Способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана

 

Описывается способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана, заключающийся в том, что растворяют хитозан в уксусной кислоте, затем подщелачивают, реакционную смесь подвергают действию окиси этилена при давлении выше 1-3 атм и температуре 60-100^oС, образующийся раствор продукта очищают, растворитель отгоняют. Получаемый продукт не содержит высокотоксичных веществ. 2 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к области химии для создания препаратов медицинского и косметического назначения.

Хитозан - продукт омыления природного углеводсодержащего биополимера - хитина, который, наряду с целлюлозой, является наиболее распространенным в природе органическим веществом. Хитин служит главным структурным элементом твердого наружного скелета насекомых и ракообразных.

Хитин - гомополимер N-ацетил-D-глюкозамина - по химическому составу аналогичен целлюлозе, с той разницей, что гидроксильная группа в положении 2 остатков глюкозы замещена в случае хитина на N-ацетиламиногруппу. Рентгенографические исследования свидетельствуют о высокоупорядоченной структуре этого биополимера, содержащего кристаллические участки, аналогичные кристаллическим областям целлюлозных волокон.

Хитин - химически инертное вещество, он нерастворим в воде, в разбавленных растворах кислот и щелочей и в органических растворителях. Обработка хитина концентрированными щелочами при нагревании вызывает частичную деструкцию и отщепление N-ацетильных групп с образованием хитозанов, которые содержат свободную аминогруппу.

Хитозаны значительно более химически активны, чем хитин. Они не растворяются в воде, но растворяются в разбавленных кислотах и в некоторых органических растворителях. Хитозаны обладают спектром свойств, определяющих перспективы для их широкого использования. Наиболее интересным представляется создание на основе хитозанов препаратов медицинского и косметического назначения. Это обусловлено био- и гемосовместимостью хитозанов, их биоразлагаемостью, способностью заживлять раны и укреплять иммунную систему.

На химические свойства хитозана существенно влияет наличие в глюкозидном остатке аминогруппы. Он проявляет свойства амина, углевода и специфические свойства, вызванные пространственной сближенностью гидроксильной и аминной групп.

Так, хитозан является довольно сильным основанием и легко образует устойчивые соли в кислой среде, чем объясняется его растворимость в разбавленных кислотах. При нагревании со щелочами идет дезаминирование с выделением аммиака.

Аминогруппа в хитозане легко ацилируется с образованием N-ацетилхитозана и алкилируется с образованием N-алкил- или N,N-диалкилхитозанов.

С ароматическими альдегидами хитозан образует основания Шиффа, что используется для защиты аминогруппы при синтезе O-производных хитозана.

Гидроксильные группы хитозана по реакционной способности не отличаются от гидроксильных групп cахаров и гладко образуют простые и сложные эфиры, изопропилиденовые и бензолиденовые производные (аминогруппу при этом защищают ацетильной группой).

Химическая модификация хитозана позволяет широко варьировать свойства препарата, сохраняя его полезные характеристики. Однако, как и сам хитозан, эти производные плохо растворяются в воде, что затрудняет их использование в фармацевтических и косметических целях.

Для фармацевтики и косметики необходим продукт, который растворяется в воде при рН от 5,5 до 7,8.

Известен способ получения водорастворимого хитозана путем образования коньюгата хитозана с полиэтиленгликолем (международная заявка WO 9901498, кл. С 08 G 81/00, 14.01.99), которые связаны между собой через аминогруппу хитозана с использованием активированного полиэтиленгликоля, причем активацию проводят включением акриловых эфиров, акриловых тиоэфиров или акриламидогрупп в полиэтиленгликоль.

Недостатком этого способа является присутствие в конечном препарате высокотоксичных соединений, которые препятствуют использованию полученного водорастворимого хитозана в медицинских и косметических препаратах.

Известен также способ получения водорастворимого хитозана, заключающийся в том, что проводят деструкцию полимерной цепи хитозана. Получают препарат, содержащий соединения низкомолекулярных фрагментов хитозана с различными функциональными группами, в частности, в патенте РФ 2099351 (кл. C 08 В 37/08, 20.12.97) описан способ перевода его в водорастворимые формы путем деструкции, для чего осуществляют набухание узкодисперстной фракции хитозана в высокополярном растворителе в кислой среде с последующим добавлением соответствующего реагента. Так, например, при использовании уксусной кислоты получают ацетат хитозана, соляной кислоты - гидрохлорид хитозана, янтарной кислоты - N-сукциноилхитозан.

Недостаток этого способа состоит в том, что при такой обработке хитозан утрачивает присущую ему гидрофильность, т.е. свойство удерживать воду. Это свойство крайне важно при получении препаратов косметического и медицинского назначения.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения полиэтиленгликолевый эфир хитозана, содержащего заместители и по амино-, и по гидрокси-группам.

Технический эффект, который может быть получен при использовании предлагаемого изобретения заключается в том, что получаемый продукт не содержит высокотоксичных соединений.

Предлагаемый способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана заключается в том, что растворяют хитозан в уксусной кислоте, затем подщелачивают, подвергают действию окиси этилена при повышенном давлении и температуре, образующийся раствор продукта очищают, растворитель отгоняют. Получают полиэтиленгликолевый эфир хитозана в виде вязкой прозрачной жидкости светло-желтого цвета.

Весовое соотношение реагентов хитозан: окись этилена составляет 1:15-120. Подщелачивают до рН больше 9, при этом хитозан выпадает в виде мелкодисперсной фазы. Используют избыточное давление, преимущественно 1-3 атм, и температуру 60-100^oС.

Очистку проводят преимущественно электродиализом. Электродиализную очистку проводят до достижения величины удельной электропроводности очищаемого раствора 2-10•10^-4 Ом^-1м^-1, рН раствора 7,3-7,8. Для очистки также используют адсорбционную или ионообменную хроматографию, переосаждение, а также мембранную очистку.

В реакции оксиэтилирования образуется смесь продуктов, в которых полиэтиленгликолевые заместители связаны с амино- и гидроксильными группами глюкозаминного кольца хитозана. Благодаря чему полученный продукт хорошо растворяется в воде в любых соотношениях. Меняя количество окиси этилена, удается получать полиэтиленгликолевые заместители разной длины.

В предлагаемом способе водорастворимость получаемого продукта достигается при меньшей длине полиэтиленгликолевых заместителей в хитозановом звене по сравнению с продуктом, полученным по известному способу.

При соотношении по весу 1:15 мольное соотношение глюкозамидное кольцо: окись этилена - 1:55, а при соотношении по весу 1:120 мольное соотношение составляет 1:440.

При соотношении хитозан:окись этилена меньшем, чем 1:15, растворимость получаемого продукта заметно падает, а при соотношении по весу 1:120 падает биологическая активность препарата. Процесс протекает в мягких условиях, практически не образуется побочных продуктов, что значительно снижает объем работ по очистке полученных продуктов.

Получаемый полиэтиленовый эфир хитозана обладает большой гидрофильностью даже в большей степени, чем исходный хитозан, благодаря свойству включенных в молекулу хитозана полиэтиленгликолевых цепочек удерживать влагу.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. В колбу, снабженную мешалкой, загружают 6 г хитозана и 500 г 1%-ной уксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 1 час, фильтруют и переносят раствор в автоклав, добавляют 50 г 10%-ного раствора едкого натра, нагревают реакционную массу до температуры 50^oС и начинают подавать окись этилена, регулируя скорость ее подачи так, чтобы температура реакционной массы не превышала 100^oС, а давление 3 атм. После добавления 120 г окиси этилена (весовое соотношение хитозан: окись этилена 1:20) реакционную массу охлаждают, а продукт фильтруют на воронке Бюхнера и подвергают электродиализу. Электродиализную очистку проводят до достижения величины удельной электропроводности очищаемого раствора до 2•10^-4Ом^-1м^-1 pH раствора 7,3.

Получают 114 г полиэтиленгликолевого эфира хитозана в виде гелеобразной прозрачной массы светло-желтого цвета. Выход - 90% от теоретического.

Характеристики: УФ-спектр, растворитель - вода, λ макс = 206 нм.

Показатель преломления - n_D ^23,5 - 1,4435.

Вязкость 88,14 сП.

Пример 2. Осуществляют способ, как описано в примере 1, но используют 150 г окиси этилена (весовое соотношение хитозан: окись этилена 1:25). Получают 152 г продукта в виде гелеобразной прозрачной массы светло-желтого цвета. Выход - 97% от теоретического.

Характеристики: УФ-спектр, растворитель - вода, λ макс = 206 нм.

Показатель преломления - n_D ^23,5 - 1,4450.

Вязкость 73,12 сП.

Пример 3. Осуществляют способ, как описано в примере 1, но используют 300 г окиси этилена (весовое соотношение хитозан: окись этилена 1:50). Получают 294 г продукта в виде вязкой прозрачной жидкости светло-желтого цвета. Выход - 96% от теоретического.

Характеристики: УФ-спектр, растворитель - вода, λ макс = 206 нм.

Показатель преломления - n_D ^23,5 - 1,4510.

Вязкость 12,27 сП.

Удельный вес d₄ ^23,5 1,1326.

Пример 4. Осуществляют способ, как описано в примере 1, но используют 450 г окиси этилена (весовое соотношение хитозан: окись этилена 1:75). Получают 433 г продукта в виде вязкой прозрачной жидкости светло-желтого цвета. Выход - 95% от теоретического.

Характеристики: УФ-спектр, растворитель - вода, λ макс = 206 нм.

Показатель преломления - n_D ^23,5 - 1,4532.

Вязкость 4,93 сП.

Удельный вес d₄ ^23,5 1,1312.

Пример 5. Осуществляют способ, как описано в примере 1, но используют 600 г окиси этилена (весовое соотношение хитозан: окись этилена 1:100). Получают 580 г продукта в виде вязкой прозрачной жидкости светло-желтого цвета. Выход - 96% от теоретического.

Характеристики: УФ-спектр, растворитель - вода, λ макс = 206 нм.

Показатель преломления - n_D ^23,5 - 1,4515.

Вязкость 3,14 сП.

Удельный вес d₄ ^23,5 1,1300.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать водорастворимый хитозан, в котором в отличие от известного препарата полиэтилгликолевые заместители связаны не только с аминогруппой, но и с гидроксильными группами хитозана и который не содержит токсичных примесей. Последнее крайне важно для использования в медицине и косметике.

Формула изобретения

1. Способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана, заключающийся в том, что растворяют хитозан в уксусной кислоте, затем подщелачивают, реакционную смесь подвергают действию окиси этилена при давлении 1-3 атм и температуре 60-100^oС, образующийся раствор продукта очищают, растворитель отгоняют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакционную смесь подщелачивают до рН больше 9.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что продукт очищают преимущественно электродиализом.