Способ получения производного полиенового спирта (варианты), сульфоновое соединение и способ его получения

 

Изобретение относится к способам получения производного полиенового спирта формулы (I), которые могут быть использованы при производстве лекарственных средств, в частности ретинола (витамина А). В соединении формулы (I) R представляет собой ацильную группу, a Y представляет группу А, где R₁, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода. Способ получения производного полиенового спирта формулы (I) заключается во взаимодействии сульфонового соединения формулы (II), которое может быть получено способом, указанным ниже, с основанием. Как правило, в качестве основания выбирают гидроксид, гидрид или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла. Изобретение также относится к новым сульфоновым соединениям формулы (II), в которой R и Y принимают значения, указанные выше, и Аr представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, и к способу их получения. Способ получения сульфонового соединения формулы (II) включает взаимодействие соединения формулы (III) Y-CH₂-SO₂Ar, в которой Аr и Y принимают значения, указанные выше, с галоидным соединением формулы (IV), в которой R принимает значения, указанные выше, и Х представляет атом галогена, в присутствии основного соединения. Обычно взаимодействие проводят в присутствии металлического катализатора. 4 с. и 3 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новому производному полиенового спирта, пригодному в качестве промежуточного соединения лекарственных средств, например в качестве промежуточного соединения ретинола (витамина А) и к способу его получения.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к: 1. Производному полиенового спирта формулы (I) в которой R представляет атом водорода или защитную группу для гидроксигруппы и Y представляет следующие группы:
или

в которой R¹, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода.

2. Способу получения производного полиенового спирта формулы (I), определенной в п. 1, включающему взаимодействие сульфонового соединения формулы (II):

где R и Y являются такими как определено в п.1, и Аr представляет арильную группу, которая может быть замещенной, с основанием.

3. Сульфоновому соединению формулы (II), как определено выше; и
4. Способу получения сульфонового соединения формулы (II), как определено выше, включающему взаимодействие соединения формулы (III):
Y-CH₂-SO₂Ar [III]
в которой Аr и Y являются такими как определено выше, с галоидным соединением формулы (IV):

в которой R принимает значения, определенные выше, и Х представляет атом галогена, в присутствии основного соединения.

Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения
Первый аспект настоящего изобретения относится к производному полиенового спирта формулы (I).

В формуле (I), что касается защитной группы для гидроксигруппы. Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, 2-е изд., John Wiley & Sons, Inc., раскрытие которой включено в описание в качестве ссылки.

Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают: ацильную группу, такую как ацетильная, пивалоильная, бензоильная, или п-нитробензоильная группы, силильную группу, такую как триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, или трет-бутилдифенилсилильная, алкоксиметильную группу, такую как тетрагидропиранильная, метоксиметильная, метоксиэтоксиметильная, или 1-этоксиэтильная группа, трет-бутильную, тритильную, бензильную, п-метоксибензильную, трихлорэтоксикарбонильную, аллилоксикарбонильную группы и т.п.

В формуле (I) R₁, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, примеры которой включают метильную, этильную, н-пропильную и изо-пропильную группы.

Следующая группа в Y:

означает

или/и

Производное полиенового спирта формулы (I) настоящего изобретения можно получить способом взаимодействия сульфонового соединения формулы (II), определенного выше, с основанием.

В указанной выше формуле (II) Аr представляет арильную группу, которая может быть замещенной, примеры которой включают: фенильную, нафтильную, и фенильная или нафтильная группа может быть замещена C₁-C₅ низшей алкильной группой (например, метильной, этильной, н-пропильной, изо-пропильной, н-бутильной, изо-бутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, н-пентильной, неопентильной, трет-амильной), C₁-C₅ низшей алкоксигруппой (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, неопентокси, трет-амилокси), атомом галогена (например, хлором, бромом, иодом, фтором), нитрогруппой и т.п.

Конкретные примеры Аr включают: фенил, нафтил, о-толил, м-толил, п-толил, о-метоксифенил, м-метоксифенильную группу, п-метоксифенильную группу, о-хлорфенильную группу, м-хлорфенильную группу, п-хлорфенильную группу, о-бромфенильную группу, м-бромфенильную группу, п-бромфенильную группу, о-иодофенильную группу, м-иодофенильную группу, п-иодофенильную группу, о-фторфенильную группу, м-фторфенильную группу, п-фторфенильную группу, о-нитрофенильную группу, м-нитрофенильную группу и п-нитрофенильную группу.

Примеры оснований, которые можно использовать в данном способе, включают гидрид щелочного металла, гидрид щелочноземельного металла, алкоголят щелочного металла, алкоголят щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла и амид щелочного металла.

Их конкретные примеры включают гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., гидрид щелочноземельного металла, такой как гидрид кальция, алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия, метилат калия, трет-бутилат калия и т.п., гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и т.п., гидроксид щелочноземельного металла и т.п.

Обычно количество основания составляет приблизительно от 2 до 20 моль на моль сульфонового соединения (II).

В описанной выше реакции обычно используют растворитель. Растворитель, который можно использовать в данной реакции, и его количества специально не ограничены и включают, например, углеводородный растворитель, такой как алифатический углеводород (например, н-гексан, циклогексан, н-пентан), и ароматический углеводород (например, толуол и ксилол), эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и анизол, галогенизированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и монохлорбензол, и апротонный полярный растворитель, такой как ДМГ, ДМSО, N, N-диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и т.п.

Температура реакции обычно находится в интервале приблизительно от -78^oС до температуры кипения используемого в реакции растворителя.

После завершения реакции производное полиенового спирта (I) можно выделить и/или очистить обычным методом последующей обработки, например, таким как экстракция, перегонка и хроматография, если необходимо.

Снятие защитной группы в полученном соединении можно осуществить в соответствии с обычным способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, 2-e изд. , (1992), John Wiley & Sons, Inc., выбрав подходящие условия. В то же время, снятие защитной группы можно также осуществить подходящим образом выбрав условия последующей обработки после завершения реакции.

Производное полиенового спирта (I) или сульфоновое соединение (II) в настоящем изобретении могут принимать любую из Е или Z геометрических изомерных форм, оптически активную форму и рацемическую форму, или могут быть их смесью.

Сульфоновое соединение (II) можно получить способом, включающим взаимодействие соединения формулы (III), определенного выше, галоидным соединением формулы (IV), определенным выше, в присутствии основного соединения.

Примеры Аr в соединении формулы (III) включают также примеры Аr в формуле (II).

Примеры R в галоидном соединении формулы (IV) включают примеры R в сульфоне формулы (II), приведенной выше.

Примеры атома галогена Х включают атом хлора, атом брома, атом иода и т. п.

В данном способе может быть использовано любое основное соединение, способное генерировать анион соединения (III). Из основных соединений, которые можно использовать в этой реакции, предпочтительно использовать реактив Гриньяра, такой как алкилмагний галогенид, алкиллитий.

Обычно используемое количество такого основания составляет приблизительно от 1 до 3 молей на моль соединения (III).

Основное соединение включает алкиллитий, реактив Гриньяра, гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, гидрид щелочного металла, гидрид щелочноземельного металла, алкоголят щелочного металла и алкоголят щелочноземельного металла.

Конкретные примеры основного соединения включают: н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, этилмагний бромид, этилмагний хлорид, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, метилат натрия, метилат калия и трет-бутилат калия.

Предпочтительно в этой реакции использовать реактив Гриньяра, такой как алкилмагний галогенид и алкиллитий.

Количество используемого основного соединения обычно составляет от 1 до 3 молей на моль соединений (III).

В данной реакции обычно используют органический растворитель. Примерами органических растворителей являются эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и анизол, углеводородный растворитель, такой как н-гексан, циклогексан, н-пентан, толуол и ксилол, галогенизированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, монохлорбензол и о-дихлорбензол, и апротонный полярный растворитель как N.N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфортриамид.

Основное соединение взаимодействует с соединением (III) обычно в температурном интервале от примерно -78^oС до 50^oС. При использовании алкиллития, температура обычно находится в интервале от примерно -78^oС до 0^oС, а при использовании другого реагента, обычно в интервале от примерно -30^oС до 50^oС.

После взаимодействия основного соединения с соединением (III) для повышения реакционноспособности к полученной реакционной смеси можно добавить соединение цинка. Обычно соединение цинка взаимодействует с полученной смесью в температурном интервале от -78^oС до 20^oС, предпочтительно от -20^oС до 0^oС.

Примеры соединения цинка включают галогенид цинка, оксид цинка, сульфид цинка, гидроксид цинка, карбоксилат цинка, нитрат цинка, сульфат цинка, карбонат цинка, сульфонат цинка, фосфат цинка, тиоцианат цинка, хромат цинка, перхлорат цинка, алкоголят цинка, цианид цинка и ацетилацетонат цинка. Предпочтительно, используют галогенид цинка, такой как хлорид цинка (ZnCl₂), бромид цинка (ZnBr₂) или иодид цинка (ZnI₂). Количество используемого соединения цинка составляет обычно от 0,1 до 2 молей на моль основного соединения.

В данной реакции, дополнительно может быть добавлен металлический катализатор. Примеры металлических катализаторов включают металлические соединения меди, марганца, железа, никеля, кобальта, серебра, хрома и цинка.

Примеры соединений металла включают в галогенид, оксид, сульфид, гидроксид, карбоксилат, нитрат, сульфат, карбонат, сульфонат, фоофат, тиоцианат, хромат, перхлорат, алкоголят, цианид, ацетилацетонат и комплекс упомянутого металла, например комплекс с фосфорным лигандом или с диметилсульфидом, такой как триарилфосфиновый комплекс или комплекс галогенида одновалентной меди с диметилсульфидом.

Конкретные примеры соединения металла включают хлорид меди (I), хлорид меди (II), бромид меди (I), бромид меди (II), иодид меди (I), оксид меди (I), оксид меди (II), сульфид меди, ацетат меди, нитрат меди, сульфат меди, карбонат меди, гидроксид меди, цианид меди, ацетилацетонат меди, фосфат меди, тиоцианат меди, хромат меди, перхлорат меди, метилат меди, хлорид марганца, ацетат марганца, карбонат марганца, нитрат марганца, сульфат марганца, ацетилацетонат марганца, хлорид кобальта, хлорид никеля, хлорид железа (II), хлорид железа (III), оксиды железа и оксид серебра. Предпочтительно использовать соединения меди.

Количество используемого соединения металла обычно составляет от 0,01 до 1 моль, предпочтительно, от 0,05 до 0,2 моль на моль соединения (III). Соединение металла обычно добавляют к реакционной смеси в интервале температур от -78^oС до 20^oС, предпочтительно от -20^oС до 0^oС.

Затем, галоидное соединение (IV) обычно взаимодействует с полученной реакционной смесью при температуре от -10^oС до 70^oС.

После завершения реакции сульфоновое соединение формулы (II) выделяют и/или очищают путем обычной последующей обработки, и, при необходимости, его можно очистить дополнительно хроматографией на силикагеле.

В настоящем изобретении соединение формулы (III) и галоидное соединение формулы (IV) легко можно синтезировать по известным методам (Yukagaku, 44(4), 316-21, 1995, Yukagaku, 39(2), 83-9, 1990, Tetrahedron Letters, 41(24), 5741-6, 1986).

Галоидное соединение формулы (IV) можно использовать в данной реакции вне зависимости от того, защищена его гидроксигруппа или нет. Защитную группу можно ввести обычным методом, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, 2-е изд., (1992), John Wiley & Sons, Inc.

Например, ацетильную группу можно ввести при взаимодействии с уксусным ангидридом при комнатной, или более низкой температуре, в присутствии хлорида цинка, или при кипячении с обратным холодильником в уксусном ангидриде.

Производное полиенового спирта настоящего изобретения (I) пригодно для получения лекарственного средства, например, в качестве промежуточного соединения витамина А.

ПРИМЕР
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но это не подразумевает ограничение его объема.

Получение 6-хлор-3,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил ацетата
40 г (0,204 моль) геранил ацетата растворяют в гексане, к этому раствору постепенно добавляют 17,1 (0,071 моль) трихлоризоциануровой кислоты и выдерживают смесь при температуре от -10^oС до 0^oC. После реакции избыток трихлорциануровой кислоты и побочного продукта изоциануровой кислоты удаляют из реакционной смесь фильтрованием. Фильтрат последовательно промывают гидрокарбонатом натрия и водой, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем, после упаривания растворителя, получают сырой продукт.

Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая требуемое галоидное соединение, 6-хлор-3,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил ацетат с выходом 85,5%.

ПРИМЕР 1
5,85 г (20 ммоль) β-циклогеранил-п-толилсульфон [1-метил-4-(2,6,6-триметил-циклогекс-1-енилметансульфонил)-бензол] растворяют в 60 мл ТГФ, охлаждают раствор до -60^oС или ниже, затем к раствору при помощи шприца в атмосфере азота медленно, по каплям, добавляют 12,5 мл (20 ммоль) н-бутиллития. По окончании добавления раствор оставляют стоять при температуре окружающей среды и выдерживают при 0^oС, а затем перемешивают 3 часа при этой температуре.

После этого раствор охлаждают до -15^oС и быстро добавляют 2,05 г (15 ммоль) хлорида цинка и раствор перемешивают 2 часа. Затем добавляют 0,4 г (2 ммоль) комплекса бромида меди (I) с диметилсульфидом (Me₂•CuBr) и смесь перемешивают в течение 1 часа.

К этой смеси добавляют по каплям 3,46 г (15 ммоль) полученного выше 6-хлор-3,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил ацетата при температуре от -10^oС до 0^oС и смесь перемешивают при этой температуре 2 часа, затем смесь перемешивают 6 часов при 60^oС. Исчезновение исходных веществ контролируют методом ТСХ, последующую обработку проводят в соответствии с обычным методом, в результате получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают требуемое соединение [1-ацетокси-3,7-диметил-9-(п-толуолсульфонил)-9-(2,6,6-триметил-циклогексен-1-ил)-нона-2,6-диен] в виде бледно-желтого масла с выходом 85%.

¹H-ЯМР δ (СDСl₃)
0,85 (3Н, с), 1,08 (3Н, с), 1,20 (3Н, с), 1,22-1,62 (4Н, м), 1,68 (3Н, с), 1,97 (2Н, с), 2,02 (2Н, с), 2,06 (3Н, с), 2,43 (3Н, с), 2,55-2,98 (2Н, м), 3,89 (1Н, т, J=9 Гц), 4,59 (2Н, д, J=9 Гц), 5,12 (1Н, Вr), 5,31 (1Н, т, J=9 Гц), 7,29 (2Н, д, J=8 Гц), 7,75 (2Н, д, J=8 Гц).

ЯМР ¹³С δ (CDCl₃)
15,4, 16,3, 18,9, 20,9, 21,4, 22,8, 26,0, 28,1, 29,0, 34,4, 35,4, 39,0, 39,6, 40,9, 61,1, 65,5, 118,3, 127,9, 129,2, 130,1, 130,8, 137,3, 138,7, 141,6, 143,8, 170,9.

ПРИМЕР 2
5,85 г (20 ммоль) геранил-п-толилсульфон [1-(3,7-диметил-окта-2,6-диен-1-сульфонил)-4-метилбензол] растворяют в 60 мл ТГФ, раствор охлаждают до -60^oС или ниже, затем к раствору при помощи шприца медленно, в атмосфере азота по каплям, добавляют 12,5 мл (20 ммоль) н-бутиллития. По окончании добавления раствор оставляют стоять при температуре окружающей среды и выдерживают при 0^oС, а затем перемешивают 3 часа при этой температуре.

Затем раствор охлаждают до -15^oС и быстро добавляют 2,05 г (15 ммоль) хлорида цинка и перемешивают раствор 2 часа. Затем добавляют 0,4 г (2 ммоль) комплекса бромида меди (I) с диметилсульфидом (Ме₂•СuВr) и перемешивают смесь в течение 1 часа.

К этой смеси добавляют по каплям 3,46 г (15 ммоль) полученного выше 6-хлор-3,7-диметилокта-2,7-диен-1-ил ацетата при температуре от -10^oС до 0^oС и смесь перемешивают при этой температуре 2 часа, затем смесь перемешивают 6 часов при 60^oС. Исчезновение исходных веществ контролируют методом ТСХ, последующую обработку проводят в соответствии с обычным методом, в результате получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают требуемое соединение [1-ацетокси-3,7,11,15-тетраметил-9-(п-толуолсульфонил)-гексадека-2,6,10,14-тетраен] в виде бледно-желтого масла с выходом 71%.

¹H ЯМР δ (CDCl₃)
1,14 (3Н, с), 1,52 (3H, с), 1,56 (3Н, с), 1,62 (3Н, с), 1,64 (3Н, с), 1,95 (4Н, с), 2,03 (4Н, с), 2,43 (3Н, с), 2,17-2,89 (2Н, м), 3,87 (1Н, д, J= 4,10 Гц), 4,56 (2Н, д, J=9 Гц), 4,89 (1Н, д, J=9 Гц), 5,02 (1Н, с), 5,12 (1Н, д, J=9 Гц), 5,30 (1Н, д, J=9 Гц), 7,29 (2Н, д, J=8 Гц), 7,75 (2Н, д, J= 8 Гц).

ЯМР ¹³С δ (СDСl₃)
15,8, 16,1, 17,5, 20,9, 21,5, 22,8, 25,5, 26,0, 37,4, 39,5, 39,6, 61,1, 63,3, 117,3, 118,3, 123,4, 127,9, 129,5, 130,3, 131,7, 134,8, 141,5, 144,1, 144,8, 170,9.

ПРИМЕР 3
16,54 г (34 ммоль) сульфонового соединения, полученного в примере 1, растворяют в 100 мл ДМГ и раствор нагревают до 80^oС. Добавляют к нему по каплям 32,8 мл (170 ммоль) 28%-ного метилата натрия и перемешивают раствор при этой температуре в течение 8 часов. Исчезновение исходных веществ контролируют методом ТСХ, последующую обработку проводят в соответствии с обычным методом, в результате получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 11,12-дигидроретинол [1-гидрокси-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-циклогексенил)-нона-2,6,8-триен] в виде бледно-желтого масла с выходом 76%.

¹H-ЯМР ПМР δ (СDСl₃)
1,02 (6Н, с), 1,41-1,48 (2Н, м), 1,52-1,59 (2Н, м), 1,60 (3Н, с), 1,75 (3Н, с), 2,03 (2Н, т, J=9 Гц), 2,11 (2Н, т, J=9 Гц), 2,21-2,29 (2Н, м), 4,12 (2Н, д, J=9 Гц), 5,31-5,45 (4Н, м), 5,97 (2Н, с).

ЯМР ¹³С δ (CDCl₃)
12,3, 16,2, 19,2, 21,6, 22,8, 26,4, 32,7, 34,1, 39,5, 39,6, 58,9, 123,4, 124,2, 128,2, 129,6, 134,0, 137,6, 139,0.

ПРИМЕР 4
16,54 г (34 ммоль) соединения, полученного в примере 1, растворяют в 100 мл циклогексана и нагревают раствор до 40^oС. К нему по каплям добавляют 11,92 г (170 ммоль) метилата калия и перемешивают раствор при этой температуре в течение 6 часов. Исчезновение исходных веществ контролируют методом ТСХ, последующую обработку проводят в соответствии с обычным методом, в результате получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 11,12-дигидроретинол [1-гидрокси-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-циклогексенил)-нона-2,6,8-триен] в виде бледно-желтого масла с выходом 90%.

Формула изобретения

1. Способ получения производного полиенового спирта формулы (I)

в которой R представляет собой ацильную группу;
Y представляет следующую группу:

где R₁, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода,
включающий взаимодействие сульфонового соединения формулы (II)

в которой R и Y принимают значения, определенные выше;
Аr представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой,
с основанием.

2. Способ по п. 1, в котором основание выбирают из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла, гидрида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, алкоголята щелочного металла и алкоголята щелочноземельного металла.

3. Сульфоновое соединение формулы (II), как определено в п. 1.

4. Способ получения сульфонового соединения формулы (II), как определено в п. 1, включающий взаимодействие соединения формулы (III)
Y-CH₂-SO₂Ar, [III]
в которой Аr и Y принимают значения, определенные в п. 1,
с галоидным соединением формулы (IV)

в которой R принимает значения, определенные в п. 1;
Х представляет атом галогена,
в присутствии основного соединения.

5. Способ по п. 4, в котором взаимодействие соединения формулы (III) с галоидным соединением формулы (IV) проводят в присутствии металлического катализатора.

6. Способ по п. 5, в котором металлический катализатор является медным катализатором.

7. Способ получения производного полиенового спирта формулы (I)

где R представляет собой ацильную группу;
Y представляет следующую группу:

где R₁, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода,
включающий взаимодействие сульфонового соединения формулы (II)

где R и Y принимают значения, определенные выше;
Аr представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой,
с основанием, где сульфоновое соединение формулы (II) получают способом по п. 4.