Новое фармакологическое применение антагонистов а-ii рецептора

 

Изобретение относится к медицине. Предложены новое средство для профилактики полиорганной недостаточности, вызванной коллапсом кишечного барьера проницаемости, и способ с его использованием. Средство представляет собой известный агонист ангиотензина-II общей формулы (I), в которой значения радикала (А) приведены в формуле. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к применению антагонистов рецептора ангиотензина II типа 1 для профилактики и/или лечения множественного расстройства системных органов (multiple system organ failure, MFO) и к получению фармацевтических препаратов с эффектом на MFO.

Антагонисты рецептора ангиотензина II типа 1, для которых настоящее изобретение нашло новое фармакологическое применение, были известны в практике. Однако ничего не сообщалось или не было известно относительно фармакологических и/или терапевтических свойств этих соединений в части влияния на MFO.

В настоящем изобретении используют ангиотензин II типа 1 общей формулы I где А представляет собой:






Соединения, перечисленные выше, могут быть использованы в рацемической форме или в форме преимущественно чистого энантиомера; они могут быть использованы в нейтральной форме или в форме соли, предпочтительно физиологически приемлемой соли, такой как соли натрия, калия, аммония, кальция или магния. Там, где это применимо, вышеперечисленные соединения могут быть использованы в гидролизуемой эфирной форме.

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:1, имеет общее название "лозартан" (losartan) и известно из Европейского патента 253310.

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:5, имеет общее название "кандезартан цилексетил" (candesartan cilexetil), кодовый TCV-116 и известно из Европейского патента 459136.

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:9, известно под общим названием "ирбезартан" (irbesartan).

Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:13, имеет общее название "кандезартан " (candesartan) и известно из Европейского патента 459136.

Кровотечение и/или травма вызывает реакцию сужения сосудов, которая главным образом уменьшает поток крови к брыжеечным органам. Если кровотечение сильное, оно может развиться в шок кровообращения, условие, в котором снабжение кислородом становится недостаточным, чтобы поддерживать целостность и функционирование тканей. Проявления шока кровообращения в брыжеечных органах включают коллапс кишечного барьера проницаемости, дающий возможность кишечным патогенам пройти через слизистую оболочку кишок и в конце концов проникнуть в системные полости через лимфатические и кровеносные сосуды. Барьерная дисфункция с микробной транслокацией вместе с изначально нарушенным системным кровообращением ведет к функциональной недостаточности различных системных органов (например, почек, сердца, легких, гемостаза). Такое последовательное развитие разрушительных последствий определяется как множественное расстройство системных органов (MFO).

Лечение MFO очень дорого и результативно при длительном лечении в палатах интенсивной терапии. Терапевтические средства при лечении MFO сегодня нацелены на жизнеподдержание, это антибиотики, увеличение объема крови, искусственное дыхание. Однако в настоящий момент нет терапевтического подхода для поддержания брыжеечного кровопотока и снабжения кислородом.

Уменьшение брыжеечного кровопотока у критически больного пациента вызывается главным образом активацией ренин-ангиотензионной системы повышенным уровнем ангиотензина II (АII) плазмы. Было показано, что введение соединений, которые блокируют образование АII (т.е. конвертирующих ангиотензин энзимных ингибиторов, КАЭ-ингибиторов), улучшает снабжение брыжейки кислородом при тяжелом шоке.

Использование КАЭ-ингибиторов для лечения тяжелого шока затруднено, однако, тем, что они действуют как неспецифические энзимные ингибиторы и приводят к накоплению нескольких вазоактивных пептидов, например, брадикинина, вещества Р (пролина), эндогенных опоидов (endogenous opoids). Это может привести, как следствие, к нестабильной регуляции кровяного давления, а также повышенному риску аллергических проявлений и раздражения верхних дыхательных путей.

Будет понятно поэтому, что существует необходимость в альтернативных и усовершенствованных методах профилактики и/или лечения множественного расстройства системных органов.

Было неожиданно найдено, что известные соединения общей формулы:

где А представляет собой:













или физиологически приемлемая соль и/или стереохимический изомер являются эффективными при профилактике и лечении множественного расстройства системных органов (MFO).

Было найдено, что фармакологически специфичная блокада рецепторов AII типа 1 соединением, соответствующим формуле I, оказывает удивительно хороший эффект на снабжение кислородом желудочно-кишечной ткани при условиях, сравниваемых с ситуацией у критически больного пациента. Вдобавок было показано, что в условиях повышенной концентрации АII в плазме такая специфическая блокада рецепторов АII типа 1 усиливает барьерную функцию слизистой оболочки верхнего желудочно-кишечного тракта.

Изобретение основано на том, что неожиданно обнаружено, что введение специфичных антагонистов рецептора AII типа 1, которые обладают способностью поддерживать снабжение кислородом и положительно стимулировать желудочно-кишечный слизистый барьер, является полезным для профилактики и лечения множественного расстройства системных органов.

Соединения формулы I могут применяться перорально, ректально или парэнтерально в нейтральной форме или в виде соли. Хотя влияние на внутреннюю оксигенацию и барьерную функцию наблюдались на животных при внутривенном введении, можно считать, что этот эффект является системным и не зависит от способа введения и поэтому результаты должны наблюдаться также и при других путях введения, таких как ректальное или пероральное введение.

Доза соединения формулы I, которая должна быть введена для профилактики и/или лечения множественного поражения системных органов, должна меняться в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания и состояние пациентов. Интервал дозировки при пероральном, ректальном, а также и внутривенном введении будет находиться в диапазоне от 1 до 500 мг в сутки.

Предпочтительным способом изобретения является применение соединения формулы I, где А представляет собой 1:1 (Losartan) или 1:5 (TCV-116).

Исследовательские тесты
Эксперименты на животных были проведены при условиях, сравнимых с положением критически больного пациента, описанным у Aneman et al., 1995; Anesth. Analg. No.80, р. 135-142. Желудочно-кишечная оксигенация изучалась на анестезированных свиньях при остром кровотечении (40% от установленного объема крови). У необработанной группы животных (n=6) глубокое снижение оксигенации брыжейки наблюдалось как следствие 40% кровотечения. У животных, обработанных лозартаном (n=5), снижение снабжения кислородом брыжейки после 40% кровотечения не наблюдалось.

Способность нейтрализовать кислоту является важным компонентом барьерных функций желудочно-кишечной слизистой оболочки, в особенности, в верхней кишке, но также и в нижних частях. Следующие эксперименты были проведены на анестезированной дюжине крыс. Внутривенное введение АII сопровождалось снижением способности нейтрализовать люминаловую кислоту у необработанных животных (n= 6). Это ингибирование неожиданно сменилось великолепной кислотонейтрализующей способностью при реакции на такую же дозу АII после предварительной обработки блокирующим AII-рецептор лозартаном (n=6).

Фармацевтические препараты
Могут быть использованы обычные фармацевтические препараты. Фармацевтические препараты предпочтительны в виде растворов для инъекций, но возможно также использовать другие виды препаратов, такие как оральные растворы или суспензии, таблетки или капсулы. Альтернативными способами введения являются подъязычные таблетки или растворы и ректальные растворы, суспензии или клизмы (rectiols).

Фармацевтический препарат содержит от 1 до 500 мг активного вещества, предпочтительно от 10 до 250 мг.


Формула изобретения

1. Применение соединения общей формулы (1)

в которой А представляет собой













или его физиологически приемлемой соли и/или стереохимического изомера в качестве активного вещества лекарственного средства для профилактики и/или лечения полиорганной недостаточности.

2. Применение по п. 1 соединения формулы 1, отличающееся тем, что А представляет собой фрагмент 1: 1.

3. Применение по п. 1 соединения формулы 1, отличающееся тем, что А представляет собой фрагмент 1: 5.

4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для орального введения.

5. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для ректального введения.

6. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для парентерального введения.

7. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для внутривенного введения.

8. Способ профилактики и/или лечения полиорганной недостаточности у млекопитающих, включая человека, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, вводится эффективное количество соединения по п. 1.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 1 до 500 мг/день.

10. Способ по пп. 8 и 9, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 10 до 250 мг/день.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии, и может быть использовано для лечения при обморожении

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального применения амида N-пиперидин-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы ее фармацевтически приемлемых солей и их сольватов, называемых далее соединениями формулы 1
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и касается премедикации при стоматологических вмешательствах

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения острых нарушений
Изобретение относится к медицине, к анестезиологии, может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при проведении малоинвазивных операций в нейроортопедии

Изобретение относится к медицине, в частности к способу изготовления перорально применяемых твердых лекарственных форм с управляемым выделением активного вещества, причем по крайней мере три из четырех содержащих активное вещество или комбинацию из активных веществ составов таблеток (комприматов) могут варьироваться по их содержанию и количеству и перерабатываться в твердые лекарственные формы с минимальным использованием оборудования и минимальной затратой времени
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении больных с повреждениями тканей организма различной этиологии

Изобретение относится к медицине и касается повышения устойчивости к острой гипобарической гипоксии

Изобретение относится к медицине, конкретно - к фармакологии

Изобретение относится к новым пиразол[3,4-d]пиримидинам, обладающим противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способам их получения (вариантам) и фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к новым производным 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тиразинкиназой, и способу ингибирования клеточной пролиферации

Изобретение относится к медицине и касается повышения устойчивости к острой гипобарической гипоксии

Изобретение относится к новому высокомеченному третием N-[3-(3-цианопиразоло [1,5-а] примидин-7ил-)фенил] -N-этилацетамиду формулы I, которое обладает седативным действием и является агонистом бенздиазепиновых рецептов

Изобретение относится к производным 1-арилсульфонил-, арилкарбонил- или арилтиокарбонилпиридазина общей формулы I, где L выбрано из группы, состоящей из Со, CS и SO2; R1 и R2 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил (С1-С6), галоалкил (С1-С6), при условии, что когда L - SO2, R1 и R2 одновременно не представляют собой водород; R3 независимо представляет от 1 до 3 групп, состоящих из водорода, галогена, алкила (С1-С6), галоалкила (С1-С6); Х выбирают из (СН2)n или Y(СН2)n-1, где Y - О или S, а n = 1, 2, 3

Изобретение относится к новым бициклическим производным пиримидина или их фармацевтически приемлемым солям, способу ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, в частности при лечении раковых заболеваний, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей тирозинкиназу рецептора фактора эпидермального роста активностью, а также композиции, обладающей контрацептивным действием

Изобретение относится к производным 3-Н-1,2,3-триазоло-[4,5d]-пиримидина общей формулы I, в которой В представляет собой О или СН2; Х выбирают из NR1R2, SR1 и C1-C7-алкила; Y выбирают из SR1, NR1R2 и C1-C7-алкила; R1 и R2 каждый независимо представляет Н или C1-C7-алкил или R1 представляет C1-C7-алкил, необязательно замещенный в алкильной цепи одним атомом О или S или одним или более галогенами, и R2 представляет водород; R3 и R4 оба представляют водород или вместе образуют связь; А представляет СООН, С(О)NН(СН)рСООН, С(О)N[(СН2)q-СООН] 2, С(О)NНСН(СООН)(СН2)rСООН или 5-тетразолил, в которых р, q и r каждый независимо равен 1, 2 или 3, а также их фармацевтически приемлемым солям или эфирам

Изобретение относится к области органической химии, к классу пиримидо[4,5-b] хинолинов и пиримидо[4,5- b]пириндинов, а именно к новым биологически активным 1-фенил-2- [-(5'-нитро-2'-фурил)винил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[4,5-b]хинолин-4-ону(I)и1-метахлорфенил-2-[-(5'-нитро-2'-фурил)винил]-7,8-дигидро-6H-пиримидо[4,5-b]пириндин-4-ону (II), формулы которые могут найти применение в качестве лекарственных антимикробных препаратов

Изобретение относится к улучшенному способу получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-f] ксантина формулы I, вызывающего индукцию микросомальных ферментов печени

Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы I, где R1-R9 имеют указанные в формуле изобретения значения, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, содержащую их фармацевтическую композицию и противозачаточную композицию на их основе

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим два или более соединений, обладающих анти-ВИЧ-активностью
Наверх