. Такая метаболическая трансформация приводит к инактивации исходного соединения или к образованию активного метаболита с иным фармакологическим профилем, чем у исходного соединения. Особое значение для настоящего изобретения имеет метаболическая трансформация, которая происходит у некоторых альфа-адренергических бензимидазолов, которые являются селективными агонистами периферического действия для альфа-2 адренорецепторов. Метаболическое N-метилирование в бензимидазольном кольце позволяет получить соединения, которые 1) являются неактивными; 2) являются антагонистами альфа-2 адренорецелторов; 3) обладают повышенной активностью в отношении других нежелательных рецепторов, таких, как альфа-1 адренорецепторы; и/или 4) имеют повышенный потенциал для действия на ЦНС.

Поэтому постоянно существует потребность в селективных альфа-2 адренергических соединениях периферического действия, которые оказывают меньшее воздействие на ЦНС и которые устойчивы к метаболической трансформации в нежелательные соединения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, соответствующую следующей формуле: в которой (а) R1 представляет собой алкил; (б) R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, метоксигруппы, цианогруппы и галогена; (в) R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, гидроксила, цианогруппы и галогена;
(г) R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила и изопропила;
(д) R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, аминогруппы, метоксигруппы, гидроксила, цианогруппы и галогена;
(е) при условии, что по крайней мере один из заместителей R2, R3, R4 или R5 не является водородом или фтором;
(ж) при условии, что когда R1 представляет собой метил, и R2 и R5 представляют собой водород, то R5 не является метилом или галогеном;
(з) при условии, что когда R3 представляет собой цианогруплу, R1 представляет собой метил; и
любой таутомер приведенной выше структуры или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид.

Соединения настоящего изобретения используются для лечения многих медицинских заболеваний, включая, например, респираторные заболевания, глазные заболевания, желудочно-кишечные расстройства, расстройства, связанные с активностью симпатической нервной системы, мигрень, периферическую боль и расстройства, при которых сужение сосудов может оказать благоприятное воздействие. Соответственно, изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащие эти соединения. Это изобретение, кроме того, дает способы лечения с использованием этих соединений или содержащих их композиций.

Термины и определения.

"Алкил" означает незамещенную насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Алкильные цепи могут быть прямыми, разветвленными или циклизованными. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил или циклопропил.

"Биогидролизуемый амид" обозначает амид соединения согласно изобретения, который in vivo легко превращается в активное соединение согласно изобретения.

"Биогидролизуемый сложный эфир" обозначает сложный эфир соединения согласно изобретения, который легко превращается в активное соединение этого изобретения.

"Гало", "галоген" или "галоид" означает хлор, бром, фтор или иод. Предпочтительными галогенами являются хлор, бром и иод. Более предпочтительными галогенами являются хлор и бром.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает катионную соль, образованную с любой кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную с любой основной (например амино-) группой. Многие такие соли известны в технике, как описано в международной заявке 87/05297, Jonston et а1. , опубликованной 11 сентября 1987 г, включенной сюда через ссылку. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли включают галогениды, сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и т.п. Очевидно можно предполагать, что среди таких солей имеются соли присоединения, которые могут давать оптически активный центр там, где его до этого не было. Например, хиральная соль винной кислоты может быть получена из соединений согласно изобретения, и данное определение включает такие хиральные соли.

Термин "примат" включает людей.

Соединения
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую структуру:

В приведенной выше структуре R1 представляет собой алкил. Предпочтительно R1 представляет собой метил, этил или циклопропил.

В приведенной выше структуре R2 представляет собой водород, алкил, метоксигруппу, цианогруппу или галоген. Предпочтительно R2 представляет собой водород, алкил или цианогруппу. Более предпочтительно R2 представляет собой метил или галоген.

В приведенной выше структуре R3 представляет собой водород, метил, гидроксил, цианогруппу или галоген. Предпочтительно R3 представляет собой цианогруппу или гидроксид, когда R1 представляет собой метил. Наиболее предпочтительно R3 представляет собой цианогруппу, когда R1 представляет собой метил. Предпочтительно R3 представляет собой метил или галоген, когда R1 не является метилом.

В приведенной выше структуре R4 представляет собой водород, метил, этил или изопропил. Предпочтительно R4 представляет собой водород или метил, более предпочтительно водород.

В приведенной выше структуре R5 представляет собой водород, метил, аминогруппу, метоксигруппу, гидроксил, цианогруппу или галоген. Предпочтительно R5 представляет собой водород, метил или галоген.

В приведенной выше структуре, по крайней мере, один из заместителей R2, R3, R4 и R5 отличен от водорода или фтора. Кроме того, когда R1 представляет собой метил, а R2 и R5 представляют собой водород, R3 является другим, чем метил или галоген. Наконец, когда R3 представляет собой цианогруппу, R1 представляет собой метил.

Это изобретение относится также к таутомерным формам приведенной выше структуры. Например, когда показана таутомерная форма D молекулы (см. ниже), следует понимать, что имеется и таутомерная форма Е. Таким образом, указание на одну таутомерную форму означает указание на каждый таутомер и на все таутомеры.

Это изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям, образуемым путем присоединения кислоты, ("соли присоединения с кислотой"), биогидролизуемые сложные эфиры, амиды и имиды приведенной выше структуры.

Соединения настоящего изобретения являются достаточно основными, чтобы образовывать соли присоединения с кислотой. Эти соединения можно использовать как в форме свободного основания, так и в форме соли присоединения с кислотой, и обе формы включены в объем изобретения. Соли присоединения с кислотой в некоторых случаях являются более удобной формой для применения. На практике применение солевой формы по существу равнозначно применению активного вещества в форме основания. Кислоты, используемые для получения солей присоединения, предпочтительно включают те кислоты, которые при соединении со свободным основанием дают соли, приемлемые для медицинского применения. Анионы солей относительно безвредны для организма животного, такого как млекопитающее, при лекарственных дозах солей, так что целебные свойства, присущие свободному основанию, не исчезают в результате каких-либо побочных эффектов, приписываемых анионам кислоты.

Примеры подходящих солей присоединения с кислотами включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, гидросульфат, ацетат, трифторацетат, нитрат, малеат, цитрат, фумарат, формиат, стеарат, сукцинат, маллат, малонат, адипат, глутарат, лактат, пропионат, бутират, тартрат, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, додецилсульфат, циклогексансульфамат и т.п. Однако другие подходящие, приемлемые для фармацевтического применения соли в объеме изобретения получают и из других минеральных кислот и органических кислот. Соли присоединения основных соединений с кислотами получают несколькими способами. Например, свободное основание можно растворить в водно-спиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту, и выделить соль путем выпаривания раствора. Альтернативно их можно получить путем реакции свободного основания с кислотой в органическом растворителе так, чтобы непосредственно выделить соль. В тех случаях, когда выделение соли затруднено, ее можно осадить вторым органическим растворителем или можно получить путем концентрирования раствора.

Хотя приемлемые с медицинской точки зрения соли основных соединений являются предпочтительными, все соли присоединения с кислотами включены в объем настоящего изобретения. Все соли присоединения с кислотами применимы в качестве источников свободного основания, даже если эти соли сами по себе желательно использовать только в качестве промежуточного продукта. Например, когда соль получают только с целью очистки или идентификации, или когда ее используют в качестве промежуточного продукта при получении соли, приемлемой с медицинской точки зрения, методами ионного обмена, очевидно, что эти соли рассматриваются, как часть этого изобретения.

Соединения этого изобретения применимы для лечения различных заболеваний, расстройств и состояний, которые изменяются под действием альфа-1 адренорецепторов и альфа-2 адренорецепторов. Используемые здесь термины "заболевание", "расстройство" и "состояние" используются как взаимозаменяемые термины. Здесь расстройство, описываемое терминами "модулируется альфа-2 адренорецепторами" или "модулируется под действием альфа-2 адренорецепторов" означает расстройство, состояние или заболевание, для которых действие альфа-2 рецепторов является эффективным средством смягчения этого расстройства, или одного или более биологических проявлений заболевания или расстройства; либо оно создает препятствия в одной или более точках в биологическом каскаде, который приводит к расстройству или служит причиной основного расстройства, либо оно смягчает один или несколько симптомов расстройства. Таким образом, к расстройствам, подвергающимся "модуляции" относятся те расстройства, для которых:
- отсутствие альфа-2 активности является причиной расстройства или одного или более его биологических проявлений, независимо от того, изменилась ли активность генетически, в результате инфекции, раздражения, действия внутреннего раздражителя или по какой-либо другой причине;
- болезнь или расстройство, либо наблюдаемое проявление или проявления болезни или расстройства смягчаются в результате действия альфа-2 активности. Отсутствие альфа-2 активности необязательно связано с заболеванием или расстройством или их наблюдаемыми проявлениями;
альфа-2 активность препятствует части биохимического или клеточного каскада реакций, который приводит к заболеванию или расстройству или связан с ними. В связи с этим альфа-2 активность изменяет каскад и таким образом устраняет заболевание, состояние или расстройство.

Соединения настоящего изобретения являются периферически селективными агонистами альфа-2 адренорецептора. Альфа-2 адренорецепторы распределены как внутри, так и вне центральной нервной системы. Так, например, соединение, которое проявляет более высокую степень активности по отношению к центральной нервной системе, предпочтительно, но не ограничиваясь этим, использовать по показаниям, связанным с центральной нервной системой, таким как некоторые сердечно-сосудистые расстройства (например, гипертония), боли, злоупотребление и/или отказ от употребления лекарственного вещества. Центральное действие означает, что они оказывают некоторое действие на альфа-2 адренорецепторы в центральной нервной системе, помимо их действия на периферические альфа-2 адренорецепторы.

Периферически действующие соединения являются предпочтительными, но не ограничиваются этим для лечения респираторных заболеваний, глазных заболеваний, мигрени, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых желудочно-кишечных расстройств. Периферическое действие означает, что эти соединения не легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и поэтому в первую очередь действуют на альфа-2 адренорецепторы на периферии. Кроме того, еще большей специфичности действия этих соединений можно достичь путем доставки лекарственного средства в то место, где желательно его действие (например, местное применение в глаз, на слизистую оболочку носа, или в дыхательные пути), и тем самым сокращения системной экспозиции. Такие периферически селективные соединения уменьшают возможность побочного действия на ЦНС, особенно в отношении седативного действия. В технике существуют способы определения того, какие соединения являются в меньшей степени центрально действующими, чем другие.

Соединения данного изобретения не обладают или обладают лишь слабой активностью в качестве агонистов альфа-1 рецепторов и не оказывают никакого или почти никакого действия на центральную нервную систему, даже при систематическом дозировании.

Таким образом, соединения настоящего изобретения особенно применимы для лечения респираторных заболеваний, включая заложенность носа, связанную с аллергией, простудами, и другие носовые расстройства (а также последствия отеков слизистых оболочек, например синусит или отит среднего уха), кашель, хроническое закупоривающее легочное заболевание и астму. Было обнаружено, что при эффективных дозах можно избежать нежелательных побочных эффектов.

Соединения изобретения также применимы для лечения глазных болезней, таких как повышенное глазное давление, глаукома, гиперемия, коньюктивиты и увеиты.

Соединения этого изобретения также применимы для борьбы с желудочно-кишечными заболеваниями, такими как диарея, синдром раздраженной кишки, гиперхлоргидрия и пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

Соединения настоящего изобретения также применимы для заболеваний и расстройств, связанных с активностью симпатической нервной системы, включая гипертонию, ишемию миокарда, нарушение сердечного кровообращения, стенокардию, сердечную недостаточность и доброкачественную опухоль простаты.

Соединения изобретения также применимы для профилактики или экстренного лечения мигрени.

Соединения изобретения также применимы для лечения периферических болевых состояний, связанных с различными заболеваниями (например, периферической невралгии).

Соединения изобретения также применимы для других заболеваний и расстройств, где может оказаться полезным сужение кровеносных сосудов, особенно вен, включая септический или кардиогенный шок, повышенное внутричерепное давление, геморрой, венозная недостаточность, варикозное расширение вен и приливы при климаксе.

Фармакологическую активность и селективность этих соединений можно определить, используя опубликованные тест-методики. Селективность этих соединений по отношению к альфа-2 адренорецепторам определяли путем измерения способности к связыванию с рецепторами и функциональной активности в различных тканях, о которых известно, что в них имеются альфа-2 и/или альфа-1 рецепторы. (См. например, The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird. ed. Humana Press, Clifton, NJ.). Следующие испытания in vivo обычно проводят на грызунах или на других объектах. Активность центральной нервной системы определяли путем измерения двигательной активности в виде показателя седативного эффекта. (См. например, Spyraki, С. & Н. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163). Активность по устранению заложенности носа измерили, используя риноманометрию для оценки сопротивления прохождению воздуха через нос. (См. например, Salem, S. & Е. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolarvngology, Vol. 96 (1972), pp. 524-529).

Антиглаукомную активность определяли путем измерения внутриглазного давления. (См. например, Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153).

Антидиарейную активность определяли путем измерения способности испытываемых соединений ингибировать диарею, вызванную простагландинами. (См., например, Thollander, М., Р. Hellstrom & Т. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255-262).

Эффективность лечения синдрома раздраженной толстой кишки определяли путем измерения способности испытываемых соединений снижать вызванное стрессом увеличение выхода фекалий. (См., например, Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & Н. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337).

Антиязвенную эффективность и эффективность снижения гиперхлоргидрии определяли путем измерения снижения желудочной секреции кислоты, которое дают эти соединения. (См., например, Tazi-Saad, К., J, Chariot, М. Del Тасса & С. Roze, "Effect of α₂-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796).

Антиастматическую активность определяли путем измерения действия испытываемого соединения на бронхостеноз (сужение просвета бронха), связанный с введением в легкие таких веществ, как вдыхаемые антигены. (См., например, Chang, J.J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; and Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754).

Активность против кашля определяли путем измерения числа и продолжительности латентного периода кашлевых реакций на введение веществ, влияющих на дыхание, таких как вдыхаемая лимонная кислота. (См., например, Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled α₂-Adrenoceptor and GABAв Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195).

Симпатическую активность этих соединений определяли путем измерения снижения концентрации катехоламинов в плазме. (См., например, R. Urban, В. Szabo & К. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37) или снижения активности почечного симпатического нерва (см., например, Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & Т. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerveactivity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1129-1135), дающего основу для их благоприятного действия на сердечную недостаточность и доброкачественную опухоль простаты. Гипотензивный эффект этих соединений измеряли непосредственно как снижение среднего кровяного давления. (См. например, Timmermans, Р. & Р. Van. Zwieten, "Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236).

Клинические исследования показали положительный эффект агонистов альфа-2 рецепторов на предотвращение ишемии миокарда во время хирургической операции (см. например, Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, К. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) и на предотвращение стенокардии. (См., например, Wrighf, R.A., P. Decroly, Т. Kharkevitch & M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an α₂-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), pp. 929-934).

Эффективность этих соединений при нарушении сердечного кровообращения была продемонстрирована путем измерения уменьшения некроза сердечной мышцы и инфильтрации нейтрофилов. (См. , например, Weyrich, А., X. Ма, & A Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardia Ischemia in the Cat", Circulation. Vol. 86 (1992), pp. 279-288).

Противоаритмический эффект этих соединений демонстрировался путем измерения ингибирования аритмии, вызванной уабаином. (См., например, Thomas, G. & Р. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (19-93), pp. 109-113; and Samson, R. , J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, "Electrophysiological effects of α₂-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology. Vol. 268 (1995), pp. H2024-H2035).

Сосудосуживающее действие этих соединений показано путем измерения сужения изолированных артерий и вен in vitro (см., например, Flavahan, N.Т. Rimele, J. Cooke & М. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705).

Эффективность этих соединений для снижения внутричерепного давления была показана путем измерения этого свойства; на собачьей модели субарахноидального кровоизлияния. (См., например, McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzer, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979).

Ингибирование "приливов" при климаксе продемонстрировано путем измерения уменьшения лицевого кровотока у крыс (см., например, Escott, К., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76), а также продемонстрировано для агонистов альфа-2 адренергических рецепторов на кожном кровотоке в хвосте у крыс. (См. , например, Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculafure of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1724-1730). Противомигреневое действие этих соединений показано путем измерения уменьшения нейрогенного воспаления мозговой оболочки, вызванного стимуляцией ганглия тройничного нерва у крыс. (См., например, Matsubara, Т., M. Moskowitz and Z. Huang, "UK-14, 304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by predjunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150).

Метаболическая устойчивость
Было замечено, что некоторые бензимидазолы, являющиеся периферически действующими альфа-2-селективными агонистами адренергических рецепторов, которые проявляют метаболическую устойчивость in vitro и in vivo в организме грызунов, подвергаются метаболической трансформации в организме приматов (т. е. обезьян и человека) через N-метилирование в бензимидазольном кольце. Было показано, что такая метаболическая трансформация изменяет профиль этих бензимидазолов таким образом, что они могут в процессе метаболизма превратиться в соединения, которые (1) являются неактивными; (2) являются антагонистами альфа-2 адренорецепторов; (3) обладают повышенной активностью по отношению к другим нежелательным рецепторам, таким как альфа-1 адренорецепторы; и/или (4) имеют повышенную потенциальную возможность для действия на ЦНС. Соединения настоящего изобретения являются периферически действующими альфа-2-селективными адренергическими соединениями, которые имеют пониженную активность по отношению к ЦНС и которые устойчивы к метаболической трансформации в такие нежелательные соединения.

Метаболическая устойчивость соединений, описанных выше, оценивается in vitro при помощи прецизионного анализа тонкого среза печени (precision cut liver slice assay) и in vivo - путем фармакокинетического исследования на приматах. Прецизионный анализ тонкого среза печени - это хорошо известная общепризнанная модель для изучения in vitro ксенобиотического метаболизма в организме животных и человека. (См. Ekins, S. "Past, present and future applications of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism", (Department of Medicine and Therapeutics, University of Aberdeen, UK.) Drug-metab-Rev. (November, 1996) Vol. 28, 4, pp. 591-625). Этот анализ используется для оценки метаболической активности агонистов альфа-2 адренергических рецепторов. В результате этого анализа получают данные о биотрансформациях, имеющих место внутри интактных клеток печени биологических объектов, представляющих интерес. Таким образом, в этом случае имеется полный набор метаболических ферментов фазы I и фазы II для осуществления метаболизма лекарства, как в случае in vivo.

Для фармакокинетического исследования, соединения вводили перорально собакоголовым обезьянам (cynomolgus monceys) и проводили измерения количества введенных бензимидазольных соединений и соответствующих N-метилированных метабодитов, используя аликвотные части по 100 мкл мочи, собранной через различные промежутки времени после введения дозы. В типичном случае к каждой пробе добавляли химический гомолог или содержащий стабильный изотоп внутренний стандарт и затем 100-кратно разбавляли водой. Десять мкл приготовленной пробы затем анализировали методом градиентной ВЭЖХ с детектированием методом двойной масс-спектрометрии. Использовали схемы мониторинга реакции одиночного иона для селективного детектирования испытываемого соединения, его N-метилированного метаболита (если он присутствовал) и внутреннего стандарта.

Согласно результатам этих анализов в отношении соединений настоящего изобретения было показано, что метаболическое N-метилирование незначительно или полностью отсутствует. В противоположность этому, N-метилированные метаболиты были обнаружены для других селективных по отношению к альфа-2 адренорецепторам бензимидазольных соединений, таких как 5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол и 4-этил-5-(2-имидазолиниламино) бензимидазол. 5-(2-Имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол дает фармакологический профиль, очень похожий на профиль 7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола (см. пример 1, приведенный ниже). Т.е. оба соединения являются весьма активными и селективными агонистами альфа-2 адренергических рецепторов с очень низкой активностью по отношению к ЦНС. В результате прецизионного анализа тонкого среза печени не было получено никаких данных о присутствии метилированного метаболита 7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола. Однако 5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол быстро метаболизировался в ходе этого испытания, и было найдено, что его метаболит является агонистом альфа-2 адренергического рецептора со значительно более высоким потенциалом активности по отношению к ЦНС, чем исходное соединение. 4-Этил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол, другой селективный агонист альфа-2 адренергических рецепторов, быстро и интенсивно N-метилируется в организме приматов. Его метаболит является очень сильным альфа-2 антагонистом, а не альфа-2 агонистом.

Эти результаты показывают, что метаболическая трансформация бензимидазолов через N-метилирование может привести к быстрому образованию нежелательных метаболитов, которые дают другие фармакологические эффекты по сравнению с исходным соединением, и что эти эффекты трудно предсказать. Не связывая это с теорией, можно предположить, что фактором, который благоприятно влияет на метаболическую устойчивость бензимидазольных соединений этого изобретения, являются стерические затруднения, создаваемые заместителями, находящимися в непосредственной близости от атомов азота бензимидазола.

Соединения настоящего изобретения можно получить, используя обычные органические синтезы. Особенно предпочтительные синтезы проводят, используя следующие общие схемы (схемы 1-5). В следующих схемах реакций R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше. Для ясности, обозначения Rl, R2, R3, R4 и/или R5 не показаны на промежуточных продуктах в данной конкретной схеме, если они не получены или не являются необходимыми в этой схеме. Предпочтительно, Rl является частью исходного вещества (см. схему 1). R2 может быть частью исходного вещества или вводиться путем аминирования или бромирования с последующим воздействием на функциональную группу (см. схему 2). R3 может быть частью исходного вещества (см. схему 1) или может быть получен действием карбоновой кислоты (см. схему 3). R4 вводят путем аминирования анилинового субстрата перед формированием бензимидазольного кольца (см. схему 1). R5 или непосредственный предшественник R5 вводят во время формирования бензимидазольного кольца (см. схему 4). Наконец, 5-(2-имидазолиниламино)группу удобно получать из аминобензимидазолов, полученных согласно схемам 1-4 (см. схему 5).

Исходные вещества, изображенные на схемах, выпускаются промышленностью, или их получают из выпускаемых промышленностью исходных веществ, и методы их получения известны любому специалисту в данной области. Опытный специалист может изменить температуру, давление, атмосферу, растворители или порядок реакций, если это целесообразно. Кроме того, опытный специалист может использовать защитные группы, чтобы блокировать побочные реакции или увеличить выход, если это необходимо. Все такие модификации может легко осуществить специалист в области органической химии, и поэтому они находятся в объеме изобретения.

Следующие не ограничивающие изобретение примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения.

Пример 1

7-Циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол 2,6-динитро-п-толуиловая кислота. В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли 120 мл концентрированной серной кислоты. Колбу с кислотой охлаждали до 0^oС и добавляли в нее п-толуиловую кислоту (90 г, 0,22 моль). К этой смеси медленно добавляли смесь дымящей азотной кислоты (25 мл) и концентрированной серной кислоты (100 мл) через капельную воронку. Полученную смесь затем перемешивали при 0^oС 10 минут, медленно нагревали сначала до комнатной температуры, затем до 90^oС 1,5 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом. Полученное твердое вещество затем фильтровали и сушили; получили 2,6-динитро-п-толуиловую кислоту в виде беловатого твердого вещества.

2,6-Динитро-п-толуил карбоксамид. Смесь 2,6-динитро-п-толуиловой кислоты (15,14 г, 66,9 ммоль) и сульфамида (14,79 г, 153,8 ммоль) в безводном пиридине (80 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100^oС 3 часа. Смесь выливали в воду со льдом и образовавшийся осадок фильтровали и промывали водой; получили 2,6-динитро-п-толуил карбоксамид в виде беловатого твердого вещества.

3-Амино-2,6-динитро-п-толуил карбоксамид. В трехгорлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, помещали 2,6-динитро-п-толуил карбоксамид (4,0 г, 18 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (3,3 г, 48 ммоль) в этаноле (550 мл) и воде (24 мл). Смесь охлаждали до 0^oС и обрабатывали по каплям насыщенным раствором гидроксида калия в метаноле (80 мл) в течение 1,5 часов. Полученную смесь вылизали в круглодонную колбу на 2 л и разбавляли 400 мл воды. Метанол и этанол затем удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, образовался желтый осадок, который фильтровали и получили 3-амино-2,6-динитро-п-толуил карбоксамид в виде желтых игл.

2,3-Диамино-6-нитро-п-толуил карбоксамид. К смеси 3-амино-2,6-динитро-п-толуамида (2,2 г, 9,2 ммоль) в этаноле (200 мл) при 80^oС добавляли по каплям раствор сульфида натрия (2,2 г, 28 ммоль) в воде (80 мл) в течение одного часа. Смесь перемешивали при 80^oС еще 2 часа, затем давали охладиться до комнатной температуры и выливали в лед. Смесь экстрагировали этилацетатом (5•300 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали в роторном испарителе; получили 2,3-диамино-6-нитро-п-толуил карбоксамид в виде красно-коричневого твердого вещества. Это соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

7-(4-Метил-5-нитробензимидазолил)карбоксамид. Раствор 2,5-диамино-6-нитро-п-толуил карбоксамида (1,49 г, 7,1 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) перемешивали при 100^oС два часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед и подщелачивали до рН 10 концентрированным раствором гидроксида аммония. Образовался коричневый осадок, который отфильтровывали; получили 7-(4-метил-5-нитробензимидазолил)карбоксамид в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

7-Циано-4-метил-5-нитробензимидазол. Смесь 7-(4-метил-5-нитробензимидазолил)карбоксамида (1,5 г, 7,0 ммоль) в оксихлориде фосфора (20 мл) и толуоле (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона два часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в лед и подщелачивали до рН 10 концентрированным раствором гидроксида аммония. Полученную смесь экстрагировали смесью метиленхлорида и изопропилового спирта 3:1 (6•100 мл) и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали в роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ: метанол: гидроксид аммония в соотношении 9: 1:0,1; получили 7-циано-4-метил-5-нитробензимидазол в виде желтого твердого вещества.

5-Амино-7-циано-4-метилбензимидазол. Смесь 7-циано-4-метил-5-нитробензимидазола (0,91 г, 4,5 ммоль) и 10% палладия на угле (100 мг) в метаноле (200 мл) обрабатывали водородом (1 ат, из баллона) 14 часов. Полученную смесь фильтровали через целит и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией (на силикагеле, этилацетат: метанол 95:5); получили 5-амино-7-циано-4-метилбензимидазол.

7-Циано-5-изотиоцианато-4-метилбензимидазол. К раствору ди-2-пиридилтионокарбоната (1,02 г, 3,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (25 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл) добавляли по каплям раствор 5-амино-7-циано-4-метилбензимидазола (0,36 г, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Раствор перемешивали один час при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали в роторном испарителе и остаток после выпаривания очищали посредством флэш-хроматографии (на силикагеле, 100%-ный этилацетат); получили 7-циано-5-изотиоцианато-4-метилбензимидазол в виде беловатого твердого вещества.

N-5-(7-Циано-4-метилбензимидазолил)-N'-2-аминоэтилмочевина. Раствор 7-циано-5-изотиоцианато-4-метилбензимидазола (0,29 г, 1,35 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям к раствору этилендиамина (0,41 г, 6,8 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). После перемешивания раствора при комнатной температуре 15 минут образовался белый осадок. Реакционную смесь выпаривали в роторном испарителе; получили N-5-(7-циано-4-метилбензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиомочевину в виде беловатого твердого вещества.

7-Циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол. В круглодонную колбу на 500 мл добавляли метанол (150 мл) и N-5-(7-циано-4-метилбензимидазолил)-N'-аминоэтилтиомочевину (0,31 г, 1,1 ммоль). Смесь слегка нагревали потоком теплого воздуха с помощью фена, чтобы получить гомогенную смесь. К этой смеси добавляли ацетат ртути (0,39 г, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа, затем фильтровали через целит и концентрировали; получили 7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол в виде белой пены.

2,6-Динитро-п-толуиловая кислота ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8.50 (с, 2Н), 2.52 (с, 3Н); ¹³C-ЯМР (DМSO-d₆): 163.97, 151.45, 131.03, 130.82, 127.51, 13.83; CIMS (NН₃, CH₄) m/z 227 (М+Н).

Карбоксамид 2,6-динитро-п-толуиловой кислоты т.пл. 188.4-191.0^oC ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8.8 (c, 2Н), 2.4 (c, 3Н); ¹³C-ЯМР (DМSO-d₆): 163.6, 150.8, 133.9, 129.9, 126.4, 14.8; CIMS (NН₃, CH₄) m/z 226 (М+Н).

Карбоксамид 3-амино-2,6-динитро-п-толуиловой кислоты т. пл. 234.7-236.0^oC, ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8.5 (c, 1Н), 8.0 (c, 2H, NH₂), 2.4 (с, 3Н); ¹³C-ЯМР (DМSO-d₆): 168.8, 145.7, 139.5, 136.1, 131.5, 128.9, 114.0, 15.8; СIМS (NH₃, СН₄) m/z 241 (М+Н).

Карбоксамид 2,3-диамино-6-нитро-п-толуиловой кислоты ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7.8 (с, 1Н), 7.2 (с, 3Н, NH₂), 4.9 (с, 2Н, NH₂), 2.2 (с, 3Н); ¹³C-ЯМР (DМSO-d₆): d 170,5, 142.1, 138.6, 134,0, 118.2, 116,4, 115.9, 109.2, 14,0; CIMS (NH₃, CH₄) m/z 211(М+Н).

7-(4-Метил-5-нитробензимидазолил)карбоксамид т. пл. 249,8^oС (с разл). ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8.7 (ш.c., 1Н, NH), 8.5 (с, 1Н), 8,4 (c, 1H), 7.8 (ш.с., 1H, NH), 2.8 (с, 3Н); ¹³C-ЯМР (DМSO-d₆): 165.7, 147.0, 143.2, 119,4, 118.9, 118,2, 15.2; CIMS (NH₃, CH₄) m/z 221 (М+Н).

7-Циано-4-метил-5-нитробензимидазол т. пл. 209,4^oС (с разл) ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8.7 (s, 1H), 8.4 (c, 1H), 2.8 (с, 3Н); ¹³C-ЯМР (DМSO-d₆): 148.6, 142.9, 123.8, 115.5, 15.1; CIMS (NH₃, CH₄) m/z 203 (М+Н); ИК (плен): 2105.6 см^-1 (CN).

5-Амино-7-циано-4-метилбензимидазол ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8.1 (с, 1H), 7.0 (с, 1H), 5.1 (ш.с, 2Н, NH₂), 2.2 (с, 3Н); ¹³C-ЯМР (DМSO-d₆): 142.4, 141.8, 135.9, 134.9, 118.0, 114.6 112.4, 97.7, 12.2; CIMS (NH₃, СН₄) m/z 173 (М+Н).

7-Циано-5-изотиоцианато-4-метилбензимидазол ¹H-ЯМР (СD₃ОD): 8.5 (с 1Н), 7.8 (с, 1H), 2,4 (c, 3Н); CIMS (NH₃, СН₄) m/z 215 (М+Н); ИК (плен): 2214 cм^-1 (CN), 2033,5 см^-1 (NCS).

N-5-(7-Циано-4-метилбензимидазолил)-N^'-2-амино-этилтиомочевина ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8.4 (с, 1H), 7.4 (с, 1H), 3.4 (ш.с, 2Н, NH), 2.7 (ш.т, 2Н), 2.5 (ш.с, 2Н), 2.3 (с, 3Н). CIMS (NH₃, СН₄) m/z 275 (М+Н), 173 (M+H-C₃H₆N₂S).

Ацетат 7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазолила т. пл. 261-262^oС, ¹Н-ЯМР (D₂O): 8.4 (с, 1H), 7.7 (c, 1H), 3.8 (с, 4Н), 2,6 (с, 3Н), 1.9 (с, 3Н). CIMS (NH₃, СН₄) m/z 241 (М+Н);
вычислено: C₁₄H₁₆O₂N₆ 1/4 H₂O: С, 55.16; Н, 5,46; N, 27.57.

найдено: С, 54.76; Н, 5.33; N, 27.82.

Пример 2

4-Этил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазол
3-(1-Гидроксиэтил)-6-метиланилин. К охлажденному льдом раствору 4-метил-3-нитроацетофенона (25 г, 139 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли боргидрид натрия (6,2 г, 163 ммоль) в течение 15 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, затем гасили реакцию водой. Смесь выпаривали в роторном испарителе и остаток после выпаривания распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили (сульфатом магния) и выпаривала в роторном испарителе, получая светло-коричневое вязкое масло. Это масло разбавляли этилацетатом (200 мл), добавляли 5% палладий на угле (5 г) и смесь обрабатывали водородом при давлении 40 фунт/кв.дюйм (0,28 МПа) 18 часов. Смесь затем фильтровали на целите, и фильтрат выпаривали в роторном испарителе; получили 3-(1-гидроксиэтил)-6-метиланилин в виде светло-желтого пастообразного твердого вещества.

3-Этил-6-метилацетанилид. Смесь 3-(1-гидроксиэтил)-6-метиланилина (21,3 г, 139 ммоль), уксусного ангидрида (28 мл, 296 ммоль), триэтиламина (41 мл, 296 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,5 г, 4 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Добавляли метанол (50 мл) и смесь выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, 1 н. соляной кислотой, водой и рассолом, затем сушили (сульфатом магния) и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания разбавляли трифторуксусной кислотой (100 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли диэтилсилан (35 мл, 270 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Эту смесь выпаривали в роторном испарителе, и остаток после выпаривания очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (гексан: этилацетат 3: 1); получили 3-этил-6-метилацетанилид в виде похожего на пену белого твердого вещества.

2,4-Динитро-3-этил-6-метилацетанилид. К охлажденной льдом смеси 3-этил-6-метилацетанилида (11,5 г, 64,8 ммоль) и концентрированной серной кислоты (90 мл) медленно добавляли дымящую азотную кислоту (7 мл). Смесь перемешивали 30 минут в ледяной бане, затем 1 час при комнатной температуре. Смесь выливали в лед, и образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме. Смесь 2,4-динитро-3-этил-6-метилацетанилида и 4,5-динитро-3-этил-6-метилацетанилида разделяли посредством флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат, градиент состава от 4:1 до 2:3).

2,4-Динитро-3-этил-6-метиланилин. Смесь 2,4-динитро-3-этил-6-метилацетанилида (4,0 г, 14,9 ммоль), карбоната калия (2,6 г, 19 ммоль) и 6 н. соляной кислоты (40 мл) в метаноле (100 мл) нагревали с обратным холодильником 2 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 9 гидроксидом аммония и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол 9:1); получили 2,4-динитро-3-этил-6-метиланилин в виде желтого твердого вещества.

4-Этил-5-формамидо-7-метилбензимидазол. Смесь 2,4-динитро-3-этил-6-метиланилина (2,0 г, 6,9 ммоль) и порошка железа (5,0 г, 90 ммоль) в 90%-ной муравьиной кислоте (36 мл) нагревали до кипения обратным холодильником 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом (75 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали в роторном испарителе и остаток после выпаривания очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол 9:1); получали 4-этил-5-формамидо-7-метилбензимидазол в виде желто-коричневого твердого вещества.

5-Амино-4-этил-7-метилбензимидазол. Смесь 4-этил-5-формамидо-7-метилбензимидазола (1,7 г, 8,36 ммоль), карбоната калия (2,0 г, 14,4 ммоль) и 6 н. соляной кислоты (34 мл) в метаноле (34 мл) нагревали с обратным холодильником 1 час. Смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 9 раствором гидроксида аммония и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол 9:1); получили 5-амино-4-этил-7-метилбензимидазол в виде желто-коричневого твердого вещества.

4-Этил-5-изотиоцианато-7-метилбензимидазол. К смеси ди-2-пиридилтионокарбоната (0,72 г, 3,11 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,02 г) в этилацетате (50 мл) добавляли по каплям раствор 5-амино-4-этил-7-метилбензимидазола (0,42 г, 2,39 ммоль) в этилацетате (20 мл) и метаноле (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 часа, затем выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали путем фильтрования через небольшой слой насадка из силикагеля и элюирования этилацетатом; получили 4-этил-5-изотиоцианато-7-метилбензимидазол в виде желто-коричневого твердого вещества.

4-Этил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазол, соль с трифторуксусной кислотой. К смеси этилендиамина (0,65 мл, 9,66 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли суспензию 4-этил-5-изотиоцианато-7-метилбензимидазола (0,42 г, 1,93 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре, затем выпаривали на роторном испарителе. Остаток после выпаривания разбавляли метанолом (100 мл) и добавляли ацетат ртути (0,74 г, 2,32 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Смесь фильтровали на целите и твердый осадок промывали метанолом. Фильтрат выпаривали в роторном испарителе и остаток после выпаривания очищали методом препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) (колонка С18; скорость потока 45 мл/мин; градиент состава растворителя: 0,1%-ный раствор трифторуксусной кислоты (в воде): ацетонитрил, состав меняется от исходного соотношения 95: 5 до 0:100 за 45 минут); получили 4-этил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазол в виде соли с трифторуксусной кислотой.

5-Амино-4-этил-7-метилбензимидазол ¹H-ЯМР (300 МГц, СD₃ОD); 8,42 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 2,86 (кв, J=7,5 Гц, 2Н, 2,49 (с, 3Н), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3Н). MS (APCI) m/z 176 (M+H)⁺.

4-Этил-5-изотиоциано-7-метилбензимидазол ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): 8,27 (с, 1Н), 7,65 (шир.с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 3,05 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3Н). MS (APCI) m/z 218 (M+H)⁺.

Моногидрат соли трифторуксусной кислоты 4-этил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазола. ¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): 10,42 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 3,64 (с, 4Н), 2,88 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,55 (т, J=7,5 Гц, 3Н). ¹³С-ЯМР (DMSO-d₆): 160,09, 159,71, (кв, ^JCF= 34 Гц), 142,21, 131,66, 131,33, 130,86, 126,65, 126,54, 123,94, 117,10 (кв, ^JCF=293 Гц), 43,38, 20,14, 16,67, 14,91, MS (APCI) m/z 244 (M+H)⁺, 487 (2М+Н)⁺. Элементный анализ. Рассчитано для C₁₃H₁₇N₅•2,4 С₂НF₃О₂•Н₂О: С 639.96, Н: 4,03, N: 13,09. Найдено: С: 39,80, Н: 3,90, N: 13,06.

4-Этил-5-формамидо-7-метилбензимидазол ¹ЯМР (300 МГц, СDСl₃) (смесь ротамеров) (основные) 8,32 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 2,93 (кв., J= 7,5 Гц, 2H), 2,54 (с, 3Н), 1,24 (т., J=7,5 Гц, 3Н); (минорный) 8,33 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 2,99 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3Н), MS (APCI) m/z 204 (М+Н)⁺, 407 (2М+Н)⁺.

3-(1-Гидроксиэтил)-6-метиланилин ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): 6.97 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 6.68 (c, 1Н), 6.67 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.73 (q, J=6.6 Гц, 1Н), 3.45 (ш. с, 3Н), 2.12 (с, 3Н), 1.42 (т, J=6.6 Гц, 3Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃); 150.17, 149.42, 135.32, 126.35, 120.64, 117.04, 74.88, 30.10, 22.02, MS (APCI) m/z 152 (М+Н)⁺, 487 (2М-Н₂O+Н)⁺.

3-Этил-6-метилацетанилид ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): 7.57 (c, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.95 (d, J=7.5 Гц, 1H), 2.63 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.27 (с, 3Н), 2.20 (с, 3Н), 1.23 (т, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃): 168.82, 143.09, 135.65, 130.57, 127.67, 127.14, 125.24, 123.42, 28.69, 24.36, 17.63, 15.79. MS (APCI) m/z 178 (М+Н)⁺, 355 (2М+Н)⁺.

2,4-Динитро-3-этил-6-метилацетанилид ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): 9.16 (bs, 1H), 7.82 (c, 1H), 2.70 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.28 (c, 3Н), 2.09 (c, 3Н), 1.21 (т, J=7,5 Нz, 3Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃): 169.78, 147.78, 138.52, 132.65, 128.87, 40.18, 22.18, 21.88, 18.48, 14,96, MS (APCI, АР-scan) m/z 266 (М-Н).

2,4-Динитро-3-этил-6-метиланилин ¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): 7.75 (c, 1H), 5.38 (b, 2H), 2.71 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.10 (с, 3Н), 1.13 (с, J=7.5 Гц, 3Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃): 143.18, 137.75, 133.03, 129.22, 122.56, 22.29, 17.60, 14.81, MS (APCI, AP-scan) m/z 224 (М-Н).

Пример 3

4-Циклопропил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазол
Выпускаемую промышленностью 1-(4-метилфенил)-1-циклопропанкарбоновую кислоту обрабатывали тетрафторборатом нитрония в сульфолане, и получали 1-(4-метил-3-нитрофенил)-1-циклопропанкарбоновую кислоту. Это соединение превращали в 1-(4-метил-3-нитрофенил)-1-бромциклопропан обработкой оксидом ртути и бромом в метиленхлориде. Путем восстановления цинковой пылью в присутствии хлорида кальция в водном этаноле получили 5-циклопропил-2-метиланилин. Превращение в 4-циклопропил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазол завершили тем же способом, как в случае 4-этил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазола (см. пример 2).

Пример 3^': Соль бромистоводородной кислоты 4-циклопропил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазола
6'Бром-2'-метилацетанилид Смесь 4-бром-2-нитротолуола (10,8 г, 50 ммоль), порошка железа (12,6 г, 225 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (100 мл) перемешивали и нагревали при 105^oС (масляная баня) в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали уксусным ангидридом (2,55 г, 2,35 мл, 25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После промывки этилацетатом смесь фильтровали через пробку из силкагеля для удаления оставшегося порошка железа и неоганических солей. Полученный фильтрат упаривали в роторном испарителе с получением 6'-бром-2'-метилацетанилида в виде светло-коричневого твердого вещества (11 г, выход 96%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (c.i.): m/z 229 [М+Н]⁺.

6'-Бром-4', 7'-динитро-2'-метилацетанилид. К смеси 6'-бром-2'-метилацетанилида (10,8 г, 47,3 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (8 мл) добавляли серную кислоту (55 мл, 98%). При перемешивании в смесь серной кислоты добавляли по каплям дымящую HNO₃ (7,5 г, 4,8 мл, 119 ммоль) при температуре реакции ниже 5^oС. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре ниже 5^oС, 1,5 часа при комнатной температуре и затем выливали на лед. После фильтрации осадок промывали 10% NaHCO₃(2•8 мл) и водой (4•20 мл) и затем сушили в вакууме в течение 24 часов с получением 6'-бром-4', 7'-динитро-2'-метилацетанилида в виде твердого вещества желтого цвета (13,6 г, выход 90%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (МеОН); 2,08 (с, 3Н, СН₃); 2,28 (с, 3Н, СН₃); 7,97 (с, 1Н, Аr). MS: m/z 336 [М+Н]⁺.

6'-Циклопропил-4', 7'-динитро-2'-метилацетанилид. Смесь 6'-бром-4',7'-динитро-2'-метилацетанилида (0,364 г, 1,14 ммоль), калиевой соли циклопропилбороновой кислоты (0,26 г, 70%, 1,3 ммоль). Pd(PPh₃)₄ (0,175 г, 0,15 ммоль) и толуола (25 мл) перемешивали при 115^oС в течение 1,5 часа и затем добавляли нитрат серебра (0,2 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115^oС) в течение 7 часов. Добавляли дополнительное количество Pd(PPh₃)₄ (0,15 г) и реакционную смесь перемешивали при 115^oС в течение 1 часа, после чего добавляли еще одну порцию нитрата серебра (0,12 г). Смесь кипятили с обратным холодильником при температуре 115^oС в течение 7 часов. Цикл добавления Pd(PPh₃)₄ и нитрата серебра и кипячения с обратным холодильником повторяли еще два раза, после чего ВЭЖХ и ТСХ показали, что исходный материал в основном был израсходован. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и затем упаривали в роторном испарителе. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле и разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ. Удаление растворителя из фракций, содержащих продукт, давало 6'-циклопропил-4',7'-динитро-2'-метилацетанилид в виде светло-желтого твердого вещества (0,1 г, выход 30%). ¹H-ЯМР (СDСl₃): 0,36 (м, 2Н, СН₂); 1,70 (м, 1Н, СН); 2,17(с, 3Н, СН₃); 7,30 (с, 1Н, NH); 7,69 (с, 1Н, Аr); MS: m/z 280 [M+H]⁺.

2-Амино-3,5-динитро-4-циклопропилтолуол 6'-циклопропил-4', 7'-динитро-2'-метилацетанилид (0,23 г, 0,82 ммоль), метоксид натрия (2 мл, 0,5М, 1 ммоль) и метанол (8 мл) объединяли и перемешивали при 100^oС (масляная баня) в течение 17 часов. Добавляли дополнительное количество метоксида натрия (2,5 мл, 0,5М, 1,25 ммоль) и реакция протекала еще в течение 18 часов при 100^oС. Удаление растворителя на роторном испарителе давало коричневый остаток, который растворяли в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и минимальном количестве метанола и затем очищали препаративной ВЭЖХ. Удаление растворителя из фракции, содержащей продукт, давало 2-амино-3,5-динитро-4-циклопропилтолуол в виде твердого вещества желтого цвета (0,168 г, выход 86%). ¹³С-ЯМР (СDСl₃): 7,04, 13,04, 17,81, 123,20, 128,67, 134,27, 142,61, 145,21, 149,32.

4-Циклопропил-7-метил-5-формиламинобензимидазол. Смесь 2-амино-3,5-динитро-4-циклопропилтолуола (0,165 г, 0,7 ммоль), порошка железа (0,34 г, 6,1 ммоль) и муравьиной кислоты (9 мл, 90%) перемешивали при 120^oС (масляная баня) в течение 17 часов. Смесь фильтровали через фильтровальный шприц (0,45 мм PVDF, Whatman), промывали муравьиной кислотой, выпаривали до сухости на роторной испарителе. Полученный остаток совместно выпаривали с метанолом/трифторуксусной кислотой (20: 1) три раза, затем очищали препаративной ВЭЖХ. Удаление растворителя давало 4-циклопропил-7-метил-5-формиламинобензимидазол в виде не совсем белого твердого вещества (0,14 г, выход 93%). MS: m/z 216 [М+Н]⁺.

5-Амино-4-циклопропил-7-метилбензимидазол. Раствор 4-циклопропил-7-метил-5-формиламинобензимидазола (0,14 г, 0,65 ммоль) и метоксида натрия (2,6 мл, 0,5М, 1,3 ммоль) в метаноле (8 мл) перемешивали при 100^oС (масляная баня) в течение 12 часов. Удаление растворителя на роторном испарителе давало неочищенный продукт, который растворяли в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и минимальном количестве метанола и затем очищали препаративной ВЭЖХ. Удаление растворителя из фракции, содержащей продукт, давало 5-амино-4-циклопропил-7-метилбензимидазол в виде твердого вещества желтого цвета (0,116 г, выход 95%). ¹H-ЯМР (СD₃OD): 0,75 (м, 2Н, СН₂); 1,23 (м, 2Н, CH₂); 2,00 (м, 1Н, СН₃); 5,53 (с, 2Н, NH₂); 7,21 (с, 1Н, Аr); 9,39 (с, 1Н, NH); ¹³С-ЯМР (СD₃ОD): 7,30, 7,94, 16,85, 117,42, 121,43, 126,49, 129,98, 133,46, 136,58, 141,70. MS: m/z 188 [МН]⁺.

4-Циклопропил-5-изотиоцианато-7-метилбензимидазол 5-амино-4-циклопропил-7-метилбензимидазол (0,16 г, 0,86 ммоль), DPT (0,204 г, 0,878 ммоль), DМАР (0,019 г, 0,155 ммоль) и метиленхлорид (15 мл) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали метиленхлоридом, получая 4-циклопропил-5-изотиоцианато-7-метилбензимидазол в виде твердого вещества, достаточно чистого для использования на следующей стадии. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением дополнительного количества твердого вещества, которое объединяли с предыдущей фракцией с получением объединенного выхода 63% (0,122 г). ¹H-ЯМР (СDСl₃): 0,83 (м, 2Н, СН₂); 1,20(м, 2Н, СН₂); 2,00 (м, 1Н, СН); 2,56 (с, 3Н, СН₃); 7,07 (с, 1Н, Аr); 8,90 (с, 1Н, Аr); ¹³С-ЯМР (СDСl₃): 7,10, 8,88, 16,45, 124,01, 124,45, 125,10 129,50, 131,64, 132,66, 137,01, 140,68. MS: m/z 230 [МН]⁺.

4-Циклопропил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазол. К раствору этилендиамина (0,144 г, 0,16 мл, 2,4 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли раствор 4-циклопропил-5-изотиоцианато-7-метилбензимидазола (0,122 г, 0,53 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и затем упаривали на роторном испарителе. Остаток смешивали с метанолом (10 мл) и ацетатом ртути (0,17 г, 0,53 ммоль). Цвет смеси быстро менялся от светло-желтого до черного. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, обрабатывали раствором Na₂S•9H₂O (0,128 г, 0,53 ммоль) в Н₂О (2 мл), фильтровали через фильтровальный шприц (0,45 мм PVDF, Whatman), затем упаривали на роторном испарителе. Полученный остаток совместно выпаривали с метанолом/трифторуксусной кислотой (10: 1) три раза, затем очищали препаративной ВЭЖХ. Удаление растворителя из фракции, содержащей продукт, давало соль трифторуксусной кислоты, которую растворяли в минимальном количестве метанола и затем добавляли НВr (0,22 мл, 1,1 ммоль, 30% в НОАс). Смесь упаривали на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением соли бромистоводородной кислоты 4-циклопропил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазола (0,166 г, выход 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.¹H-ЯМР (СD₃OD): 0,71 (м, 2Н, СН₂); 1,23 (м, 2Н, СН₂); 2,07 (м, 1Н, СН); 2,66 (с, 3Н, СН₃); 3,83 (с, 4Н, СН₂СН₂), 7,36 (с, 1Н, Аr); 9,60 (с, 1Н, Аr); ¹³С-ЯМР (СD₃ОD): 7,55, 9,31, 17,03, 44,79, 125,50, 126,53, 127,87, 13,67, 133,62, 135,10, 142,54, 160,95. MS: m/z 256 [МН]⁺.

Пример 4

7-Гидрокси-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол
4,6-Диметил-5-изотиоцианатобензимидазол. Смесь 5-амино-4,6-диметилбензимидазола (265 мг, 1,64 ммоль), тетрагидрофурана (20 мл), ди-2-пиридилтионокарбоната (584 мг, 1,81 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (20 мг, 0,016 ммоль) перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Смесь выпаривали в роторном испарителе, и остаток после выпаривания очищали хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат 50:50); получили 4,6-диметил-5-изотиоцианатобензимидазол в виде беловатого твердого вещества.

4,6-Диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол. Раствор 4,6-диметил-5-изотиоцианатобензимидазола (250 мг, 1,23 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли по каплям к раствору этилендиамина (370 мг, 6,2 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 15 минут, затем выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания растворяли в метаноле (10 мл), и к этому раствору добавляли ацетат ртути (390 мг, 1,23 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, фильтровали через слой силикагеля и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали хроматографией на силикагеле (метиленхлорид: метанол: гидроксид аммония 70:50:0,5); получили 4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол в виде белого твердого вещества.

Пример 4': Соль трифторуксусной кислоты 7-гидрокси-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола.

N-Ацетил-2-метокси-5-метил-4-нитроанилин: Раствор 5-метил-2-метоксианилина (13,72 г, 100 ммоль) в смеси уксусной кислоты (30 мл) и воды (21,7 мл) охлаждали до 0-5^oС при помощи льда (35 г) и сразу при быстром перемешивании добавляли уксусный ангидрид (10,3 мл). В течение нескольких секунд реакционная смесь затвердевала с образованием кристаллической массы, и температура поднималась до около 20^oС. Затем колбу нагревали в водяной бане при 80^oС до растворения твердой массы. После охлаждения до 45^oС при перемешивании кристаллы начинали отделяться от смеси. Реакционную колбу снова охлаждали в ледяной бане и добавляли 70% азотную кислоту (10 мл, 158 ммоль) все количество сразу. Температура смеси быстро поднималась до 75^oС, после чего колбу охлаждали до 60-65^oС. Смесь оставляли при этой температуре на 10 минут и затем охлаждали в ледяной бане в течение 2 часов. Отделившееся желтое твердое вещество собирали, промывали ледяной водой и сушили в вакууме с получением 14,02 г (62,5%) N-ацетил-2-метокси-5-метил-4-нитроанилина, который, как показал анализ ВЭЖХ (Тr=11,4 мин), имел >96% чистоты и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: ¹H-ЯМР (СDСl₃) δ 8,43 (с, 1Н), 7,93 (шир. с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н); ¹³C-ЯМР (СDСl₃) δ 168,84, 145,71, 132,64, 129,05, 122,25, 106,80, 56,52, 25,31, 21,29.

N-Ацетил-4,6-динитро-2-метокси-5-метиланилин.

Тетрафторборат нитрония (200 мл • 0,5 М в сульфолане, 100 ммоль) в течение 2,5 часов по каплям добавляли к перемешиваемому раствору N-ацетил-2-метокси-5-метил-4-нитроанилина (14,02 г, 62,5 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при -78^oС. После добавления смесь перемешивали в течение 10 минут при -78^oС и затем поддерживали при 0^oС в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли на роторном испарителе и к остатку добавляли 1,8 л ледяной воды, и смесь перемешивали в течение ночи. Желтый осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 15,97 г региоизомерной смеси динитроанилинов. После фракционной кристаллизации этой смеси из метанола смесь промывали простым эфиром с получением 9,79 г (58,2%) N-ацетил-4,6-динитро-2-метокси-5-метиланилина с <1% N-ацетил-3,4-динитро-2-метокси-5-метиланилина по данным ВЭЖХ (Т_к= 10,1 мин против 12,8 мин): ¹H-ЯМР (СDСl₃) δ 7,62 (с, 1Н), 7,19 (шир.с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н); ¹³С ЯМР (DMSO-d₆) 9,90 (c, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н). ¹³С ЯMP (DMSO-d₆) 168,50, 153,57, 149,55, 148,37, 123,86, 116,60, 110,34, 56,55, 21,73, 13,84. MS (DCI) m/z=287,1 (M+NH₄)⁺.

4,6-Динитро-2-метокси-5-метиланилин. Щелочной раствор Клайсена (Claisen) (полученный растворением 8,8 г КОН в 6,3 мл воды и разбавлением смеси 25 мл метанола, 13 мл 82 ммоль) добавляли к раствору N-ацетил-4,6-динитро-2-метокси-5-метиланилина (5,385 г, 20 ммоль) в метаноле (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 5 часов, и растворитель затем удаляли при помощи роторного испарителя. Остаток объединяли с 700 мл ледяной воды и давали выстояться в течение ночи. Красно-оранжевые кристаллы собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 4,01 г (88%) 4,6-динитро-2-метокси-5-метиланилина, который по данным ВЭЖХ анализа (Т_r= 13,3 мин) имел чистоту >99%: ¹H ЯМР (СDСl₃) 7,75 (с, 1Н), 5,61 (шир.с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н); MS (DCI) m/z=245,0 (M+NH₄)⁺.

5-Формиламино-7-метокси-4-метилбензимидазол. Порошок железа (-325 меш, 5,682 г, 102 ммоль), 4,6-динитро-2-метокси-5-метиланилин (2,271 г, 10,0 ммоль) и муравьиную кислоту (99%, 70 мл) объединяли и кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона при перемешивании в течение 18 часов. После добавления к теплой текучей смеси концентрированной НСl (5,4 мл) продолжали нагревание еще в течение 15 минут, что приводило к затвердеванию смеси в массу кремового цвета. Эту массу продолжали нагревать при 100-125^oС в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество экстрагировали метанолом (~300 мл) и экстракты фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали флеш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюентов сначала 1: 10: 190, а затем 1:10:90 гидроксид аммония/метанол/хлороформ. После объединения фракций, содержащих продукт, получали 1,20 г (58,5%) соединения 6 в виде твердого вещества бежевого и 1,27 г смеси 5-формиламино-7-метокси-4-метилбензимидазола и продукта гидролиза 5-амино-7-метокси-4-метилбензимидазола; ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 8,33 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,89 (шир.с, ~6Н), 3,97 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н); MS (APCI) m/z=206,1 (М+Н)⁺.

5-Амино-7-метокси-4-метилбензимидазол Смесь 5-формиламино-7-метокси-4-метилбензимидазола (258,6 мг, 1,26 ммоль), безводного карбоната калия (251,4 мг, 1,82 ммоль) и 6 н. хлористоводородной кислоты (4,0 мл, 24 ммоль) кипятили с обратным холодильником в метаноле (15 мл) в течение 3 часов и растворитель удаляли при помощи роторного испарителя. К твердому веществу бледно-лилового с бронзовым отливом цвета добавляли воду (10 мл), смесь подщелачивали до рН 11 и раствор экстрагировали этилацетатом (5•20 мл) и хлороформом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным карбонатом калия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 100 мг (44,8%) продукта 5-амино-7-метокси-4-метилбензимидазола в виде твердого вещества коричневато-бежевого цвета: ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 7,83 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,95 (шир.с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); MS (APCI) m/z=178,3 (М+Н)⁺.

5-Изотиоцианато-7-метокси-4-метилбензимидазол. Ди-2-пиридилтиокарбонат (138,1 мг, 0,60 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (17,5 мг, 0,14 ммоль) объединяли с 5-амино-7-метокси-4-метилбензимидазолом (93,4 мг, 0,53 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл), и эту суспензию перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали флеш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюентов 1: 1 этилацетат/гексан и 1:9 метанол/хлороформ с получением 73 мг (63%) 5-изотиоцианато-7-метокси-4-метилбензимидазола в виде твердого вещества желтого цвета: ¹Н-ЯМР (СD₃ОD) 8,17 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н); MS(APCI) m/z=220,1 (М+Н)⁺.

1-(2-Аминоэтил)-3-(7-метокси-4-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-тиомочевина. К перемешиваемому раствору этилендиамина (0,3 мл, 4,5 ммоль) в бензоле (75 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 5-изотиоцианато-7-метокси-4-метилбензимидазол (73 мг, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали в вакууме до примерно 20 мл. Образовавшийся осадок собирали и промывали метиленхлоридом и простым эфиром с получением 93 мг (100%) 1-(2-аминоэтил)-3-(7-метокси-4-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-тиомочевины, которая как показал ВЭЖХ анализ (Т_r=2,76 мин), имела >99,7% чистоты: MS(DCI) m/z= 280,1 (М+Н)⁺.

5-(2-Имидазолиниламино)-7-метокси-4-метилбензимидазол. К тщательно перемешиваемому раствору 1-(2-аминоэтил)-3-(7-метокси-4-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-тиомочевины (93 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли ацетат ртути (111,5 мг, 0,35 ммоль), и полученную ярко-желтую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смесь черного цвета фильтровали через короткую колонку с силикагелем, которую затем промывали хлороформом/метанолом/гидроксидом аммония (70:30:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением сиропа, который растворяли в метаноле и обрабатывали трифторуксусной кислотой. После осаждения продукта простым эфиром получали 46 мг (29%) 5-(2-имидазолиниламино)-7-метокси-4-метилбензимидазола•(2,0 ТФА)•(0,6 Н₂О): ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 9,19 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,90 (с, 5Н), 4,07 (с, 3Н), 3,81 (с, 4Н), 2,50 (с, 3Н); ¹³С ЯМР (СD₃ОD) 159,78, 146,69, 140,56 (NOE), 134,50, 131,07, 123,00, 114,94, 105,70 (NOE), 57,65, 43,10, 10,51; ¹⁹F-ЯМР (СD₃ОD) 89,68; MS (DCI) m/z= 246,1 (М+Н)⁺. Анал. (С, Н, N): Рассчит. для C₁₂H₁₅N₅O•(2,0 СF₃СO₂Н)•(0,6)Н₂O (MW 484,14)=39,69% С, 3,789% H, 14,46% N, найдено = 39,93% C, 3,403% H, 14,12% N.

7-Гидрокси-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол. Гидрохлорид пиридиния (3,75 г, 32,5 ммоль) и 5-(2-имидазолиниламино)-7-метокси-4-метилбензимидазол • (2,0 HOAc) (210,1 мг, 575 мкмоль) объединяли в герметично закрытой колбе и нагревали при 210-215^oС при перемешивании в течение 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры к затвердевшей массе добавляли воду (11 мл), рН полученного коричневого раствора доводили до 8 при помощи 10 н. водного раствора гидроксида натрия (~3,1 мл), и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток, содержащий продукт, экстрагировали в метанол, обрабатывали ТФА и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, дополнительно очищали флеш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента метанола/уксусной кислоты (60:40). После обработки стекловидного продукта в метаноле 30% НВr в уксусной кислоте и осаждения простым эфиром получали неочищенный образец гидробромидной соли, который снова очищали препаративной ВЭЖХ. Конечная кристаллизация из метанола/простого эфира давала 46,4 мг (18%) 7-гидрокси-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол•(2,0 ТФА) в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (СD₃ОD) 9,23 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,92 (шир.с, 8Н), 3,86 (с, 4Н), 2,47 (с, 3Н); ¹³С-ЯМР (СD₃ОD) 161,32, 146,27, 141,83 (NOE), 135,54, 132,93, 123,94, 114,51, 110,73 (NOE), 44,65, 11,99; MS (APCI) m/z= 232,2 (M+H)⁺. Анал. (С, Н, N): Рассчит. для C₁₁H₁₃N₅O • (2,0 СF₃СO₂Н) • (0,6) Н₂O (MW 459,31)=39,23%С, 3,292%Н, 15,25%N, найдено = 39,36%C, 3,386%H, 15,18%N.

Пример 5: 4,6-Диметил-5-(2-имидазолиниламино) бензимидазол
5-Хлор-2,4-динитро-м-ксилол ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,33 (с, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); ¹³С-ЯМР 150,43, 146,43, 132,89, 130,37, 126,42, 124,20, 17,25, 12,95; CIMS (NH₃, СН₄) m/z=231 (М+Н).

5-Азидо-2,4-динитро-м-ксилол ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,05 (с, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н); ¹³С-ЯМР 133,95, 133,46, 124,72, 118,98, 17,73, 12,77; CIMS (NH₃, CH₄) m/z=255 (M+NH₄), 238 (М+Н).

4,6-Диметил-5-нитробензимидазол. ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 8,23 (с, 1Н), 7,34 (с, 1H), 2,49 (c, 3Н), 2,36 (с, 3Н); СIМS (NН₃, СН₄) m/z=192 (М+Н), 162 (M+H-NO).

5-Амино-4,6-диметилбензимидазол. ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 7,89 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ¹³С-ЯМР (СD₃ОD) 140,31, 139,83, 137,14, 121,64, 114,68, 108,24, 18,69, 11,58; CIMS (NH₃, CH₄) m/z=162 (М+Н).

4,6-Диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол, соль диуксусной кислоты. Т. пл. 180-185^oС (разл. ); ¹H-ЯМР (СD₃ОD): 8,1 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 3,9-3,6 (м, 4Н), 2,5 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,9 (с, 6Н); CIMS (NH₃, СН₄) m/z=230 (М+Н); Анал. Рассчитано для C₁₆H₂₃N₅O₄: С: 55,00, Р: 6,64, N: 20,04. Найдено: С: 55,21, Н: 6,82, N: 20,27.

Пример 6: Соль трифторуксусной кислоты 6-бром-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола
N-Ацетил-3,6-динитро-2-метиланилин. К охлажденной (ледяная баня) концентрированной серной кислоте по каплям добавляли азотную кислоту (90%, 81 мл). Добавляли порциями N-ацетил-2-метил-3-нитроанилин (30 г, 154 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру в пределах 4-7^oС. В конце добавления температуре давали медленно повыситься до 15^oС, в этот момент смесь выливали на измельченный лед (750 мл). После того как лед растаял, осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили в вакууме с получением 34,4 г (93%) 1/1 смеси N-ацетил-3,6-динитро-2-метиланилина и N-ацетил-3,4-динитро-2-метиланилина. Эти два изомера не разделяли. MS (Cl/NH₄) m/z 257 (M+NH₄)⁺. N-ацетил-3,6-динитро-2-метиланилин: ¹P-ЯМР (СDСl₃) 9,58 (шир. с, 1Н), 7,74 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,06 (c, 3Н). N-ацетил-3,4-динитро-2-метиланилин: ¹H-ЯМР (СDСl₃) 9,30 (широкий с, 1Н), 8,01 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 2,03 (с, 6Н).

3,4-Динитро-2-метиланилин. Суспензию смеси 1/1 N-ацетил-3,6-динитро-2-метиланилина и N-ацетил-3,4-динитро-2-метиланилина (16,14 г, 67 ммоль) в 50% серной кислоте (100 мл) нагревали до 85-90^oС в течение 3 часов. Смесь выливали в воду (200 мл) и через 30 минут осадок фильтровали и промывали водой. Твердое вещество очищали флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом от 30% до 70% этилацетата в гексане с получением 7,52 г (56%) 3,4-динитро-2-метиланилина в виде твердого вещества желтого цвета. Т.пл. 220^oC (lit 222^oC).

5-Бром-3,4-динитро-2-метиланилин. К суспензии 3,4-динитро-2-метиланилина (2,0 г, 10,14 ммоль) в 1/1 растворе уксусной кислоты/метиленхлорида (100 мл) по каплям добавляли бром (0,52 мл, 10,14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре и реакцию отслеживали при помощи ВЭЖХ. Аликвоты брома (0,2 мл) добавляли через 3 и 6 часов, и смесь перемешивали в целом в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой, нейтрализовали гидроксидом аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (сульфат магния) и упаривали на роторном испарителе с получением 1,66 г (59%) 5-бром-3,4-динитро-2-метиланилина в виде твердого вещества. ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 8,32 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 2,13 (с, 3Н). MS (Cl/NH₄) m/z 293 (M+NH₄)⁺.

6-Бром-5-формамидо-4-метилбензимидазол. Смесь 5-бром-2-метиланилина (2,66 г, 9,63 ммоль), порошка железа (5,38 г, 96,3 ммоль) и 90% муравьиной кислоты (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем смесь фильтровали на целите с промывкой твердых веществ метанолом. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом/метанолом 9/1 с получением 1,5 г (61%) 6-бром-5-формамидо-4-метилбензимидазола в виде твердого вещества. MS(APCI) m/z 254 (М+Н)⁺.

5-Амино-6-бром-4-метилбензимидазол. Смесь 6-бром-5-формамидо-4-метилбензимидазола (1,5 г, 5,9 ммоль), карбоната калия (1,06 г, 7,67 ммоль) и 6 N хлористоводородной кислоты (18 мл) в метаноле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь упаривали на роторном испарителе, и остаток разбавляли водой, подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (сульфат магния) и упаривали на роторном испарителе с получением 1 г (75%) 5-амино-6-бром-4-метилбензимидазола в виде твердого вещества. ¹H-ЯМР (300 МГц, СD₃ОD): 9,77 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 4.91 (шир.с, 3Н), 2,44 (с, 3Н). MS (APCI) m/z 226 (М+Н)⁺.

6-Бром-5-изотиоцианато-4-метилбензимидазол. К нагреваемой (45^oС) суспензии 5-амино-6-бром-4-метилбензимидазола (1 г, 4,42 ммоль) в этилацетате (150 мл) добавляли ди-2-пиридилтионокарбонат (2,15 г, 9,28 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 45^oС суспензия превращалась в прозрачный раствор, и нагревающую баню удаляли. Добавляли аликвоту ди-2-пиридилтионокарбоната (1 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе, и остаток очищали флеш-хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 6-бром-5-изотиоцианато-4-метилбензимидазола. ЯМР (300 МГц, СD₃ОD): 8,84 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 2,75 (с, 3Н).

Соль трифторуксусной кислоты 4-бром-5-(2-имидазолиниламино)-1-метилбензимидазола. К смеси этилендиамина (1,3 мл, 19 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли раствор 4-бром-5-изотиоцианато-4-метилбензимидазола (0,5 г, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, затем упаривали на роторном испарителе. Остаток разбавляли метанолом (100 мл) и добавляли ацетат ртути (1,27 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь черного цвета фильтровали на целите с метанольной промывкой твердых веществ. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, и остаток разбавляли метанолом (10 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и упаривали на роторном испарителе. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18; скорость потока 45 мл/мин; градиент растворителя: 0,1% трифторуксусная кислота (в воде)/ацетонитрил, начиная с 95/5 и до 0/100 в течение 45 минут) с получением 4-бром-5-(2-имидазолиниламино)-бензимидазола в виде соли трифторуксусной кислоты (0,225 г). MS (APCI) m/z 329 (М+Н)⁺. ЯМР (300 МГц, DMSO): (смесь ротамеров) 10,40 (с, 1Н), 8,63 и 8,27 (с, 1Н), 8,10 и 7,94 (с, 1Н), 6,00 (шир. с, 2Н, NH), 3,72 и 3,61 (шир.с, 4Н), 2,51 и 2,49 (с, 3Н). Анал. Рассчитано для C₁₅H₁₄N₅O₄BrF₆: C: 34,50, H: 2,70, N: 13,40. Найдено: С: 34,44, H: 2,70, N: 12,98.

Пример 9

2,4-Диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол
2,3-Диамино-6-нитротолуол. К раствору 3-метил-2,4-динитроанилина (30 г) в кипящем этаноле (750 мл) добавляли по каплям в течение 90 минут раствор нонагидрата сульфида натрия (109,6 г) в воде (750 мл). По окончании добавления, смесь нагревали с обратным холодильником 30 минут, затем выливали на лед (2000 г) и оставляли стоять до тех пор, пока весь лед не растаял. Смесь затем экстрагировали метиленхлоридом, и органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием метиленхлоридом; получили 2,3-диамино-6-нитротолуол в виде оранжевого твердого вещества.

2,4-Диметил-5-нитробензимидазол. Смесь 2,3-диамино-6-нитротолуола (0,945 г, 5,65 ммоль), концентрированной соляной кислоты (5 мл) и ледяной уксусной кислоты (30 мл) нагревали с обратным холодильником 2 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в смесь измельченного льда (100 мл) и гидроксида аммония (100 мл) и экстрагировали раствором 20% метанола в хлороформе (2•400 мл). Объединенные экстракты сушили над карбонатом калия и выпаривали в роторном испарителе; получили 2,4-диметил-5-нитробензимидазол в виде коричневого твердого вещества. Этот продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.

1-трет-Бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-нитробензимидазол. Смесь 2,4-диметил-5-нитробензимидазола (0,63 г, 4,3 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбоната (0,24 г, 10,8 ммоль), триэтиламина (0,725 мл, 5,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) в этилацетате (45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали в роторном испарителе, и остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием раствором 10% этилацетата в гексане; получили 1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-нитробензимидазол в виде белого твердого вещества.

5-Амино-1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметилбензимидазол. К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-нитробензимидазола (1,26 г, 4,32 ммоль) в метаноле (15 мл) и этилацетате (100 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,1 г) и формиат аммония (1,09 г, 17,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 часа, затем фильтровали на целите с промывкой твердого осадка метанолом. Фильтрат выпаривали в роторном испарителе, и остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 20%-ным раствором этилацетата в гексане; получили 5-амино-1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметилбензимидазол в виде белого твердого вещества.

1-трет-Бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-изотиоцианатобензимидазол. Раствор 5-амино-1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметилбензимидазола (1,1 г, 4,2 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут к раствору ди-2-пиридилтионокарбоната (1,9 г, 8,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,1 г) в метиленхлориде (150 мл). Смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре и затем выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 10%-ным раствором этилацетата в гексане; получили 1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-изотиоцианатобензимидазол в виде белого твердого вещества.

N-(1-трет-Бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиомочевина. Раствор 1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-изотиоцианатобензимидазола (1,15 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут к 1,2-этилендиамину (1,26 мл, 18,9 ммоль) в растворе в метиленхлориде (200 мл). Смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Смесь выпаривали в роторном испарителе и остаток после выпаривания растирали с эфиром (150 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме; получили N-(1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиомочевину в виде белого твердого вещества.

2,4-Диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол. Смесь N-(1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-бензимидазолил-N'-2-аминоэтилтиомочевины (1,33 г, 3,66 ммоль) и ацетата ртути (1,45 г, 4,54 ммоль) в метаноле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 час. Полученную черную смесь фильтровали на целите, промывая твердый осадок на фильтре метанолом. Фильтрат выпаривали в роторном испарителе, и остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией на тонком слое силикагеля с элюированием смесью 10% метанола с хлороформом, содержащей 1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие полученный продукт, собирали и выпаривали в роторном испарителе; получили 2,4-диметил-5-(2-имидазолиниламино)-бензимидазол в виде белого твердого вещества.

2,3-Диамино-6-нитротолуол ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,37 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,50 (д, J= 9,2 Гц, 1Н), 2,87 (широкий с, 4Н), 2,33 (с, 3Н). MS (C1/CH₄) m/z 168 (М+Н)⁺.

2,4-Диметил-5-нитробензимидазол ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,90 (широкий с, 1Н), 2,56 (с, 3Н). MS (Cl/CH₄) m/z 192 (М+Н)⁺.

1-трет-Бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-нитробензимидазол ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 1,72 (с, 9Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃) 154,70, 148,06, 145,16, 141,93, 126,74, 120,91, 112,16, 88,59, 27,97, 18,50, 13,98. MS(C1/CH₄+NH₄) m/z 292 (М+Н)⁺, 192 (М+Н-ВОС)⁺.

5-Амино-1-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметилбензимидазол ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,51 (широкий с, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 1,67 (с, 9Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃) 152,58, 149,06, 141,93, 140,84, 125,80, 112,69, 112,31, 112,15, 84,75, 28,02, 18,40, 10,69. MS (Cl/CH₄+NH₄) m/z 262 (М+Н)⁺.

1-трет-Бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-изотиоцианатобензимидазол ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,82 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 1,70 (с, 9Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃) 153,99, 148,70, 141,61, 134,83, 131,16, 126,77, 126,13, 122,06, 112,72, 85,99, 27,99, 18,43, 12,57. MS (Cl/CH₄+NH₄) m/z 304 (М+Н)⁺.

N-(1-трет-Бутоксикарбонил-2,4-диметил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиомочевина ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,35 (широкий м, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,63 (широкий м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,60 (с, 9Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃) 181,41, 152,36, 148,32, 141,38, 130,68, 126,08, 124,19, 111,66, 85,28, 47,04, 40,68, 27,47, 18,03, 11,82. MS (Cl/CH₄+NH₄) m/z 364 (М+Н)⁺.

2,4-Диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол дигидробромид Т. пл. : 316-320^oС (разл.) ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 10,24 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,63 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,60 (с, 4Н), 2,80 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н). ¹³С-ЯМР (DMSO-d₆) 158,63, 152,39, 131,61, 130,75, 130,03, 125,02, 121,61, 111,73, 42,65, 12,53, 12,48. MS (Cl/CH₄+NH₄) m/z 230 (М+Н)⁺. Элементный анализ. Рассчитано для C₁₂H₁₅N₅•2НВr: С, 36,85; Н, 4,38; N, 17,91. Найдено: С, 36,93; Н, 4,32; N, 17,72.

Пример 10

7-Циано-2,4-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол
Это соединение синтезировали по схеме 4 из 3-амино-2,6-динитро-п-толуамида, полученного в примере 1.

Пример 11

2-Амино-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол
N-Ацетил-3,5-диметиланилин. Смесь 3,5-диметиланилина (20 г, 165 ммоль), уксусного ангидрида (24 мл, 247 ммоль) и триэтиламина (70 мл, 495 ммоль) в метиленхлориде (300 мл) перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Смесь промывали в воде и сушили (сульфатом магния) и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания растирали в гексане и фильтровали; получили N-ацетил-3,5-диметиланилин (25 г).

N-Ацетил-3,5-диметил-2,4-динитроанилин. К охлажденному (лед) раствору N-ацетил-3,5-диметиланилина (25 г, 153 ммоль) в концентрированной серной кислоте (500 мл) добавляли нитрат калия (48 г, 474 ммоль). Смесь перемешивали 45 минут при 0^oС, затем 15 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в смесь льда с водой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили (сульфатом магния) и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией на силикагеле (смесь 30% этилацетата и гексана); получили N-ацетил-3,5-диметил-2,4-динитроанилин (14,6 г).

3,5-Диметил-2,4-динитроанилин. Смесь N-ацетил-3,5-диметил-2,4-динитроанилина (14,6 г, 57 ммоль) и метоксида натрия (25%-ный по весу раствор в метаноле) (26 мл) и метанол (200 мл) нагревали с обратным холодильником 90 минут. Смесь выпаривали в роторном испарителе и остаток после выпаривания распределяли между водой и хлороформом. Органический слой сушили (сульфатом магния) и выпаривали в роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (25% этилацетата в гексане); получили 3,5-диметил-2,4-динитроанилин (8,0 г) в виде оранжевого твердого вещества.

1,2-Диамино-3,5-диметил-4-нитробензол. Раствор 3,5-диметил-2,4-динитроанилина (1,5 г, 7 ммоль) в этилацетате (100 мл) обрабатывали водородом при атмосферном давлении 2 часа. Смесь фильтровали на целите, и фильтрат выпаривали в роторном испарителе; получили 1,2-диамино-3,5-диметил-4-нитробензол (1,25 г) в виде красного твердого вещества.

2-Амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазол. Смесь 1,2-диамино-3,5-диметил-4-нитробензола (0,87 г, 4,83 ммоль) и цианогенбромида (0,87 г, 7,73 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Смесь выпаривали в роторном испарителе; получили 2-амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазол. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

2-(трет-Бутоксикарбонил)амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазол. Смесь 2-амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазола (1,3 г, 6,31 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (2,5 мл 1М раствора в тетрагидрофуране, 7,56 ммоль), триэтиламина (2,6 мл, 18,9 ммоль) и диметиламинопиридина (0,1 г) в смеси 20% метанола и этилацетата (60 мл) перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Смесь выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания распределяли между хлороформом и 3%-ным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (сульфатом магния) и выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30% этилацетата с гексаном); получили 2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазол.

5-Амино-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4,6-диметилбензимидазол. Суспензию 2-(трет-бутоксикарбонил)-амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазола (0,625 г, 2,04 ммоль) в этаноле (70 мл) обрабатывали водородом при давлении 45 фунт/кв. дюйм (0,31 МПа) 15 часов. Смесь фильтровали на целите и фильтрат выпаривали в роторном испарителе; получили 5-амино-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4,6-диметилбензимидазол (0,5 г).

2-Амино-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол. Смесь 5-амино-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4,6-диметилбензимидазола (0,4 г, 1,44 ммоль), ди-2-пиридилтиокарбоната (1,0 г, 4,32 ммоль) и диметиламинопиридина (0,1 г) в метиленхлориде (40 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 часов. Эту смесь затем медленно добавляли к раствору 1,2-этилендиамина (0,6 мл, 8,97 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Смесь выпаривали в роторном испарителе, и остаток после выпаривания растирали с этилацетатом и фильтровали. Твердое вещество суспендировали в метаноле (300 мл), добавляли ацетат ртути (0,56 г, 1,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 15 часов. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат выпаривали в роторном испарителе. Остаток после выпаривания очищали препаративной жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) (колонка С4, градиент состава растворителя: 0,1%-ный раствор трифторуксусной кислоты в воде: ацетонитрил, исходное соотношение 95: 5 изменяется до соотношения 0:100); получили 2-амино-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол в виде соли с трифторуксусной кислотой.

1,2-Диамино-3,5-диметил-4-нитробензол. ¹H-ЯМР (DMSO) 1,85 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,20 (с, 1Н). ¹³С-ЯМР (DMSO) 13,47, 17,87, 112,68, 113,90, 116,24, 119,15, 130,94, 132,73, 137,92, 142,66.

2-Амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазол. ¹H-ЯMP (DMSO) 2,30 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,50 (широкий с, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 8,50 (с, 1Н). ¹³С-ЯМР (DMSO) 10,83, 15,81, 109,33, 112,72, 123,34, 126,26, 129,26, 134,52, 150,56.

2-(трет-Бутоксикарбонил)амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазол. ¹H-ЯМР (СDСl₃) 1,70 (с, 9Н), 2,35 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 6,60 (широкий с, 1Н), 7,30 (с, 1Н). MS (APCl) 307 (М+Н)⁺, 207 (М+Н⁺-ВОС).

5-Амино-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4,6-диметилбензимидазол ¹H-ЯМР (СDСl₃) 1,65 (с, 9Н), 2,10 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 4,25 (широкий с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н). ¹³С-ЯМР 11,46, 19,04, 84,85, 108,47, 112,68, 113,74, 121,14, 140,68, 141,20, 150,49, 152,84.

2-Амино-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол трифторацетат ¹H-ЯМР (СD₃OD) 2,36 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,60-4,0 (м, 4Н), 7,21 (с, 1Н). MS (ESI) 245 (М+Н)⁺. Элементный анализ. Рассчитано для С₁₂Н₁₆N₆•2ТФА•Н₂O: С, 39,19; Н, 4,11; N, 17,14. Найдено: С, 39,12; Н, 4,11; N, 17,14.

Пример а: 7-Циано-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)-бензимидазол
6-Циано-2,4-динитро-м-ксилол. Смесь 4-циано-м-ксилола (0,8 г, 6,1 ммоль) и NO₂BF₄ (32 мл, 0,5М в сульфонане, 15,9 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов. Реакционную смесь выливали на лед, фильтровали и промывали 10% NаНСО₃ (2•8 мл) и водой (4•25 мл) и затем сушили в вакууме в течение 24 часов с получением 6-циано-2,4-динитро-м-ксилола в виде твердого вещества желтого цвета (1,14 г, выход 85%), которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии. ¹H-ЯМР (СDСl₃) 2,46 (с, 3Н, СН₃), 2,51 (с, 3Н, СН₃), 8,23 (с, 1Н, Аr). ¹³С-ЯМР (СDСl₃) 15,30, 17,04, 114,21, 114,79, 129,74, 130,75, 138,59, 148,56, 154,01. MS (c.i.): m/z 222 [М+Н]⁺.

6-Циано-3,5-диметил-2,4-динитроанилин. Раствор 6-циано-2,4-динитро-м-ксилола (2,21 г, 10 ммоль) и аминотриазола (2,8 г, 33 ммоль) в DMSO (55 мл) добавляли по каплям в DMSO раствор (100 мл) t-BuOK (5 г, 44,6 ммоль) при перемешивании магнитной мешалкой. В процессе добавления температуру реакционной смеси поддерживали ниже 10^oС. После удаления холодной бани реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем выливали в смесь льда и уксусной кислоты (3 мл). После фильтрации неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (сухая загрузка, элюирование 10-20% EtOAc в гексане) с получением 6-циано-3,5-диметил-2,4-динитроанилина (1,1 г, выход 47%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H-ЯМР (СDСl₃) 2,40 (с, 3Н, СН₃), 2,50 (с, 3Н, СН₃), 5,94 (с, 2Н, NH₂), 7,28 (с, 1Н, Аr). ¹³С-ЯМР (СD₃ОD) 15,41, 17,82, 99,72, 115,34, 132,30, 140,02, 143,70, 146,40, 162,52. MS (c.i.): m/z 237 [M+H]⁺.

7-Циано-4,6-диметил-5-формиламинобензимидазол. Смесь 6-циано-3,5-диметил-2,4-динитроанилина (0,49 г, 2,08 ммоль), порошка железа (1,16 г, 20,8 ммоль) и муравьиной кислоты (18 мл, 90%) перемешивали при 120^oС (масляная баня) в течение 30 часов. Смесь фильтровали через пробку из двуокиси кремния/целита, промывали муравьиной кислотой, MeOH/EtOAc (1:1), затем упаривали на роторном испарителе до сухости. Полученный остаток выпаривали совместно с метанолом/трифторуксусной кислотой (20:1) четыре раза, затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-циано-4,6-диметил-5-формиламинобензимидазола в виде твердого вещества желтого цвета (0,44 г, выход 93%). MS: m/z 215 [М+Н] ⁺.

5-Амино-7-циано-4,6-диметилбензимидазол. 7-Циано-4,6-диметил-5-формиламинобензимидазол (0,71 г, 3,3 ммоль), карбонат калия (0,688 г, 5 ммоль), хлористоводородную кислоту (15 мл, 45 ммоль, 3H), метанол (8 мл) и воду (10 мл) объединяли и перемешивали при 65^oС (масляная баня) в течение 30 часов. Реакционную смесь концентрировали до сухости, выпаривали совместно с Н₂O/МеОН/ТФА (5:5:1, 4•15 мл), растворяли в H₂O/MeOH и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-амино-7-циано-4,6-диметилбензимидазола в виде твердого вещества (0,59 г, выход 96%). ¹H-ЯМР (СD₃ОD) 2,47 (с, 3Н, СН₃), 2,52 (с, 3Н, СН₃), 9,25 (с, 1Н, Ar). ¹³С-ЯМР (СDСl₃) 12,59, 17,42, 97,34, 112,29, 115,87, 125,34, 129,66, 132,67, 140,66, 145,24. MS: m/z 187 [М+Н]⁺.

7-Циано-4,6-диметил-5-изотиоцианатобензимидазол. 5-Амино-7-циано-4,6-диметилбензимидазол (0,57 г, 3,06 ммоль), DPT (0,816 г, 3,5 ммоль), DMAP (0,082 г, 0,67 ммоль) и метиленхлорид (15 мл) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали холодным метиленхлоридом с получением 7-циано-4,6-диметил-5-изотиоцианатобензимидазола в виде светло-коричневого твердого вещества (0,39 г, 69%). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (DMSO) 2,58 (с, 3Н, СН₃), 2,61 (с, 3Н, СН₃), 8,51 (с, 1Н, Аr). MS: m/z 229 [МН]⁺.

7-Циано-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол. К раствору этилендиамина (0,49 г, 0,65 мл, 8,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли смесь 7-циано-4,6-диметил-5-изотиоцианатобензимидазола (0,39 г, 1,71 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре и затем упаривали на роторном испарителе. Остаток смешивали с метанолом (12 мл) и ацетатом ртути (0,54 г, 1,7 ммоль). Цвет смеси быстро менялся от желтого до черного. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем обрабатывали смесью Nа₂S•9Н₂О (0,49 г) и Н₂O (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса, фильтровали через пробку из целита/силикагеля с промывкой MeOH/EtOAc (1:1), затем упаривали на роторном испарителе. Полученный остаток упаривали совместно с метанолом/трифторуксусной кислотой (10:1, 3•8 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты 7-циано-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола в виде белого твердого вещества (0,185 г, 22%). ¹H-ЯМР (СD₃OD) 2,59 (с, 3Н, СН₃), 3,72 (м, 2Н, СН₃), 3,87 (м, 2Н, СН₂), 8,48 (с, 1Н, Аr). ¹³С-ЯМР (СD₃ОD) 13,69, 17,47, 44,55, 44,85, 99,99, 116,56, 129,42, 132,16, 137,21, 138,41, 140,58, 146,07, 161,44. MS m/z 255 [М+Н]⁺. Элементный анализ. Рассчитано для C₁₃H₁₄N₆•C₄O₄F₆H₂: С, 42,33; Н, 3,34; N, 17,42. Найдено: С, 42,26; Н, 3,35; N, 17,14.

Пример b: 2-Амино-4-метил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол дигидробромид
2,4-Динитро-3-метиланилин. Гидрохлорид гидроксиламина (49,6 г, 0,713 моль) растворяли в воде (60 мл). Добавляли этанол (1100 мл) и 2,6-динитротолуол (50 г, 0,274 моль), и смесь охлаждали на бане со льдом. Затем добавляли по каплям в течение 2 часов насыщенный раствор гидроксида калия в метаноле (500 мл). Баню со льдом удаляли, и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь выливали в ледяную воду (4000 мл) и полученной суспензии давали выстояться при комнатной температуре, до того как лед растаял. Суспензию фильтровали и твердое вещество сушили в вакууме с получением 30 г (55%) 2,4-динитро-3-метиланилина в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,95 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,2 (широкий с, 2Н), 2,56 (с, 3Н). ¹³С-ЯМР (СDСl₃) 144,5, 140,6, 137,4, 129,1, 127,7, 114,5. MS (CI/CH₄) m/z 198 (М+Н)⁺.

2,3-Диамино-6-нитротолуол. Раствор нонагидрата сульфида натрия (109,6 г, 0,456 моль) в воде (750 мл) добавляли по каплям в течение 90 минут к кипящему раствору 2,4-динитро-3-метиланилина (30 г, 0,152 моль) в этаноле (750 мл). По окончании добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут, затем выливали на лед (2000 г) и давали выстояться до таяния льда. Затем смесь экстрагировали метиленхлоридом и органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали на роторном испарителе. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом, с получением 11,8 г (46%) 2,3-диамино-6-нитротолуола в виде твердого вещества оранжевого цвета. ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,37 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 2,87 (широкий с, 4Н), 2,33 (с, 3Н). MS (CI/CH₄) m/z 168(М+Н)⁺.

2-Амино-4-метил-5-нитробензимидазол. Бромистый циан (6,9 мл, 34,5 ммоль) добавляли 3 порциями с интервалами по 30 минут к суспензии 2-амино-3-метил-4-нитроанилина (1,92 г, 11,5 мл) в воде (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат подщелачивали концентрированным гидроксидом аммония. Образовавшийся после подщелачивания осадок отфильтровывали, промывали водой, затем очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом в этилацетате, содержащем 0,1% гидроксида аммония, с получением 1,94 г (87%) 2-амино-4-метил-5-нитробензимидазола в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,60 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н). MS (CI/CH₄+NH₄) m/z 193 (М+Н)⁺.

2-трет-Бутоксикарбониламино-4-метил-5-нитробензимидазол. Смесь 2-амино-4-метил-5-нитробензимидазола (0,87 г, 4,52 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонита (1,38 г, 6,33 ммоль), триэтиламина (0,75 мл, 5,43 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,02 г) в смеси метанола (30 мл) и этилацетата (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли еще одну порцию ди-трет-бутилдикарбоната (1,38 г, 6,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали на роторном испарителе и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя сначала 50% этилацетатом в гексане, затем этилацетатом, с получением 1,07 г (81%) 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метил-5-нитробензимидазола в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) (смесь ротамеров 3/1) основной: 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (широкий с, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,61 (с, 9Н). Минорный: 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,58 (широкий м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,63 (с, 9Н). MS (CI/CH₄+NH₄) m/z 293 (М+Н)⁺, 193 (М+Н-ВОС)⁺.

5-Амино-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилбензимидазол. К суспензии 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метил-5-нитробензимидазола (1,07 г, 3,66 ммоль) в метаноле (25 мл)/этилацетате (60 мл) добавляли палладий на углероде (10%, 0,1 г) и формиат аммония (0,92 г, 14,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем фильтровали на целите с метанольной промывкой твердых веществ. Фильтрат выпаривали на роторном испарителе, и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и выпаривали на роторном испарителе с получением 0,91 г (94%) 5-амино-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилбензимидазола в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,24 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,60 (широкий с, 1Н), 6,45 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,22 (широкий, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,66 (с, 9Н). MS (CI/CH₄+NH₄) m/z 263 (М+Н)⁺.

2-трет-Бутоксикарбониламино-4-метил-5-бензимидазол изотиоцианат. Раствор 5-амино-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилбензимидазола (0,91 г, 3,46 ммоль) в метиленхлориде (50 мл)/этилацетате (50 мл) в течение 30 минут по каплям добавляли к раствору ди-2-пиридилтиокарбоната (1,57 г, 6,75 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) в метиленхлориде (150 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, затем упаривали на роторном испарителе. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, с получением 0,72 г (68%) 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метил-5-бензимидазолил изотиоцианата в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (СDСl₃) 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,98 (широкий с, 2Н), 6,60 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,37 (с, 9Н). MS (CI/CH₄+NH₄) m/z 305 (M+H)⁺.

2-трет-Бутоксикарбониламино-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол. Суспензию 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метил-5-бензимидазолил изотиоцианата (0,70 г, 2,29 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут к 1,2-этилендиамину (0,77 мл, 11,49 ммоль), растворенному в метиленхлориде (150 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. К суспензии добавляли простой эфир (100 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,78 г белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в метаноле (250 мл), добавляли ацетат ртути (0,88 г, 2,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь черного цвета фильтровали на целите с метанольной промывкой твердых веществ, и фильтрат упаривали на роторном испарителе. Остаток очищали флеш-хроматографией на коротком слое силикагеля, элюируя 10% метанолом/хлороформом, содержащим 1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие продукт, собирали и упаривали на роторном испарителе с получением 0,80 г (89%) ацетатной соли 2-трет-бутоксикарбониламино-5-(2-имидазолиламино)-4-метилбензимидазола в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 7,35 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,24 (широкий с, 2Н), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,50 (с, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 1,66 (с, АсОН), 1,60 (с, 9Н). ¹³С-ЯМР (DMSO-d₆) 175,48 (АсОН), 159,56, 153,78, 149,72, 142,27, 132,29, 127,57, 120,86, 117,40, 111,21, 85,49, 42,36, 27,52, 23,87 (АсОН), 11,56. MS (CI/CH₄+NH₄) m/z 231 (М+Н-ВОС)⁺.

2-Амино-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол дигидробромид. К раствору ацетатной соли 2-трет-бутоксикарбониламино-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола (0,76 г, 1,94 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (12 мл) добавляли раствор бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте (30%, 1,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и следили за выделением газа. После окончания выделения газа (примерно через 4 часа) смесь разбавляли простым эфиром (50 мл) и осадок отфильтровывали и промывали простым эфиром. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола/простого эфира и сушили в вакууме с получением 0,41 г (54%) моногидрата дигидробромидной соли 2-амино-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола в виде белого кристаллического твердого вещества. Т.пл.: 338-340^oС. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 10,04 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 8,01 (с, 2Н), 7,2 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,58 (с, 4Н), 2,25 (с, 3H).¹³С-ЯМР (DMSO-d₆) 158,81, 151,11, 129,64, 128,97, 128,86, 122,64, 119,35, 109,49, 42,62, 12,16. MS (CI/CH₄+NH₄) m/z 231 (М+Н)⁺. Элементный анализ. Рассчитано для C₁₁H₁₄N₆•2HBr•H₂O: С, 32,22; Н, 4,42; N, 20,49. Найдено: С, 32,28; Н, 4,56; N, 20,61.

Пример 12

2-Амино-6-бром-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол
Это соединение получали путем комбинирования схем 1 и 4. Выпускаемый промышленностью 2,6-динитротолуол превращали в 2,3-диамино-6-нитротолуол согласно схеме 2. Реакцией с цианогенбромидом получили 2-амино-4-метил-5-нитробензимидазол. После защиты аминогруппы трет-бутоксикарбонильной группой соединение восстанавливали путем гидрирования (в присутствии палладия на угле) и бромировали (бром, ацетат натрия, уксусная кислота), получая 5-амино-6-бром-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилбензимидазол. Формирование 5-(2-имидазолиниламино)группы заканчивали обычным способом, и трет-бутоксикарбонильную группу отщепляли обработкой соляной кислотой; получали 2-амино-6-бром-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол.

Пример 13

2-Циано-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол
2-Амино-4,6-диметил-5-нитробензимидазол (полученный как в примере 11) превращали в 2-циано-4,6-диметил-5-нитробензимидазол путем обработки нитритом натрия и тетрафторборной кислотой и последующей реакцией с цианидом меди. Затем синтез 2-циано-4,6-диметил-5-(2-имидазолиниламино)-бензимидазола завершали согласно схеме 5.

Пример 14

6-Бром-2-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол
2-Амино-4-метил-5-нитробензимидазол (см. пример 12) превращали в 2-циано-4-метил-5-нитробензимидазол путем обработки сначала нитратом натрия и тетрафторборной кислотой и последующей реакцией с цианидом меди. В результате восстановления 5-нитрогруппы и последующего бромирования (бром, уксусная кислота) получили 5-амино-6-бром-2-циано-4-метилбензимидазол. Синтез затем завершали согласно схеме 5.

Пример 15

2-Фтор-7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-мезилбензимидазол
3-Амино-2,6-динитро-п-толуол карбоксамид превращали в 7-карбоксамидо-2-диазо-4-метил-5-нитробензимидазол тетрафторборат согласно схеме 4. Превращение в 7-карбоксамидо-2-фтор-4-метил-5-нитробензимидазол осуществляли путем термического разложения соли диазония. Затем синтез завершали таким же способом, как в примере 1.

Пример 16

4-этил-2-фтор-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол
2,4-Динитро-3-этил-6-метиланилин (см. пример 2) обрабатывали сульфатом натрия и получали 1,2-диамино-3-этил-6-метил-4-нитробензол. Обработкой цианогенбромидом получили 2-амино-4-этил-7-метил-5-нитробензимидазол. Это соединение превращали в 2-диазо-4-этил-7-метил-5-нитробензимидазол тетрафторборат действием нитрита натрия и тетрафторборной кислоты. Путем термического разложения соли диазония получили 4-этил-2-фтор-7-метил-5-нитробензимидазол. Превращение в 4-этил-2-фтор-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол завершили согласно схеме 5.

Примеры 17-49
Соединения формулы

в которой R1, R2, R3, R4 и R5 указаны в таблице 1. Соединения примеров 17-39 синтезированы с использованием способов, описанных и показанных на примерах, приведенных выше.

Композиции
Другим аспектом этого изобретения являются композиции, которые содержат безопасное и эффективное количество соединения согласно изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Используемое здесь выражение "безопасное и эффективное количество" означает количество соединения настоящего изобретения, достаточное, чтобы вызвать положительное изменение в состоянии, которое подвергается лечению, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном приемлемом соотношении положительного эффекта и риска), в пределах медицинских показаний. Безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения может изменяться в зависимости от возраста и физического состояния пациента, которому необходимо лечение, от тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, применяемого конкретного фармацевтически приемлемого носителя и других подобных факторов в пределах знаний и опыта лечащего врача.

Композиции согласно изобретению предпочтительно содержат от примерно 0,0001% до примерно 99% по весу соединения настоящего изобретения, более предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 90%, также предпочтительно от примерно 10% до примерно 50%, также предпочтительно от примерно 5% до 10%, также предпочтительно от 1% до примерно 5%, и также предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 1%.

Помимо соединения настоящего изобретения, композиции по изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый здесь, обозначает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей-разбавителей или капсулирующих веществ, которые пригодны для введения человеку или низшим животным. Термин "совместимый", используемый здесь, означает, что компоненты композиции способны смешиваться с соединением этого изобретения и друг с другом таким образом, что отсутствует взаимодействие между ними, которое могло бы существенно снизить фармацевтическую эффективность композиции при обычных условиях применения. Конечно, фармацевтически приемлемые носители должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы они были пригодны для введения человеку или низшим животным, которые подвергаются лечению.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза, и сахароза; крахмал, такой как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазки, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Tween; увлажняющие вещества, такие как лаурилсульфат натрия; красящие добавки; таблетирующие вещества; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, который следует использовать в смеси с соединением этого изобретения, в основном определяется способом применения этого соединения.

Если соединение настоящего изобретения должно вводиться путем инъекции, предпочтительным фармацевтически приемлемым носителем является стерильный физиологический солевой раствор, содержащий совместимое с кровью суспендирующее средство, рН которого устанавливают примерно равным 7,4.

Предпочтительным способом введения соединения изобретения является пероральное введение. Поэтому предпочтительной формой стандартной дозы являются таблетки, капсулы, лепешки, жевательные таблетки и т.п. Такие формы стандартной дозы содержат безопасное и эффективное количество соединения изобретения, которое предпочтительно находится в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 200 мг, более предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 50 мг, еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 25 мг, также предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 10 мг. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления форм стандартной дозы для перорального применения, хорошо известны в фармакологии. Таблетки в типичном случае содержат обычно применяемые фармацевтически совместимые вспомогательные вещества, представляющие собой инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; дезинтегрирующие вещества, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза (croscarmelose); смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Вещества, улучшающие скольжение, такие как диоксид кремния, можно использовать для улучшения сыпучести порошкообразной смеси. Красящие добавки, такие как красители FD and С, можно добавлять для улучшения внешнего вида. Подсластители и вкусовые добавки, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые ароматизаторы являются полезными вспомогательными веществами, используемыми для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые являются решающими для целей этого изобретения, и этот выбор может легко сделать специалист в данной области.

Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для приготовления таких композиций, хорошо известны в медицине. Такие жидкие пероральные композиции предпочтительно содержат от примерно 0,001% до примерно 5% соединения этого изобретения, более предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 0,5%. Типичными компонентами носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий являются этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкая сахароза, сорбит и вода. Для суспензий типичными суспендирующими веществами являются метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы Avicel RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичными увлажняющими веществами являются лецитин и полисорбат 80; и типичными консервантами являются метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут, кроме того, содержать один или более компонентов, таких как подсластители, вкусовые добавки и красящие вещества, рассмотренные выше.

Другие способы введения, применяемые для достижения системного распределения в организме соединений этого изобретения, включают лекарственные формы для подкожного, внутривенного, подъязычного и трансбуккального (щечного) введения. Такие композиции обычно содержат одно или более веществ, являющихся растворимыми наполнителями, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих, таких как, аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Добавки, улучшающие скольжение, смазки, подсластители, красящие добавки, описанные выше, также могут быть включены в композицию.

Предпочтительным способом введения соединения этого изобретения является местное применение в том месте, где желательно действие этого соединения: введение дозы в нос (интраназально) при заложенности носа, ингаляция при астме, глазные капли, гели и кремы при глазных расстройствах.

Предпочтительные композиции настоящего изобретения для введения в нос включают водные растворы, содержащие безопасное и эффективное количество соединения согласно изобретения. Такие композиции предпочтительно содержат от примерно 0,001% до примерно 5% соединения этого изобретения, более предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 0,5%. Такие композиции также обычно содержат безопасные и эффективные количества консервантов, таких как бензалконийхлорид и тимерозал; буферные вещества, такие как фосфат и ацетат; вещества для получения изотонического раствора, такие как хлорид натрия; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота; ароматизирующие вещества; и кислоты и основания для установления необходимой величины рН этих водных композиций.

Предпочтительные композиции этого изобретения для ингаляции и распыления включают водные растворы, суспензии и сухие порошки, содержащие безопасное и эффективное количество соединения этого изобретения. Такие композиции предпочтительно содержат от примерно 0,1% до примерно 50% соединения настоящего изобретения, более предпочтительно от примерно 1% до примерно 20%. Такие композиции обычно содержатся в контейнере, который снабжен средствами для распыления. Эти композиции обычно содержат пропелленты, также как хлорфторуглероды 12/11 и 12/114; растворители, такие как вода, глицерин и этанол; стабилизаторы, такие как аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия; консерванты, такие как цетилпиридинийхлорид и бензалконийхлорид; вещества для регулирования концентрации (тоничности), такие как хлорид натрия; и вкусовые вещества, такие как натриевая соль сахарина.

Предпочтительные интраназальные композиции согласно изобретению включают водные растворы, содержащие безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения. Такие композиции предпочтительно содержат от примерно 0,0001% до примерно 5% соединения изобретения, более предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 0,5%. Такие композиции обычно также содержат один или более консервантов, таких как бензалконийхлорид, тимерозал, ацетат фенилртути; наполнители, такие как полиоксамеры, модифицированные целлюлозы, повидон и очищенная вода; вещества для регулирования концентрации, такие как хлорид натрия, маннит и глицерин; буферные вещества, такие как ацетат, цитрат, фосфат и борат; антиоксиданты, такие как метабисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол и ацетилцистеин; кислоты и основания, которые можно использовать для установления требуемой величины рН этих композиций.

Дополнительные активные лекарственные вещества
Композиции настоящего изобретения могут, необязательно, содержать другие активные лекарственные вещества. Нелимитирующие примеры активных лекарственных веществ, которые могут входить в состав этих композиций, приведены ниже.

Антигистамины: Гидроксизин, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 400 мг; доксиламин, предпочтительно в интервале доз от примерно 6,25 до примерно 200 мг; хлорфенирамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 1 до примерно 24 мг; фениндамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 6,25 до примерно 150 мг; дексхлорфенирамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 0,5 до примерно 12 мг; дексбромфенирамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 0,5 до примерно 12 мг; клемазин, предпочтительно в интервале доз от примерно 1 до примерно 9 мг; дифенилгидрамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 6,25 до примерно 300 мг; азеластин, предпочтительно в интервале доз от примерно 140 до примерно 1680 мкг (при введении дозы в нос); от 1 до примерно 8 мг (при введении дозы перорально); акривастин, предпочтительно в интервале доз от примерно 1 до примерно 24 мг; левокарбастин (который можно дозировать как медикамент, вводимый в нос, или как глазной медикамент), предпочтительно в интервале доз примерно 100 до примерно 800 мкг; меквитазин, предпочтительно в интервале доз от примерно 5 до примерно 20 мг; астемизол, предпочтительно в интервале доз от примерно 5 до примерно 20 мг; эбастин; лоратадин, предпочтительно в интервале доз от примерно 5 до примерно 40 мг; цетиризин, предпочтительно в интервале доз от примерно 5 до примерно 20 мг; терфенадин, предпочтительно в интервале доз от примерно 30 до примерно 480 мг; метаболиты терфенадина; прометазин, предпочтительно в интервале доз от примерно 6,25 до примерно 50 мг; дименгидринат, предпочтительно в интервале доз от примерно 12,5 до примерно 400 мг; меклизин, предпочтительно в интервале доз от примерно 6,25 до примерно 50 мг; трипеленамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 6,25 до примерно 300 мг; карбиноксамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 0,5 до примерно 16 мг; ципрогентадин, предпочтительно в интервале доз от примерно 2 до примерно 20 мг; азатадин, предпочтительно в интервале доз от примерно 0,25 от примерно 2 мг; бромфенирамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 1 до примерно 24 мг; трипролидин, предпочтительно в интервале доз от примерно 0,25 до примерно 10 мг; циклизин, предпочтительно в интервале доз от примерно 12,5 до примерно 200 мг; тонзиламин, предпочтительно в интервале доз от примерно 12,5 до примерно 600 мг; фенирамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 3 до примерно 75 мг; циклизин, предпочтительно в интервале доз от примерно 12,5 до примерно 200 мг и другие.

Противокашлевые средства: кодеин, предпочтительно в интервале доз от примерно 2,5 до примерно 120 мг; гидрокодон предпочтительно в интервале доз от примерно 2,5 до примерно 40 мг; декстрометорфан, предпочтительно в интервале доз от примерно 2,5 до примерно 120 мг; носкапин, предпочтительно в интервале доз от примерно 3 до примерно 180 мг; бензонатат, предпочтительно в интервале доз от примерно 100 до примерно 600 мг; дифенгидрамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 12,5 до примерно 150 мг; хлофедианол, предпочтительно в интервале доз от примерно 12,5 до примерно 100 мг; клобутинол, предпочтительно в интервале доз от примерно 20 до примерно 240 мг; фоминобен, предпочтительно в интервале доз от примерно 80 до примерно 480 мг; глауцин; фолкодин, предпочтительно в интервале доз от примерно 1 до примерно 40 мг; ципепрол, предпочтительно в интервале доз от примерно 75 до примерно 300 мг; гидроморфон, предпочтительно в интервале доз от примерно 0,5 до примерно 8 мг; карбетапентан, предпочтительно в интервале доз от примерно 15 до примерно 240 мг; карамифен, левопропоксифен, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 200 мг и другие.

Противовоспалительные средства, предпочтительно нестероидные противовоспалительные средства: ибупрофен, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 3200 мг; напроксен, предпочтительно в интервале доз от примерно 62,5 до примерно 1500 мг; натрий-напроксен, предпочтительно в интервале доз от примерно 110 до примерно 1650 мг; кетопрофен, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 300 мг; индопрофен, индометацин, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 200 мг; сулиндак, предпочтительно в интервале доз от примерно 75 до примерно 400 мг; дифлунизал, предпочтительно в интервале доз от примерно 125 до примерно 1500 мг; кеторолак, предпочтительно в интервале доз от примерно 10 до примерно 120 мг; пироксикам, предпочтительно в интервале доз от примерно 10 до примерно 40 мг; аспирин, предпочтительно в интервале доз от примерно 80 до примерно 4000 мг; меклофенамат, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 400 мг; бензидамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 200 мг; карпрофен, предпочтительно в интервале доз от примерно 75 до примерно 300 мг; диклофенак, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 200 мг; энтодолак, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 1200 мг; фенбуфен, предпочтительно в интервале доз от примерно 300 до примерно 900 мг; фенопрофен, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 3200 мг; флурбипрофен, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 300 мг; мефенамовая кислота, предпочтительно в интервале доз от примерно 250 до примерно 1500 мг; набуметон, предпочтительно в интервале доз от примерно 250 до примерно 2000 мг; фенилбутазон, предпочтительно в интервале доз от примерно 100 до примерно 400 мг; пирпрофен, предпочтительно в интервале доз от примерно 10 до примерно 800 мг; толметин, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 1800 мг и другие.

Аналгетики: ацетаминофен, предпочтительно в интервале доз от примерно 80 до примерно 4000 мг; и другие, в том числе наркотические и ненаркотические аналгетики.

Отхаркивающие средства/Муколитики: гваифенезин предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 2400 мг; N-ацетилцистеин, предпочтительно в интервале доз от примерно 100 до примерно 600 мг; амброхол, предпочтительно в интервале доз от примерно 15 до примерно 120 мг; бромгексин, предпочтительно в интервале доз от примерно 4 до примерно 64 мг; терпингидрат, предпочтительно в интервале доз от примерно 100 до примерно 1200 мг; иодид калия, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 250 мг, и другие.

Атропины, предпочтительно атропины, вводимые в нос или перорально: ипратроприум (предпочтительно введение в нос), предпочтительно в интервале доз от примерно 42 до примерно 252 мкг; атропинсульфат (предпочтительно перорально), предпочтительно в интервале доз от примерно 10 до примерно 1000 мкг; беладонна (предпочтительно в виде экстракта), предпочтительно в интервале доз от примерно 15 до примерно 45 мг-эквивалентов; скополамин, предпочтительно в интервале доз от примерно 400 до примерно 3200 мкг; скополамин метобромид, предпочтительно в интервале доз от примерно 2,5 до примерно 20 мг; гоматропин метобромид, предпочтительно в интервале доз от примерно 2,5 до примерно 40 мг; гиосциамин (предпочтительно перорально), предпочтительно в интервале доз от примерно 125 до примерно 1000 мкг; изопропрамид (предпочтительно перорально), предпочтительно в интервале доз от примерно 5 до примерно 20 мг; орфенадрин (предпочтительно перорально), предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 400 мг; бензалконий хлорид (предпочтительно введение в нос), предпочтительно раствор с концентрацией от 0,005 до примерно 0,1% и другие.

Стабилизаторы тучных клеток (лаброцитов), предпочтительно стабилизаторы тучных клеток, вводимые в нос или перорально: кромалин, предпочтительно в интервале доз от примерно 10 до примерно 60 мг; недокромил, предпочтительно в интервале доз от примерно 10 до примерно 60 мг; оксатамид, предпочтительно в интервале доз от примерно 15 до примерно 120 мг; кетотифен, предпочтительно в интервале доз от примерно 1 до примерно 4 мг; лодоксамид, предпочтительно в интервале доз от примерно 100 до примерно 3000 мкг и другие.

Антагонисты лейкотриенов (LT): зилевтон и другие.

Метилксантины: кофеин, предпочтительно в интервале доз от примерно 65 до примерно 600 мг; теофиллин, предпочтительно в интервале доз от примерно 25 до примерно 1200 мг; энпрофиллин; пентоксифиллин, предпочтительно в интервале доз от примерно 400 до примерно 3600 мг; аминофиллин, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 800 мг; дифиллин, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 1600 мг и другие.

Антиоксиданты или радикальные ингибиторы: аскорбиновая кислота, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 1000 мг; токоферол, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 2000 мг; этанол, предпочтительно в интервале доз от примерно 500 до примерно 10000 мг и другие.

Стероиды, предпочтительно стероиды для введения в нос: беклометазон, предпочтительно в интервале доз от примерно 84 до примерно 336 мкг; флутиказон, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 400 мкг; будезонид, предпочтительно в интервале доз от примерно 64 до примерно 256 мкг; мометазон; триаминоколон, предпочтительно в интервале доз от примерно 110 до примерно 440 мкг; дексаметазон, предпочтительно в интервале доз от примерно 168 до примерно 1008 мкг; флунизолид, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 300 мкг; преднизон (предпочтительно перорально), предпочтительно в интервале доз от примерно 5 до примерно 60 мг; гидрокортизон (предпочтительно перорально), предпочтительно в интервале доз от примерно 20 до примерно 300 мг и другие.

Бронхолитические средства, предпочтительно для ингаляции: альбутерол, предпочтительно в интервале доз от примерно 90 до примерно 1080 мкг; от 2 до примерно 16 мг (при введении перорально); эпинефрин, предпочтительно в интервале доз от примерно 220 до примерно 1320 мкг; эфедрин, предпочтительно в интервале доз от примерно 15 до примерно 240 мг (при введении перорально); от 250 до примерно 1000 мкг (при введении в нос); метапротеренол, предпочтительно в интервале доз от примерно 65 до примерно 780 мкг или от 10 до примерно 80 мг при введении перорально; тербуталин, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 2400 мкг; от 2,5 до примерно 20 мг при введении перорально; изоэтарин, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 2400 мкг; битолтерол, предпочтительно в интервале доз от примерно 370 до примерно 2220 мкг; фенотерол, предпочтительно в интервале доз от примерно 100 до примерно 1200 мкг; от 2,5 до примерно 20 мг (при введении перорально); риметерол, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 1600 мкг; ипратроприум, предпочтительно в интервале доз от примерно 18 до примерно 216 мкг (ингаляция) и другие.

Противовирусные средства: амантадин, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 200 мг; римантадин, предпочтительно в интервале доз от примерно 50 до примерно 200 мг; энвироксим; ноноксинолы, предпочтительно в интервале доз от примерно 2 до примерно 20 мг (предпочтительно в форме для введения в нос); ацикловир, предпочтительно в интервале доз от примерно 200 до примерно 2000 мг (перорально); от 1 до примерно 10 мг (предпочтительно в форме для введения в нос); альфа-интерферон, предпочтительно в интервале доз от примерно 3 до примерно 36 единиц (MIU); бета-интерферон, предпочтительно в интервале доз от примерно 3 до примерно 36 единиц (MIU) и другие.

Главные лекарственные средства: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, например, эхотиофат при концентрации от примерно 0,03% до примерно 0,25% в растворе для местного применения и другие; и
Желудочно-кишечные лекарственные средства: антидиарейные средства, например лоперамид, от примерно 0,1 мг до примерно 1,0 мг на одну дозу, и замещенный салицилат висмута, от примерно 25 мг до примерно 300 мг на одну дозу, и другие.

Активный ингредиент может быть пригоден более чем для одного из указанных выше применений, и эти применения очевидно также имеются в виду. Это перекрывание известно в медицине, и опытный практикующий врач без труда подберет необходимые дозировки.

Способы применения
Соединения настоящего изобретения можно применять для лечения многих заболеваний, в том числе, например, респираторных заболеваний, глазных болезней, желудочно-кишечных расстройств, расстройств, связанных с активностью симпатической нервной системы, мигрени, периферических болей и расстройств, при которых сужение сосудов может дать положительный эффект.

Предпочтительными способами применения этих соединений являются пероральное применение; введение в нос; парентеральное; подкожное; и местное применение.

Другой аспект этого изобретения включает в себя способы предупреждения или лечения заложенности носа путем введения безопасного и эффективного количества рассматриваемого соединения человеку или низшему, животному, испытывающему или рискующему испытывать заложенность носа. Такая заложенность носа может быть связана с болезнями или расстройствами у человека, которые включают, но не ограничиваются или, сезонные аллергические риниты, острые вирусные инфекции верхних дыхательных путей, синуситы, хронические риниты и вазомоторные риниты. При каждом приеме дозы рассматриваемого соединения предпочтительно вводится доза соединения в пределах от примерно 0,001 мг/кг до примерно 10 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 5 мг/кг, еще более предпочтительно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг. Введение таких доз перорально или в нос является предпочтительным. Частота приема рассматриваемого соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет от примерно одного до примерно шести раз в сутки, более предпочтительно от примерно 2 раз до примерно 4 раз в сутки. Такие дозы и частота приема также являются предпочтительными для лечения других респираторных состояний, таких как воспаление среднего уха, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких и астма.

Другой аспект этого изобретения включает в себя способы предупреждения или лечения глаукомы путем введения безопасного и эффективного количества рассматриваемого соединения млекопитающему, болеющему или рискующему заболеть глаукомой. Если прием систематический, при каждом приеме дозы рассматриваемого соединения предпочтительно вводят дозу соединения в пределах от примерно 0,0001 мг/кг до примерно 5 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,001 мг/кг до примерно 0,5 мг/кг. Если применяется внутриглазное введение, то предпочтительно вводят определенный объем (например 1 или 2 капли) жидкой композиции, содержащей от примерно 0,0001% до примерно 5% рассматриваемого соединения, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,5% соединения. Определение точной дозировки и схемы приема лекарственного средства находится в компетенции специалиста в данной области. Внутриглазное введение таких доз является предпочтительным. Частота введения соединения согласно этому изобретение предпочтительно составляет от примерно одного до примерно шести раз в сутки, более предпочтительно от примерно одного до примерно 4 раз в сутки.

Другой аспект этого изобретения включает способы предупреждения или лечения мигрени, путем введения безопасного и эффективного количества рассматриваемого соединения человеку или низшему животному, болеющему или рискующему заболеть мигренью. При каждом введении дозы рассматриваемого соединения предпочтительно вводят дозу соединения в пределах от примерно 0,001 мг/кг до примерно 10 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 5 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг. Пероральное введение или введение в нос таких доз является предпочтительным. Частота приема соединения согласно этому изобретению предпочтительно составляет от примерно одного до примерно шести раз в сутки, более предпочтительно от примерно 2 раз до примерно 4 раз в сутки.

Другой аспект этого изобретения включает способы предупреждения или лечения функциональных кишечных расстройств, таких как диарея, путем введения безопасного и эффективного количества рассматриваемого соединения человеку или низшему животному, заболевшему или рискующему заболеть диареей. При каждом приеме дозы рассматриваемого соединения предпочтительно вводят дозу соединения в пределах от примерно 0,001 мг/кг до примерно 10 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 5 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг. Пероральное введение таких доз является предпочтительным. Частота приема рассматриваемого соединения согласно этому изобретению предпочтительно составляет от примерно одного до примерно шести раз в сутки, более предпочтительно от примерно 2 раз до примерно 4 раз в сутки.

Дозировка может варьироваться в зависимости от пациента, которого лечат, от состояния, которое подвергается лечению, от тяжести этого состояния, от способа введения лекарства и т.д., чтобы достичь желаемого эффекта.

2) Данные, подтверждающие активность соединений в качестве назальных противоотечных средств
В приведенной таблице 2 D40 NAR (назальное сопротивление прохождению воздуха у морской свинки) является мерой эффективности (как назальное противоотечное средство). Это доза, необходимая для достижения 40% уменьшения сопротивления прохождению воздуха в полости носа; таким образом, чем меньше показатель, тем эффективнее соединение. В сравнительных целях включены данные по эффективности (в модели NAR настоящего заявителя) для псевдоэфедрина и фенилпропаноламина, которые являются широко используемыми средствами против отеков в полости носа, предназначенными для перорального введения.

3) Данные, подтверждающие полезность соединений для других показаний, где расстройства модулированы альфа-2 адренорецепторами.

В приведенной таблице 3 показано сродство к связыванию и ответная реакция агониста на альфа-2 адренергическом рецепторе. Носовые раковины морской свинки служили источником альфа-2 рецепторов для анализа связывания. Значения K_i, о которых сообщалось, представляют количество соединения, необходимое для вытеснения 50% известного радиолиганда (меченого тритием раувольсцина или RX-821002). Для ответной реакции агониста измеряли способность соединений ингибировать индуцированные действием электрического тока сокращения подвздошной кишки морских свинок. Значение EC₅₀ представляет концентрацию, необходимую для продуцирования 50% максимального ответа.

Примеры композиций и способы применения
Следующие нелимитирующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Следующие примеры композиций и способы применения не ограничивают изобретение, но служат руководством в данной области, чтобы получить и использовать соединения, композиции и способы этого изобретения. В каждом случае другие соединения в этом изобретении могут заменить, например, соединение, показанное ниже, с аналогичными результатами. Опытный врач-специалист может оценить, что примеры служат руководством и их можно изменить в зависимости от состояния, которое подвергается лечению и от пациента.

Пример А
Композиция таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Соединение примера 1 - 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel рН 102) - 80,0
Двузамещенный фосфат кальция (СаН РO₄) - 96,0
Коллоидальный диоксид кремния (Cab-O-Sil) - 1,0
Стеарат магния - 3,0
Всего - 200,0
Пациент с заложенностью носа проглотил одну таблетку. Заложенность существенно уменьшилась.

Пример Б
Композиция жевательной таблетки
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Соединение примера 2 - 15,0
Маннит - 255,6
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel рH 101) - 100,8
Декстринизованная сахароза (Di-Pac) - 199,5
Ароматизатор, имитирующий апельсин - 4,2
Натрий сахарин - 1,2
Стеариновая кислота - 15,0
Стеарат магния - 3,0
Краситель желтый 6 (FD and С) - 3,0
Коллоидальный диоксид кремния (Cab-O-Sil) - 2,7
Всего - 600,0
Пациент с заложенностью носа жевал и проглотил одну таблетку; заложенность существенно уменьшилась.

Пример В
Композиция таблетки для приема под язык
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Соединение примера 3 - 2,00
Маннит - 2,00
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel рH 101) - 29,00
Мятные ароматизаторы - 0,25
Натрий сахарин - 0,08
Всего - 33,33
Одну таблетку помещали под язык пациенту с заложенностью носа и давали раствориться. Заложенность быстро и существенно уменьшилась.

Пример Г
Композиция раствора для введения в нос
Ингредиент - Состав (% вес/об.)
Соединение примера 4 - 0,20
Бензалконий хлорид - 0,02
Тимерозал - 0,002
d-Сорбит - 5,00
Глицин - 0,35
Ароматические добавки - 0,075
Очищенная вода - достаточное количество (q.s.)
Всего - 100,00
Одну десятую мл композиции распыляли из нагнетательного устройства в каждую ноздрю пациента с заложенностью носа. Заложенность существенно уменьшалась.

Пример Д
Композиция геля для введения в нос
Ингредиент - Состав (% вес/об.)
Соединение примера 5 - 0,10
Бензалконий хлорид - 0,02
Тимерозал - 0,002
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Metolose 65SH4000) - 1,00
Ароматические добавки - 0,06
Раствор хлорида натрия (0,65%) - достаточное количество
Всего - 100,00
Одну пятую мл композиции вводили по каплям из пипетки в каждую ноздрю пациента с заложенностью носа. Заложенность существенно уменьшалась.

Пример Е
Аэрозольная композиция для ингаляции
Ингредиент - Состав (% вес/объем)
Соединение примера 1 - 5,0
Спирт - 33,0
Аскорбиновая кислота - 0,1
Ментол - 0,1
Натрий сахарин - 0,2
Пропеллент (F 12, F 114) - достаточное количество
Всего - 100,0
Распыленную два раза аэрозольную композицию из ингалятора с отмеренными дозами вдыхал пациент с астмой. Астматическое состояние эффективно облегчалось.

Пример Ж
Композиция для местного применения при болезнях глаз
Ингредиент - Состав (% вес/об.)
Соединение примера 7 - 0,10
Бензалконий хлорид - 0,01
ЭДТА - 0,05
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol М) - 0,50
Метабисульфит натрия - 0,10
Раствор хлорида натрия (0,9%) - достаточное количество
Всего - 100,0
Одну десятую мл композиции вводили непосредственно в каждый глаз пациенту с глаукомой. Внутриглазное давление существенно снижалось.

Пример З
Жидкая композиция для перорального применения
Ингредиент - Количество в дозе 15 мл
Соединение примера 1 - 15 мг
Хлорфенирамин малеат - 4 мг
Пропиленгликоль - 1,8 г
Этанол (95%) - 1,5 мл
Метанол - 12,5 мг
Эвкалиптовое масло - 7,55 мг
Ароматизаторы - 0,05 мл
Сахароза - 7,65 г
Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) - 7,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль КМЦ (Avicel RC 591) - 187,5 мг
Polysorbate 80 - 3,0 мг
Глицерин - 300 мг
Сорбит - 300 мг
Краситель красный 40 (FD and С) - 3 мг
Натрий сахарин - 22,5 мг
Одноосновный фосфат натрия - 44 мг
Цитрат натрия, моногидрат - 28 мг
Очищенная вода - достаточное количество
Всего - 15 мл
Одну дозу в 15 мл жидкой композиции проглатывал пациент с заложенностью носа, течением из носа (ринорея) и чиханьем, вызванными аллергическим ринитом. Заложенность, ринорея и чиханье эффективно уменьшались.

Пример И
Жидкая композиция для перорального применения
Ингредиент - Количество в дозе 15 мл
Соединение примера 7 - 30 мг
Сахароза - 8,16 г
Глицерин - 300 мг
Сорбит - 300 мг
Метилпарабен - 19,5 мг
Пропилпарабен - 4,5 мг
Ментол - 22,5 мг
Эвкалиптовое масло - 7,5 мг
Ароматизаторы - 0,07 мл
Краситель красный 40 (FD and С) - 3,0 мг
Натрий сахарин - 30 мг
Очищенная вода - достаточное количество
Всего - 15 мл
Одну дозу в 15 мл жидкого лекарственного препарата, не содержащего спирта, проглатывал пациент с заложенным носом. Заложенность существенно уменьшалась.

Пример К
Композиция таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Хлорфенирамин малеат, Фармакопея США (USP) - 4,0
Соединение примера 8 - 4,0
Микрокристаллическая целлюлоза, Государственная фармакопея (NF) - 130,0
Крахмал 1500, NF - 100,0
Стеарат магния, - 2,0
Всего - 240,0
Для ослабления заложенности носа, обусловленной обычной простудой, сенной лихорадкой (поллинозом) или другими аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей, или связанными с синуситом; ослабляет ринорею, чиханье, а также зуд и слезоточивость глаз, которые могут иметь место при аллергических ринитах. Восстанавливает более свободное дыхание через нос. Взрослые от 12 лет и старше принимают по одной таблетке каждые четыре часа.

Пример Л
Композиция таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Лоратадин - 5,0
Соединение примера 9 - 12,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 12,0
Стеарат магния, USP - 2,0
Безводная лактоза, USP - 200,0
Всего - 231,0
Для ослабления симптомов, связанных с аллергическими ринитами, таких как чиханье, ринорея и заложенность носа. Взрослые от 12 лет и старше принимают по одной таблетке каждые 12 часов.

Пример М
Композиция капсулированной таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Напроксен натрий, безводный, USP - 220,0
Соединение примера 10 - 6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP - 6,0
Стеарат магния, USP - 2,0
Повидон К-30, USP - 10,0
Тальк, USP - 12,0
Микрокристаллическая целлюлоза, NF - 44,0
Всего - 300,0
Для ослабления симптомов, связанных с обычной простудой, синуситом или гриппом, в том числе заложенности носа, головной боли, жара, ломоты в теле и болей. Взрослые от 12 лет и старше принимают по две капеллированные таблетки каждые двенадцать часов.

Пример Н
Композиция таблетки для перорального применения
Ингредиент - мг/таблетка
Ацетаминофен, USP - 500,0
Соединение примера 1 - 6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP - 6,0
Диоксид кремния, коллоидальный, NF - 30,0
Желатинизированный крахмал, NF - 50,0
Стеарат магния, USP - 4,0
Всего - 596,0
Для облегчения заложенности и сдавленности носа и носовых пазух, головной боли, связанных с синуситом, сенной лихорадкой, аллергией верхних дыхательных путей или с обычной простудой. Взрослые от 12 лет и старше принимают одну таблетку каждые шесть часов.

Пример О
Композиция капсулированной таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Напроксен натрий, безводный, USP - 220,0
Лоратадин - 2,5
Соединение примера 5 - 6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP - 6,0
Стеарат магния, USP - 2,0
Повидон К-30, USP - 10,5
Тальк, USP - 12,0
Микрокристаллическая целлюлоза, NF - 44,0
Всего - 303,0
Для ослабления симптомов, связанных с аллергическими ринитами, таких как чиханье, ринорея, заложенность носа, боль в пазухах носа и головная боль. Взрослые от 12 лет и старше принимают по две капсулированные таблетки каждые двенадцать часов.

Пример П
Композиция таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Напроксен натрий, безводный, USP - 220,0
Хлорфенирамин малеат, USP - 6,0
Соединение примера 2 - 6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP - 12,0
Стеарат магния, USP - 2,0
Повидон К-30, USP - 10,0
Тальк, USP - 12,0
Микрокристаллическая целлюлоза, NF - 44,0
Всего - 312,0
Для ослабления симптомов, обусловленных обычной простудой, гриппом, сенной лихорадкой или другими аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей, или связанных с синуситом; ослабляет ринорею, чиханье, и зуд и слезы из глаз, которые могут иметь место при аллергических ринитах. Облегчает головную боль, жар, ломоту в теле и боли. Восстанавливает более свободное дыхание через нос. Взрослые от 12 лет и старше принимают по две таблетки каждые двенадцать часов.

Пример Р
Композиция таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке(мг)
Ацетаминофен, USP - 500,0
Лоратадин - 1,3
Соединение примера 4 - 3,0
Гидроксипропилметилцеллголоза, USP - 3,0
Диоксид кремния, коллоидальный, NF - 30,0
Желатинизированный крахмал, NF - 50,0
Стеарат магния, USP - 2,7
Всего - 590,0
Для ослабления симптомов, связанных с аллергическими ринитами, таких как чиханье, ринорея, заложенность носа, боль в пазухах носа и головная боль. Взрослые от 12 лет и старше принимают по 2 таблетки каждые 6 часов.

Пример С
Композиция в форме таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Соединение примера 1 - 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel рH 102) - 80,0
Двузамещенный фосфат кальция - 96,0
Коллоидальный диоксид кремния (Cab-О-Sil) - 1,0
Стеарат магния - 3,0
Всего - 200,0
Пациент с мигренью проглатывает одну таблетку. Боль и симптомы, предшествующие мигрени, существенно уменьшаются.

Пример Т
Композиция таблетки для перорального применения
Ингредиент - Количество в таблетке (мг)
Соединение примера 1 - 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel рH 102) - 80,0
Двузамещенный фосфат кальция - 96,0
Коллоидальный диоксид кремния (Cab-О-Sil) - 1,0
Стеарат магния - 3,0
Всего - 200,0
Пациент, страдающий диареей, проглатывает одну таблетку. Диарея существенно уменьшается.

Можно рассматривать другие примеры комбинаций активных ингредиентов. Примеры медикаментов, которые можно комбинировать с основным активным ингредиентом, включены в патент США 4552899, выданный Sunshine et al., который включен сюда в качестве ссылки. Все другие ссылки, относящиеся ко всему описанию, включены в качестве ссылки.

Хотя были описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в этой области очевидно, что возможны различные видоизменения и модификации данного изобретения, не выходя за объем изобретения. Т.е., прилагаемая формула изобретения будет охватывать все возможные модификации, которые включены в объем настоящего изобретения.

Метаболическая стабильность заявленных соединений
Обнаружено, что некоторые периферически селективные бензимидазолы, являющиеся альфа-селективными адренергическими агонистами, оказались метаболически стабильными у грызунов ± in vitro и in vivo, подвержены метаболической трансформации у приматов (т.е. у обезьян и человека) через N-метилирование на бензимидазольном кольце. Было показано, что такая метаболическая трансформация изменяет профиль этих бензимидазолов таким образом, что они могут быть преобразованы в соединения, которые (1) не являются активными; (2) являются антагонистами альфа-2 адренорецептора; (3) обладают повышенной активностью на других нежелательных рецепторах, таких как на альфа-1 адренорецепторах; и/или (4) обладают повышенным потенциалом в отношении действия на ЦНС.

Метаболическая стабильность этих бензимидазольных соединений была оценена in vitro методом исследования сверхтонких срезов образцов печени. Метод исследования сверхтонких срезов образцов печени является общепризнанной, утвержденной in vitro моделью для исследования ксенобиотического метаболизма у животных и человека. (См. Ekins, S. Past, present and future applications of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism (Department of Medicine and Therapeuticcs, University of Aberdeen, UK) Drug-Metab-Rev. (November, 1996) Vol. 28, N. 4: pp. 591-623). Этот метод использовали для оценки метаболической активности альфа-2 адренергических агонистов. При помощи этого метода получают данные о биотрансформациях, имеющих место в интактных гепатоцитах исследуемых видов.

Для этого исследования, срезы образцов печени получали из тканей печени крыс Sprague-Dawley, самцов обезьян Cynomolgus и мужчины-донора. Осуществляли идентификацию метаболитов и полуколичественный анализ относительной области их образования с использованием ВЭЖХ/МЗ профилирования и сканирующих экспериментов М3/М5. Результаты представлены в таблице 4.

Формула изобретения

1. Производное 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола, имеющее следующую структурную формулу:

где R₁ представляет собой метил, этил и циклопропил;
R₂ представляет собой водород, С_1-3 алкил, галоген;
R₃ представляет собой водород, метил, гидрокси, цианогруппу;
R₄ представляет собой водород или метил;
R₅ представляет собой водород, метил, амино, галоген, цианогруппу;
при условии, что, по крайней мере, один из R₂, R₃, R₄, R₅ отличен от водорода или фтора;
при условии, что когда R₁ является метилом и оба R₂ и R₅ являются водородом, R₃ не может быть метилом;
при условии, что когда R₃ является цианогруппой, R₁ является метилом;
и любой таутомер приведенной выше структуры, или фармацевтически приемлемая соль, или биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид этого соединения.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₂ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и галогена.

3. Соединение по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что R₁ представляет собой метил и R₃ представляет собой цианогруппу или гидроксил.

4. Соединение по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что R₁ представляет собой этил или циклопропил и R₃ выбирают из группы, состоящей из метила, гидроксила.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что это соединение выбирают из группы, состоящей из:
7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола,
7-гидрокси-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола,
4-этил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазола и
4-циклопропил-5-(2-имидазолиниламино)-7-метилбензимидазола.

6. Фармацевтическая композиция, агонистическая в отношении альфа-2 адренорецептора, содержащая безопасное и эффективное количество соединения по одному любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, содержащая дополнительно один или более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из антигистамина, антиоксиданта или радикального ингибитора, бронхолитического средства, противовирусного средства, анальгетика, противовоспалительного средства, желудочно-кишечного средства и глазного средства.

8. Соединение по пп. 1-5 в качестве агониста, альфа-2 адренорецептора.

9. Соединение по пп. 1-5, пригодное для получения фармацевтической композиции, агонистической в отношении альфа-2 адренорецептора.

Приоритет по пунктам и признакам:
24.11.1997 по п. 1 (соединения, у которых R₁ - все значения, R₂ - Н, R₃ - CN, R₄ - Н, R₅ - H), п. 2 (соединения, где R₂ - Н), п. 3 (соединения, где R₃ - CN), п. 5, 8, 9;
25.11.1997 по п. 1 (соединения, у которых R₁ - все значения, R₂ - Н, С₁-С₃-алкил, R₃ - СN, R₄ - H, CH₃, R₅ - Н, СН₃), п. 2 (соединения, где R₂ - Н, СН₃), п. 4, 5, 6, 7, 8, 9.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10