Кристаллические модификации в и с 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1, 2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция

 

Описываются новые модификации В и С соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида приведенной формулы и фармацевтическая композиция, обладающая антиконвульсивной активностью и содержащая эти кристаллические модификации. Данные модификации обладают большой скоростью растворения в воде и желудочном соке, что важно при использовании в терапевтических целях, например, при остром приступе эпилепсии. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид формулы описано в заявке на европейский патент, публикация 0199262 А2 (ЕР 199262), например, в примере 4. Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами. Так, например, его можно использовать в качестве противоэпилептического агента. Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 2.

В ЕР 199262 не приведена информация о возможных получаемых кристаллических модификациях. Если применяют способ согласно примеру 4 в сочетании с примером 2, то полученный неочищенный продукт 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид окончательно кристаллизуют из этанола. Однако в ЕР 199262 нет сведений о том, что следует использовать именно такой способ перекристаллизации или о конкретных условиях, которые могут применяться. Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что за счет выбора определенных условий синтеза, например за счет выбора соответствующего растворителя для перекристаллизации или продолжительности перекристаллизации, могут быть получены различные кристаллические модификации (полиморфизм), которые охарактеризованы ниже.

1-(2,6-Дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид может быть получен в виде новых кристаллических модификаций А, А', В и С. Эти кристаллические модификации различаются между собой своей термодинамической стабильностью, своими физическими параметрами, такими, как схема поглощения инфракрасного (ИК-) спектра и спектра комбинационного рассеяния, строением, изученным с помощью рентгеновских лучей, и способами их получения.

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям В и С, к способу их получения и к их применению в фармацевтических композициях, включающих такую кристаллическую модификацию.

Модификация А' по сравнению с А отличается наличием дефектов в кристаллической решетке. Они могут быть обнаружены, например, с помощью рентгенографического анализа, в частности, по наличию меньших расстояний между линиями по сравнению с другими преобладающими идентичными линиями или полосами.

Кристаллическая модификация А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида плавится при 242^oС (239-245^oС).

В ИК-спектре с преобразованием Фурье (ИК-ПФ-спектр) (метод трансмиссии на таблетках KBr) модификации А или А' отличаются от модификаций В и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерными являются полосы при волновых числах 3412 см^-1 и 3092 см^-1 (см. фиг. 1), которые не присутствуют в ИК-ПФ-спектре модификаций В и С. Среди прочего в диапазоне 4000-600 см^-1 для модификации А обнаружены следующие полосы: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 и 640 см^-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура IFS 85 (фирма Bruker).

В спектре комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (КР-ПФ-спектр) (метод отражения на 180^o на порошке) модификации А или А' отличаются от модификаций В и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 1080 см^-1 (см. фиг.2), которая не присутствует в спектре комбинационного рассеяния модификаций В и С. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см^-1 для модификации А обнаружены следующие полосы: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 и 368 см^-1. Для регистрации каждого из КР-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).

Модификация А имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (значения d) 10,5; 5,14; 4,84; 4,55; 4,34; 4,07; 3,51; 3,48; 3,25; 3,19; 3,15; 3,07; 2,81 (см. табл. 1). Измерение можно проводить, например, путем пропускания геометрического изображения через камеру типа FR 552 Guiner фирмы Enraf-Nonius, Delft (Нидерланды) с использованием медного источника Kα₁-излучения (длина волны ). Рентгенограммы, зафиксированные на рентгеновскую пленку, анализировали с использованием строчного сканера типа LS-18 фирмы Johansson, (Швеция) и обрабатывали с использованием программного обеспечения Scanpi (P.E. Werner, University of Stockholm).

Для модификации А характерной является термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Она имеет эндотермический пик в диапазоне 230 - 260^oС. Температура пика равна 239-245^oС, а эндотермический сигнал составляет 209 Дж/г ± 10 Дж/г. Измерения проводили с использованием прибора типа Perkin Elmer DSC 7 в закрытом сосуде при скорости нагрева 20К/мин. Обычная масса образца составляла приблизительно 4 мг. В качестве характерной отличительной особенности по сравнению с модификациями В и С термограмма модификации А не имеет других тепловых сигналов.

Кристаллы модификации А' имеют такую же кристаллическую структуру, что и модификация А. По результатам анализа порошковой рентгенограммы они отличаются от модификации А тем, что имеют немного меньшие расстояния между специфическими парами линий, каковыми являются пары линий со следующими межплоскостными расстояниями, : 3,68 и 3,64; 3,51 и 3,48; 3,19 и 3,15.

В ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках KBr) новая модификация B отличается от модификаций А или А' и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 1678 см^-1 (ср. фиг.1), которая не обнаружена в соответствующих спектрах модификаций А и С. Среди прочего в диапазоне 4000-600 см^-1 для модификации В обнаружены следующие полосы: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 и 645 см^-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура типа IFS 85 (фирма Bruker).

В КР-ПФ-спектре (метод отражения на 180^o на порошке) модификация В отличается от модификаций А или А' и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной являются полосы при 3166 см^-1 и 1086 см^-1 (см. фиг.2), которые не присутствуют в спектре комбинационного рассеяния модификаций А и С. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см^-1 для модификации В обнаружены следующие полосы: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 и 365 см^-1. Для регистрации каждого из КР-ФП-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).

Новая модификация В имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (значения d), 11,0; 8,3; 5,18; 4,88; 4,80; 4,42; 4,33; 4,19; 4,12; 3,81; 3,50; 3,41; 3,36; 3,32; 3,28; 3,24; 3,05; 2,83 (ср. табл. 1).

На термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, новая модификация B в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне 230 - 260^oС (температура пика равна 239-245^oС) имеет слабый тепловой сигнал при 205^oС (180-220^oС), что является характерной отличительной особенностью по сравнению с модификациями А или А' и С.

В ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках KBr) новая модификация С отличается от модификаций А или А' и B в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 3137 см^-1 (см. фиг.1), которые не присутствуют в соответствующих спектрах модификаций А и В. Среди прочего в диапазоне 4000-600 см^-1 для новой модификации С обнаружены следующие полосы: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 и 653 см^-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура IFS 85 (фирма Bruker).

В КР-ФП-спектре (метод отражения на 180^o на порошке) модификации С отличается от модификаций А или А' и B в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерными являются полосы при 3137 см^-1 и 1602 см^-1 (см. фиг.2), которые не обнаружены в спектре комбинационного рассеяния модификаций А и В. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см^-1 для модификации С обнаружены следующие полосы: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 и 370 см^-1. Для регистрации каждого из КР-ФП-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).

Новая модификация С имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (значения d), 9,0; 4,73; 4,65; 3,75; 3,54; 3,42; 3,25 (ср. табл. 1). На термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, модификация С в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне 230 - 260^oС (температура пика равна 239-245^oС) имеет очень широкий, слабый экзотермический сигнал в области 180^oС по сравнению с модификациями А или А' и В.

Рентгеноструктурный анализ отдельного кристалла Качество кристалла и элементарной ячейки модификаций А, В и С анализировали с помощью фотографий по методу Вейссенберга и прецессии. Интенсивности измеряли на четырехосевом дифрактометре типа Nonius CAD-4. Структуры определяли с помощью программного обеспечения SHELXS-97 и уточняли с помощью SHELXL-97.

Модификация А Пространственная группа: Pna2₁-орторомбическая Размеры элементарной ячейки: Z=12; D_X=1,543 г•см^-3;
v по формуле

9011 уникальных отражений; из них 2479 достоверны при I>2σ(I). Уточняли 557 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R₁: 3,65% (wR₂ для всех 9011 отражений: 11,34%).

Модификация В
Пространственная группа: Р^-1-триклиническая
Размеры элементарной ячейки:

α =107,22(3)^o;
β =92,17(3)^o;
γ =102,11(3)^o;

Z=4;
D_X=1,539 г•см^-3;
v по формуле

4934 уникальных отражений; из них 834 достоверны при I>2σ(I). Уточняли 232 параметра. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R₁: 4,20% (wR₂ для всех 4934 отражений 7,93%).

Модификация С
Пространственная группа: Р2₁/C-моноклиническая
Размеры элементарной ячейки:


Z=4;
D_X=1,501 гсм^-3;
v по формуле

3073 уникальных отражений; из них 1071 достоверны при I>2σ(I). Уточняли 187 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R₁: 5,02% (wR₂ для всех 3073 отражений 14,55%).

Модификации А, А', В и С обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности их можно применять для лечения эпилепсии.

Модификации В и С имеют значительные преимущества по сравнению с модификацией А или А'. Так, например, было обнаружено, что модификация В обладает существенно большей скоростью растворения в воде и желудочном соке, чем модификация А или А'. Следовательно, если модификацию В используют в терапевтических целях, то достигается более быстрое начало действия, что особенно ценно, например, при остром приступе эпилепсии.

Изобретение относится к модификации В 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся следующей характеристикой поглощения в инфракрасном спектре (метод трансмиссии на таблетках KBr): полоса при 1678 см^-1.

Изобретение относится к модификации В 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (значения d), 11,0; 8,3; 5,18; 4,88; 4,80; 4,42; 4,33; 4,19; 4,12; 3,81; 3,50; 3,41; 3,36; 3,32; 3,28; 3,24; 3,05 и 2,83 (ср. табл. 1), что определяли с помощью порошкового ренгеноструктурного анализа.

Изобретение относится к модификации В 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (значения d), приведенным в табл. 1.

Изобретение относится к модификации В 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся наличием на термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, слабого термического сигнала при 205^oС (180-220^oС) в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне от 230^oС до 260^oС (температура пика равна 239-245^oС).

Кроме того, изобретение относится к кристаллической модификации С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся следующей характеристикой поглощения в инфракрасном спектре (метод трансмиссии на таблетках KBr): полоса при 3137 см^-1.

Изобретение относится к модификации С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (значения d), 9,0; 4,73; 4,65; 3,75; 3,54; 3,42; 3,25, что определяли с помощью порошкового ренгеноструктурного анализа.

Изобретение относится к модификации С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (значения d), приведенным в табл. 1.

Изобретение относится к модификации С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся наличием на термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, очень широкого слабого экзотермического сигнала в области 180^oС в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне 230 - 260^oС (температура пика равна 239-245^oС).

Изобретение относится к практически чистым формам модификаций В или С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида. Понятие "практически чистая форма" означает чистоту >95%, в частности >98%, предпочтительно >99% по отношению к модификациям В и С.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модификации В и С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида. В частности, изобретение относится к соответствующим фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения эпилепсии и ее подсимптомов. Изобретение относится к применению модификаций В и С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида при изготовлении фармацевтических композиций, в частности, предназначенных для лечения эпилепсии и ее подсимптомов.

Новые модификации В и С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида могут применяться, например, в форме фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество действующего вещества, при необходимости вместе с неорганическими или органическими твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для энтерального, например, орального или парентерального введения. Кроме того, новые модификации В и С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида могут применяться в форме композиций, которые можно вводить парентерально или в виде растворов для инфузии. Фармацевтические композиции могут быть стерильными и/или могут содержать эксципиенты, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции по изобретению включают приблизительно от 0,1 до 100%, в частности приблизительно от 1% до приблизительно 50% лиофилизатов, по отношению к приблизительно 100% действующего вещества.

Изобретение также относится к применению модификаций В и С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в качестве лекарства, предпочтительно в форме фармацевтических композиций. Доза может зависеть от различных факторов, таких, как способ введения, вид, возраст и/или индивидуальное состояние пациента. Дозы, которые требуется вводить ежедневно, составляют в случае орального введения от приблизительно 0,25 до 10 мг/кг и предпочтительно составляют от приблизительно 20 мг до приблизительно 500 мг для теплокровных видов животных, имеющих вес тела приблизительно 70 кг.

Получение модификаций В и С осуществляют, например, по методике, описанной в приведенных ниже примерах вариантов осуществления изобретения.

Пример 1: Модификация В
1-(2,6-Дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (18,29 кг) растворяют с перемешиванием при 58-63^oС в муравьиной кислоте (89,3 кг). Раствор сливают в течение приблизительно 30 мин с перемешиванием на метанол (105,5 л) при температуре от 20^oС до 0^oС, после чего осуществляют промывку муравьиной кислотой (6,1 кг). В результате образуется суспензия. Продукт сразу же выделяют фильтрацией и промывают холодным метанолом (150 л, приблизительно 4^oС). После сушки в вакууме приблизительно при 60^oС получают продукт в виде модификации В с выходом приблизительно 94%.

Пример 1: Модификация С
1-(2,6-Дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (15,0 г) растворяют с перемешиванием при приблизительно 90^oС в уксусной кислоте (120 мл). Раствор охлаждают в течение приблизительно 8 мин до 20^oС, в результате чего образуется суспензия. Продукт сразу же выделяют фильтрацией, промывают толуолом (120 мл) и сушат в вакууме приблизительно при 60^oС. В результате получают 10,1 г продукта в виде модификации С. Выход 67,3%.

Пример композиции
Таблетки с пленочным покрытием, каждая из которых содержит, например, 100, 200 или 400 мг модификации В или С 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, имеют следующий состав в пересчете на дозируемую форму (см. табл. 2).

Действующее вещество гранулируют с деминерализованной водой. К вышеуказанной смеси добавляют размолотую лактозу, кукурузный крахмал, Avicel PH 102, целлюлозу-НР-М-603 и лаурилсульфат натрия и гранулируют с деминерализованной водой.

Влажный продукт сушат и размалывают. После добавления остальных ингредиентов гомогенную смесь прессуют, получая ядра таблеток, имеющие указанное содержание действующего вещества.

Ядра таблеток покрывают пленочным покрытием, которое изготавливают из соответствующих ингредиентов, растворяя или суспендируя последние в воде или в небольших количествах этанола с 5% изопропанола.

Описание чертежей
На фиг.1 приведены ИК-ПФ-спектры на таблетках KBr для модификаций А, В и С.

На фиг.2 приведены КР-ФП-спектры на порошке для модификаций А, В и С.

На фиг. 1 и 2 модификация А обозначена символом *, модификация В - символом **, а модификация С - символом ***.

Формула изобретения

1. Модификация В соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида формулы

отличающаяся следующими характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (значения d), : 11,0; 8,3; 5,18; 4,88; 4,80; 4,42; 4,33; 4,19; 4,12; 3,81; 3,50; 3,41; 3,36; 3,32; 3,28; 3,24; 3,05 и 2,83 по данным порошкового ренгеноструктурного анализа.

2. Модификация по п.1, отличающаяся тем, что ее порошковая ренгенограмма имеет следующие характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (значения d), : 11,0 (средняя), 8,3 (средняя), 8,1 (очень слабая), 5,68 (очень слабая), 5,18 (очень сильная), 5,11 (слабая), 4,88 (средняя), 4,80 (сильная), 4,71 (очень слабая), 4,61 (слабая), 4,45 (слабая), 4,42 (сильная), 4,33 (очень сильная), 4,19 (средняя), 4,12 (сильная), 4,09 (слабая), 3,99 (очень слабая), 3,95 (очень слабая), 3,84 (слабая), 3,81 (средняя), 3,65 (слабая), 3,61 (очень слабая), 3,58 (очень слабая), 3,54 (слабая), 3,50 (средняя), 3,47 (очень слабая), 3,41 (средняя), 3,36 (очень сильная), 3,32 (сильная), 3,28 (средняя), 3,24 (средняя), 3,10 (слабая), 3,07 (слабая), 3,05 (средняя), 2,93 (слабая), 2,88 (слабая), 2,87 (очень слабая), 2,83 (средняя), 2,66 (слабая), 2,63 (очень слабая), 2,55 (слабая), 2,50 (слабая), 2,46 (слабая), 2,44 (слабая), 2,37 (слабая), 2,35 (слабая).

3. Модификация по п.1 или 2, отличающаяся наличием следующего поглощения в инфракрасном спектре с преобразованием Фурье (ИК-ПФ-спектре) (метод трансмиссии на таблетках KBr): при 1678 см^-1.

4. Модификация по п. 3, отличающаяся наличием следующих поглощений в ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках KBr): при 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 и 645 см^-1.

5. Модификация по любому из пп.1-4, отличающаяся наличием следующих поглощений в спектре комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (КР-ФП-спектре) (метод отражения на 180^o на порошке): при 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 и 365 см^-1.

6. Модификация В по любому из пп.1-5, отличающаяся наличием в термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, слабого термического сигнала при 205^oС (180-220^oС) в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне 230-260^oС (температура пика равна 239-245^oС).

7. Модификация С соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида формулы

отличающаяся следующими характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (значения d), : 9,0; 4,73; 4,65; 3,75; 3,54; 3,42; 3,25 по данным порошкового ренгеноструктурного анализа.

8. Модификация по п.7, отличающаяся тем, что ее порошковая ренгенограмма имеет следующие характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (значения d), : 9,0 (средняя), 7,0 (слабая), 5,49 (слабая), 5,11 (очень слабая), 4,80 (слабая), 4,73 (сильная), 4,65 (очень сильная), 4,47 (очень слабая), 4,19 (очень слабая), 4,11 (очень слабая), 3,98 (очень слабая), 3,83 (очень слабая), 3,75 (сильная), 3,73 (слабая), 3,54 (средняя), 3,50 (слабая), 3,42 (сильная), 3,25 (средняя), 2,88 (очень слабая), 2,80 (очень слабая), 2,74 (очень слабая), 2,67 (очень слабая), 2,64 (слабая).

9. Модификация по п.7 или 8, отличающаяся наличием следующего поглощения в ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках KBr): при 3137 см^-1.

10. Модификация по п. 9, отличающаяся наличием следующих поглощений в ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках KBr): при 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 и 653 см^-1.

11. Модификация по любому из пп.7-10, отличающаяся наличием следующих поглощений в КР-ФП-спектре (метод отражения на 180^o на порошке): при 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 и 370 см^-1.

12. Модификация С по любому из пп.7-11, отличающаяся наличием в термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, очень широкого слабого экзотермического сигнала в области 180^oС в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне 230-260^oС (температура пика равна 239-245^oС).

13. Модификация В или С по любому из пп.1-12 в практически чистой форме.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая антиконвульсивной активностью, содержащая модификацию В или С соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида по любому из пп.1-13 и фармацевтически пригодные эксципиенты и добавки.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6