Способ комплексной оценки прогноза эффективности лечения диффузных заболеваний соединительной ткани низкомолекулярными антикоагулянтами

 

Изобретение относится к медицине, а именно к исследованиям, связанным с определением времени свертываемости крови, и может быть использовано в ревматологических, нефрологических и общетерапевтических отделениях для оценки эффективности лечения низкомолекулярными антикоагулянтами больных диффузными заболеваниями соединительной ткани. Технический результат - разработка способа оценки прогноза эффективности лечения больных диффузными заболеваниями соединительной ткани низкомолекулярными антикоагулянтами. Проводят измерение времени реакции (R) цитратной крови в условиях низкоконтактной активации с созданием дефицита конечной концентрации ионизированного кальция тромбоэластографическим (ТЭГ) методом и определение уровня иммуноглобулина G (IgG) в сыворотке крови способом одномерной радиальной иммуннодиффузии в агаровом геле до и после лечения низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия, построение модели зависимости (Кr) от показателей до лечения методом линейного регрессионного анализа по формуле: Кr = 4,26-0,0144 • R + 0,354 • IgG, и, если значение суммы произведений этих параметров на коэффициенты соответственно - 0,0144 и +0,354 и константу 4,26 превышает 0,8, то лечение низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия прогнозируют как эффективное. 1 табл., 1 ил.

Данное изобретение относится к области медицины, а именно к исследованиям, связанным с определением времени свертываемости крови, и может быть использовано в ревматологических, нефрологических и общетерапевтических отделениях для оценки эффективности лечения низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия больных диффузными заболеваниями соединительной ткани.

Известно, что в составе комплексной терапии ревматических заболеваний антикоагулянты, в частности гепарин и его низкомолекулярные аналоги, применяются давно (см. "Клиническая ревматология" под ред. В.А. Насоновой, 1992 год). Однако до настоящего времени не существует четких критериев отбора больных на терапию низкомолекулярными антикоагулянтами и контроля за проводимым лечением.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения диффузных заболеваний соединительной ткани низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия путем определения времени свертывания цитратной крови в условиях низкоконтактной активации свертывания крови путем рекальцификации цитратной крови с созданием дефицита конечной концентрации ионов кальция с регистрацией процесса свертывания крови на тромбоэластографе (ТЭГ) (Суханов В.А. патент 2015515, Россия). Однако недостатком этого способа является то, что в нем не учитываются основные иммунологические сдвиги, которые являются важной составляющей патогенеза диффузных заболеваний соединительной ткани и изменяются в процессе лечения низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия.

Цель изобретения - разработка способа прогнозирования эффективности лечения больных диффузными заболеваниями соединительной ткани низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия.

Поставленная цель достигается тем, что для оценки эффективности лечения составляют математическую модель, включающую в себя 1 показатель системы гемостаза: время реакции R цитратной крови на тромбоэластографе (ТЭГ) и 1 показатель гуморального звена иммунной системы - иммуноглобулин G (Ig G).

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявленный способ отличается наличием в модели одновременно показателей гемостаза и иммунитета как маркеров воспалительной активности. В известных источниках информации не описано подобное сочетание показателей, используемых для контроля терапии низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия.

Мы провели серию экспериментальных и клинических исследований, в задачу которых ставилось следующее: 1. Определить критерии качества лечения; 2. Выделить наиболее информативные параметры; 3. Составить математическую модель; 4. 0пределить качество модели.

В качестве критерия эффективности лечения использовали интегральную оценку состояния пациента (ИОСП), включающую в себя индексы BASFI (The Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) и BASDAI ( The Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) (A. Galin, S. Garrett, H. Whitelock, L. Gail Kennedy, J. O'Hea, P. Mallorie and T. Jenkinson "A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index"// The Journal of Rheumatology-1994. -21:12)), отражающие динамику клинических симптомов и ряд объективных показателей системы гемостаза и гуморального иммунитета, в частности: время реакции R методом тромбоэластографии (ТЭГ), максимальную амплитуду МА (ТЭГ), количество тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов с АДФ, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), концентрацию фибриногена, концентрацию фибрин-мономерных комплексов, время лизиса эуглобулиновой фракции, вязкость крови, гематокрит, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), иммуноглобулины G, M и А.

За критерий качества лечения принимали разницу между ИОСП до и после лечения, т.е. Кr=К1-К2, где К1-ИОСП до лечения, К2- ИОСП после лечения.

Построение модели зависимости Кr от показателей до лечения проводилось методом линейного регрессионного анализа с пошаговым исключением незначимых переменных (Н. Дрейпер, Г. Смит "Прикладной регрессионный анализ.", М., Статистика, 1973, с.391). В результате расчетов была получена статистически значимая модель вида: Kr=4.26-0.0144•Rтэг+0.354•IgG, где 4,26 - свободный член, R - время реакции цитратной крови в условиях низкоконтактной активации с созданием дефицита конечной концентрации ионизированного кальция тромбоэластографическим методом (ТЭГ), IgG - иммуноглобулин G.

Коэффициент множественной корреляции R = 0.768. Значение расчетного F-критерия = 8.61, F табличное = 3.89 при р = 0.05 (см. таблицу и чертеж).

Пример 1 Больной С-к В.В., 35 лет, находился под наблюдением в КРО ГКБ 40 с диагнозом: анкилозирующий спондилоартрит, центральная форма с висцеральными проявлениями (иридоциклит), медленно прогрессирующее течение, стадия умеренных изменений, активность 2 (СОЭ-23 мм/ч), функциональная недостаточность 1. Получал лечение индометацином в суточной дозе 100 мг.

Данные объективного исследования: ограничение подвижности всех отделов позвоночника, рентгенологически - двусторонний сакроилеит, признаки анкилозирующего спондилоартрита, СОЭ-23 мм/ч, ЦИК- 69 ед., СН-50-46 ед., иммуноглобулины G-20 ед., М-1,2 ед., А-3,2 ед., время реакции R-260 с, РФМК-17 мг %, индекс BASFI-41, BASDAI-40. Начато лечение фраксипарином в суточной дозе 15000 АХа ICU. Для определения адекватности дозы НМАК исследование крови проводили на 3 сутки от начала лечения, через 3,5-4 часа после подкожной инъекции (max T1/2 полувыведения). Если время реакции увеличивалось в 1,5 и более раз, то дозу препарата считали достаточной. Перед повторным определением иммунологических и гемостазиологических параметров проводили оценку прогноза эффективности лечения, используя данную математическую модель: Кr= 4,26-0,0144*260+0,354*20-7.596. Итак, учитывая результат, можно было предположить, что лечение у данного пациента будет высоко эффективным.

Повторно определяли СОЭ-15 мм/ч, ЦИК-50, СН-50 - 48 ед., IgG-16,5 ед., М-2 ед., А-4,4 ед., время реакции R-800 с, РФМК-4,5 мг%, индексы BASFI-30,5, BASDAI-11.

Так, из данного примера видно, что в результате лечения нормализовалась общая свертывающая способность крови (время реакции >650 с), РФМК(<4,5 мг %), значительно снизилась концентрация IgG, ЦИК, увеличился уровень комплемента, улучшились клинические показатели ( снижение индекса BASFI и BASDAI).

Пример 2
Больной Б-н А.И., 32 лет, находился под наблюдением в КРО ГКБ 40 с диагнозом: Анкилозирующий спондилоартрит, центральная форма без висцеральных проявлений, медленно прогрессирующее течение, стадия умеренных изменений, активность 2 (СОЭ- 23 мм/ч), функциональная недостаточность-0. Получал лечение индометацином в дозе 100-150 мг нерегулярно.

Данные объективного исследования: умеренное ограничение подвижности в шейном и грудном отделах позвоночника, рентгенологически - двусторонний сакроилеит, признаки анкилозирующего спондилоартрита, СОЭ-23 мм/ч, ЦИК-82 ед., СП-50 ед., иммуноглобулины G-13,5 ед., М-1,6 ед., А-3,4 ед., время реакции - 600 с, РФМК-4,5 мг%, индекс BASFI-17, BASDAI-21. Начато лечение фраксипарином в суточной дозе 15000 АХа ICU. Исследование крови проводили в последовательности, описанной в примере 1. Используя математическую модель, провели оценку прогноза эффективности лечения: Кr- 4.26-0,0144*500-0.354*13,5-1,839. Итак, учитывая результат, можно было предположить, что лечение у данного пациента будет мало эффективным.

Повторно определяли СОЭ-20 мм/ч, ЦИК-70 ед., СН-50-47 ед., G-20 ед., М-1,2 ед. , А-3,0 ед., время реакции-500 с, РФМК-4,5 мг %, индекс BASFI-12, BASDAI-17.

Так, из данного примера видно, что, общая свертывающая способность крови не нормализовалась, РФМК остались на прежнем уровне, а концентрации иммуноглобулинов даже несколько повысились, индекс BASFI уменьшился незначительно, т.е. состояние больного практически не улучшилось.

Таким образом, данная математическая модель достаточно достоверно позволяет предсказать прогноз эффективности лечения диффузных заболеваний соединительной ткани низкомолекулярными антикоагулянтами.

Формула изобретения

Способ прогнозирования эффективности лечения больных диффузными заболеваниями соединительной ткани антикоагулянтами прямого действия, включающий измерение времени реакции (R) цитратной крови в условиях низкоконтактной активации с созданием дефицита конечной концентрации ионизированного кальция тромбоэласто-графическим (ТЭГ) методом и определение уровня иммуноглобулина G (IgG) в сыворотке крови способом одномерной радиальной иммуннодиффузии в агаровом геле до и после лечения низко-молекулярными антикоагулянтами прямого действия, построение модели зависимости (Кr) от показателей до лечения методом линейного регрессионного анализа по формуле
Кr = 4,26-0,0144 • R + 0,354 • IgG
и, если значение суммы произведений этих параметров на коэффициенты, соответственно -0,0144 и +0,354 и константу 4,26 превышает 0,8, то лечение низкомолекулярными антикоагулянтами прямого действия прогнозируют как эффективное.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2