Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов

 

Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, в которой Z означает -О-, -NH- или -S-; m = 1-5, целое число при условии, что когда Z обозначает -NH-, m = 3 - 5; R¹ - водород, С_1-3алкокси; R² - водород; R³ - гидрокси, галоген, C_1-3алкил, С_1-3-алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил или циано; X¹ обозначает -О-, -NR⁷, -NR⁸CO-, где R⁷ и R⁸ каждый - водород, C_1-3алкил; R⁴ выбирают в одной из перечисленных в п.1 формулы изобретения семи групп, исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилино)-6,7-диметоксихиназолин, или их солям. Предложено также пять способов получения вышеописанных соединений. Соединения формулы I оказывают антиангиогенное и/или уменьшающее проницаемость сосудов действие у теплокровных животных и предназначены для использования в качестве лекарственных средств с указанным действием. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеописанные соединения, и к способу ингибирования ангиогенеза и/или уменьшения сосудистой проницаемости у теплокровных животных, нуждающихся в таком лечении. 8 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения болезней, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, к использованию указанных веществ в качестве лекарственных средств и для изготовления лекарственных средств, оказывающих антиангиогенное действие и/или уменьшающих сосудистую проницаемость у теплокровных животных, в частности, у человека.

Нормальное развитие кровеносных сосудов играет важную роль в целом ряде процессов, включая развитие эмбриона, заживление ран и некоторые компоненты репродуктивной функции женщин. Нежелательный или патологический ангиогенез связывают с рядом болезней, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Считается, что изменение сосудистой проницаемости имеет значение как при нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al. , 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Идентифицировано несколько полипептидов, стимулирующих рост эндотелиальных клеток in vitro; к ним относятся кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF & bFGF), а также фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Из-за ограниченной экспрессии рецепторов VEGF активность этого фактора роста в отличие от FGF ограничена в основном эндотелиальными клетками. Последние данные показывают, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al. , 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и сосудистой проницаемости (Connolly et al. , 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Подавление активности VEGF в результате его выведения антителами позволяет ингибировать рост опухолей (Kirn et al., 1993, Nature 362: 841-844).

Тирозинкиназы рецепторов (RTK) имеют важное значение для передачи биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы состоят из внеклеточного лигандсвязывающего домена, который присоединен с помощью сегмента в плазматической мембране к внутриклеточному домену тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором стимулирует активность тирозинкиназы рецепторов, что, в свою очередь, вызывает фосфорилирование остатков тирозина как в рецепторе, так и в других внутриклеточных молекулах. Изменения, происходящие при фосфорилировании тирозина, инициируют сигнальную последовательность, вызывающую ряд клеточных реакций. В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать отдельных подсемейств RTK, определяемых гомологией аминокислотных последовательностей. К одному из этих подсемейств относится fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Flt или Flt1, содержащих домен киназной вставки, KDR (которые определяются также как Flk-1), и еще один fms-подобный рецептор тирозинкиназы Flt4. Установлено, что два из родственных рецепторов RTK, Flt и KDR, связывают VEGF с высокой степенью афинности (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991); Terman et al. , 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с этими рецепторами, экспрессируемыми в гетерологичных клетках, связано с изменением клеточных белков и потоков кальция вследствие фосфорилирования тирозина.

Соединения, которые эффективно воздействуют на эпидермальный фактор роста (EGF) тирозинкиназы рецепторов, рассматриваются в публикации европейского патента 0566226, но в этом патенте не говорится о том, что данные соединения ингибируют действие VEGF. В публикации европейского патента 0326330 описываются фунгициды растений на основе хинолина, хиназолина и циннолина. В этом патенте указано также, что некоторые из этих фунгицидов обладают инсектицидным и акарицидным действием. Однако в нем не говорится о том, что какие-либо из описанных соединений можно использовать для лечения животных, в частности, людей. В этой публикации европейского патента, в частности, отсутствуют какие-либо упоминания, касающиеся ангиогенеза и/или повышенной сосудистой проницаемости, возникающих под действием таких факторов роста, как VEGF.

В основе настоящего изобретения лежит открытие соединений, которые ингибируют действие VEGF, что имеет важное значение для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши и гемангиома, острая и хроническая невропатия, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острые воспаления и глазные болезни, вызываемые пролиферацией клеток ретинальных сосудов. Соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF и оказывают незначительное воздействие на тирозинкиназу рецепторов EGF. Кроме того, соединения по настоящему изобретению гораздо более активны против тирозинкиназы рецепторов VEGF, чем против тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1. Таким образом, как показали результаты испытаний, соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF, благодаря чему их можно использовать в необходимых для ингибирования количествах, не опасаясь, что они повлияют на активность тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1.

Одним объектом настоящего изобретения являются производные хиназолина формулы I: [в которой: Z обозначает -О-, -NH- или -S-; m является целым числом от 1 до 5 при условии, что когда Z обозначает -NH-, m является целым числом от 3 до 5; R¹ обозначает водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алкилтио или -NR⁵R⁶ (где каждый из R⁵ и R⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород или C_1-3 алкил); R² обозначает водород, гидрокси, галоген, метокси, амино или нитро; R³ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро; X¹ обозначает -О-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -SO₂NR¹⁰- или -NR¹¹SO₂- (где каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначает водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил); R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, которые содержат:
1) водород, С_1-5 алкил, С_1-5 гидроксиалкил (предпочтительно С_2-5 гидроксиалкил), С_1-5 фторалкил, С_1-5 аминоалкил;
2) С_1-5 алкилХ²CОR¹² (где X² обозначает -О- или -NR¹³- (где R¹³ обозначает водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил));
3) С_1-5 алкилХ³R¹⁷ (где X³ обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR¹⁸CO-, -CONR¹⁹-, -SO₂NR²⁰-, -NR²¹SO₂- или -NR²²- (где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ и R²² независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R¹⁷ обозначает водород, C_1-3 алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4 алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
4) С_1-5 алкилR²³ (где R²³ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
5) С_2-5 алкенилR²³ (где R²³ имеет указанные выше значения);
6) С_2-5 алкинилR²³ (где R²³ имеет указанные выше значения); и
7) С_1-5 алкилХ⁴C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где каждый из X⁴ и X⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- или -NR²⁹- (где R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил);] исключая
4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметилхиназолин и
4-(3,4,5-триметоксианилин)-6,7-диметоксихиназолин,
и их соли.

Z преимущественно обозначает -S-, предпочтительно -О- и наиболее предпочтительно -NH-.

Когда Z обозначает -S- или -О-, m является целым числом от 2 до 5, предпочтительно 2 или 3.

Когда Z обозначает -NH-, m предпочтительно равен 3.

R¹ обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси или амино.

R¹ предпочтительно обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно водород, циано, нитро, трифторметил, гидрокси, метил или метокси и наиболее предпочтительно метокси.

Когда X¹ обозначает -NR⁸CO-, R¹ предпочтительно обозначает водород.

R² предпочтительно обозначает водород, фтор, амино или нитро и наиболее предпочтительно водород.

В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения R³ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро, предпочтительно гидрокси, галоген или C_1-2 алкил и наиболее предпочтительно гидрокси или галоген.

В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения один заместитель R³ преимущественно является гидрокси, предпочтительно метагидрокси, а другой или другие заместители выбирают из галогена, метила и метокси.

В соответствии с еще одним вариантом изобретения фенильная группа, содержащая (R³)_m, предпочтительно имеет формулу II:

в которой:
R^a обозначает водород, метил, фтор или хлор, предпочтительно водород, фтор или хлор и наиболее предпочтительно фтор;
R^b обозначает водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
R^c обозначает водород или гидрокси, предпочтительно гидрокси;
R^d обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор.

В соответствии с другим вариантом изобретения два заместителя R³ предпочтительно обозначают галоген, предпочтительно орто, орто'-дифтор, а другой или другие заместители выбирают из галогена, гидрокси и метила, предпочтительно из галогена и метила.

Отличительной особенностью настоящего изобретения является то, что фенильная группа, содержащая (R³)_m, представляет собой 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную группу, 4-бром-2,6-дифторфенильную группу, 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильную группу, 4-хлор-2,6-дифторфенильную группу или 2,4-дифтор-5-гидроксифенильную группу или, когда Z обозначает О или S, 4-хлор-2-фторфенильную группу.

Фенильная группа, содержащая (R³)_m, предпочтительно является 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильной группой или 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильной группой или, когда Z обозначает О или S, 4-хлор-2-фторфенильной группой. Наиболее предпочтительной фенильной группой, содержащей (R³)_m, является 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильная группа.

X¹ обычно обозначает -О-, -S-, -CH₂-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -NR¹¹SO₂- или -NR⁷- (где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил (в частности, С_1-2 алкил) или С_1-2 алкоксиэтил).

X¹ преимущественно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO-, -NR¹¹SO₂- или -NR⁷- (где R⁷, R⁸ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X¹ предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO-, -NR¹¹SO₂- (где R⁸ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород или С_1-2 алкил) или NH.

X¹ более предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO- (где R⁸ обозначает водород или метил) или NH.

X¹ наиболее предпочтительно обозначает -О- или -NHCO-, в частности, -О-.

X² преимущественно обозначает -О- или -NR¹³- (где R¹³ обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X³ преимущественно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁸CO-, -NR²¹SO₂- или -NR²²- (где R¹⁸, R²¹ и R²² независимо друг от друга обозначают водород, С_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X³ предпочтительно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²²- (где R²² обозначает водород, C_1-2 алкил или C_1-2 алкоксиэтил).

X³ более предпочтительно обозначает -О- или -NR²²- (где R²² обозначает водород или C_1-2 алкил).

X⁴ и Х⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, преимущественно обозначают -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁹- (где R²⁹ обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X⁴ и X⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, предпочтительно обозначают -О-, -S- или -NR²⁹- (где R²⁹ обозначает водород, C_1-2 алкил или C_1-2 алкоксиэтил).

X⁴ и X⁵, каждый из которых может иметь одинаковые или разные значения, более предпочтительно обозначают -О- или -NH.

R⁴ обычно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат:
1) C_1-5 алкил, С_2-5 гидроксиалкил, С_1-5 фторалкил, С_1-5 аминоалкил;
2) С_1-5 алкилХ²СОR¹² (где X² имеет указанные выше значения и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁵ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил));
3) С_1-5 алкилХ³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает водород, C_1-3 алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга О, S или N, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и C_1-3 алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
4) С_1-5 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, которая присоединена к С_1-5 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси) или С_2-5 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, из которых один является N, а второй независимо от других выбирают из О, S и N, при этом гетероциклическая группа присоединена к С_2-5 алкилу с помощью атома азота и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
5) С_3-4 алкенилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
6) С_3-4 алкинилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
7) С_3-4 алкенилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
8) С_3-4 алкинилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
9) С_1-5 алкилХ⁴C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил).

R⁴ преимущественно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат:
1) С_1-5 алкил, С_2-5 гидроксиалкил, С_1-5 фторалкил, С_2-4 аминоалкил;
2) C_2-3aлкилX²COR¹² (где X² имеет указанные выше значения и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает C_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил));
3) С_2-4 алкилХ³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из C_1-3 алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X³ с помощью атома углерода, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2 алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, C_1-2 гидроксиалкила и C_1-2 алкокси);
4) С_1-4 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1, 3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С_1-4 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2-гидроксиалкила и C_1-2 алкокси) или С_2-4 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и C_1-2 алкокси);
5) С_3-4 алкенилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
6) С_3-4 алкинилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
7) С_3-4 алкенилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
8) С_3-4 алкинилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
9) С_2-3 алкилХ⁴C_2-3 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил).

R⁴ предпочтительно выбирают в одной из нижеуказанных пяти групп, которые содержат:
1) C_1-3 алкил, С_2-3 гидроксиалкил, C_1-3 фторалкил, С_2-3 аминоалкил;
2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N, N-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил;
3) C_2-3aлкилX³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из С_1-2 алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X³ с помощью атома углерода, при этом С_1-2 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из гидрокси, галогена и C_1-2 алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси);
4) С_1-2 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С_1-2 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси) или С_2-3 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и пирролидин-1-ила, которая может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, C_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси); и
5) C_2-3aлкилX⁴C_2-3aлкилX⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-2 алкил).

R⁴ более предпочтительно обозначает метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2- (метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N, N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил.

R⁴, в частности, обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил) этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино) пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил. Предпочтительными соединениями являются:
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин;
6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Более предпочтительными соединениями являются:
4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин;
6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси) хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Особенно предпочтительными соединениями являются:
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Еще более предпочтительными соединениями являются:
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Наиболее предпочтительными соединениями являются:
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда в этом описании изобретения группа определяется как "указанная выше" или "имеющая указанные выше значения", это значит, что данная группа охватывает первое упомянутое и самое широкое определение, а также все предпочтительные определения, приведенные для этой группы.

В этом описании изобретения термин "алкил" означает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", относятся только к группам с прямой цепью. Аналогичное определение относится и к другим родовым терминам. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкил" относится к группам, имеющим 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Термин "алкокси" означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к атому кислорода. Термин "арил" означает С_6-10 ароматические группы, которые при желании могут иметь один или несколько заместителей, выбираемых из галогена, алкила, алкокси, циано, нитро или трифторметила (где алкил и алкокси имеют указанные выше значения). Термин "арилокси" означает указанную выше арильную группу, присоединенную к атому кислорода. Термин "сульфонилокси" означает алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, где "алкил" и "арил" имеют указанные выше значения. Термин "алканоил" за исключением особо оговоренных случаев означает алкилС=O группы, в которых "алкил" имеет указанные выше значения, например, этаноил означает СН₃С= O. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" означает алкенильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" преимущественно означает группы, имеющие 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" означает алкинильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкинильные группы, такие как 2-бутинил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" относится к группам, имеющим 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода.

В приведенной выше формуле I водород находится в положениях 2 и 8 хиназолиновой группы.

Для хиназолина формулы I или его солей характерно явление таутомерии, несмотря на то, что химические формулы, приведенные в этом описании изобретения, могут выражать только одну из возможных таутомерных форм. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF, и данное изобретение не ограничивается какой-либо одной таутомерной формой, изображенной на чертежах химических формул.

Кроме того, определенные хиназолины формулы I и их соли могут иметь сольватированные и несольватированные формы, например, гидратные формы. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все сольватированные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда Х¹ является, например, группой формулы -NR⁸CO-, атом азота, связывающий группу R⁸, присоединен к хиназолиновому кольцу, а карбонильная (СО) группа присоединена к R⁴, и когда X¹ является, например, группой формулы -CONR⁹-, карбонильная группа присоединена к хиназолиновому кольцу, а атом азота, связывающий группу R⁹, присоединен к R⁴. То же самое относится к двум другим связующим группам Х¹, таким как -NR¹¹SO₂- и -SO₂NR¹⁰-. Когда Х¹ является -NR⁷-, атом азота, связывающий группу R⁷, присоединен к хиназолиновому кольцу и к R⁴. То же самое относится к другим группам. Далее необходимо понять, что, когда Х¹ обозначает -NR⁷- и R⁷ является C_1-3 алкокси С_2-3 алкилом, С_2-3 алкильная часть присоединена к атому азота группы X¹. Подобное объяснение верно и для других групп.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что когда в соединении формулы I R⁴ является, например, группой формулы С_1-5 алкилR²³, С_1-5 алкильная часть присоединена к X¹, аналогичным образом, когда R⁴ является, например, группой формулы С_2-5 алкенилR²³, С_2-5 алкенильная часть присоединена к Х¹. Подобное объяснение верно и для других групп. Когда R⁴ является группой 1-R²³проп-1-ен-3-ил, группа R²³ присоединена к первому атому углерода, а третий атом углерода присоединен к X¹. Подобное объяснение верно и для других групп.

Настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям формулы I, а также к их солям. Фармацевтические композиции содержат только фармацевтически приемлемые соли, но для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей можно использовать и другие соли. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают, например, соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые являются достаточно основными для образования таких солей. К солям присоединения кислоты относятся, в частности, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующие фармацевтически приемлемые анионы, такие как галогеноводороды (в частности, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, из которых предпочтение отдается хлористоводородной кислоте), с серной или фосфорной кислотой либо с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, в тех случаях, когда соединения формулы I являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли можно получить при взаимодействии с неорганическим или органическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Такими солями с неорганическими или органическими основаниями являются, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли аммония или, например, соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином.

Соединения формулы I или их соли и другие соединения по настоящему изобретению (указанные выше) можно получить в соответствии с любыми известными способами получения родственных в химическом отношении соединений. Такие способы описаны, например, в публикациях заявок на европейский патент 0520722, 0566226, 0602851 и 0635498. Эти способы являются еще одним объектом данного изобретения и подробно рассматриваются ниже. Получение указанных исходных веществ описано в прилагаемых примерах, не ограничивающих объем этого изобретения. Другие необходимые исходные вещества получают в соответствии со способами, которые аналогичны описанным здесь и хорошо известны химикам-органикам.

Таким образом, рассматриваемые ниже способы (а)-(g) и (i)-(v) являются еще одним объектом настоящего изобретения.

Синтез соединений формулы I
(а) Соединения формулы I и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы III:

(где R¹, R², X¹ и R⁴ имеют указанные выше значения и L¹ является замещаемой частью) с соединением формулы IV:

(где Z, R³ и m имеют указанные выше значения), что дает соединения формулы I и их соли. Приемлемой замещаемой частью L¹ является, например, галоген, алкокси (предпочтительно, С_1-4 алкокси), арилокси или сульфонилоксигруппа, в частности, хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппа.

Указанную реакцию преимущественно осуществляют в присутствии кислоты или основания. Такой кислотой является, например, безводная неорганическая кислота, в частности, хлороводород. Таким основанием является, например, органическое основание амина, в частности, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен, либо карбонат или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, в частности, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Таким основанием может также быть гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, либо амид щелочного или щелочноземельного металла, например, амид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от 10 до 150^oС, предпочтительно от 20 до 80^oС.

Этот способ позволяет получить соединения по настоящему изобретению в виде свободного основания или соли с кислотой формулы H-L¹, где L¹ имеет указанное выше значение. Когда из соли необходимо получить свободное основание, эту соль обрабатывают указанным выше основанием в соответствии с известным способом.

(b) Когда группа формулы IIа:

(где R³ и т имеют указанные выше значения) является фенильной группой, имеющей одну или несколько гидроксильных групп, соединения формулы I и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы V:

(где X¹, m, R¹, R², R³, R⁴ и Z имеют указанные выше значения, Р обозначает фенольную гидроксизащитную группу и р¹ является целым числом от 1 до 5, которое равно количеству защищенных гидроксильных групп, при этом m-р¹ равно количеству заместителей R³, которые не являются защищенными гидроксильными группами). Можно на выбор использовать хорошо известные фенольные гидроксизащитные группы Р, например, группы, приведенные в таких работах, как "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2^nd Ed. Wiley 1991, в том числе простые эфиры (например, метиловый, метоксиметиловый, аллиловый и бензиловый), силиловые эфиры (например, трет-бутилдифенилсилиловый и трет-бутилдиметилсилиловый), сложные эфиры (например, ацетат и бензоат) и карбонаты (например, метил и бензил). Такую фенольную гидроксизащитную группу можно удалить любым известным способом, создавая условия реакции, указанные в научных работах, таких как приведенная выше, или подобными способами. Условия реакции предпочтительно должны обеспечивать получение гидроксильного производного без нежелательных реакций на других участках исходных веществ или получаемых соединений. Например, когда защитная группа Р является ацетатом, указанное превращение может быть достигнуто путем обработки производного хиназолина указанным выше основанием, включая аммиак, и его моно- и диалкилированными производными, предпочтительно в присутствии протонного растворителя или сорастворителя, такого как вода или спирт, например, метанол или этанол. Такую реакцию можно осуществлять в присутствии дополнительного указанного выше инертного растворителя или разбавителя и при температуре от 0 до 50^oС, обычно при температуре приблизительно 20^oС.

(с) Соединения формулы I и их соли, в которых заместитель X¹ является -О-, -S- или -NR⁷-, можно получить в результате взаимодействия, обычно в присутствии указанного выше основания, соединения формулы VI:

(где m, X¹, R¹, R², R³ и Z имеют указанные выше значения) с соединением формулы VII:
R⁴-L¹, (VII)
(где R⁴ и L¹ имеют указанные выше значения); L¹ является замещаемой частью, например, галогеном или сульфонилоксигруппой, такой как бром или метансульфонилоксигруппа. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150^oС, обычно около 50^oС.

(d) Соединения формулы I и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы VIII:

с соединением формулы IX:
R⁴-X¹-H, (IX)
(где L¹, R¹, R², R³, R⁴, Z, m и X¹ имеют указанные выше значения). Эту реакцию можно осуществлять в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150^oС, обычно около 100^oС.

(е) Соединения формулы I и их соли, в которых R⁴ обозначает С_1-5 алкилR³² [где R³² выбирают в одной из нижеуказанных четырех групп, которые содержат:
1) Х⁶C_1-3 алкил (где X⁶ обозначает -О-, -S-, -SO₂-, -NR³³CO- или -NR³⁴SO₂- (где R³³ и R³⁴ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил);
2) NR³⁵R³⁶ (где каждый из R³⁵ и R³⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил);
3) Х⁷C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁷ обозначает -О-, -S-, -SO₂-, -NR³⁷CO-, -NR³⁸SO₂- или -NR³⁹ (где R³⁷, R³⁸ и R³⁹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и X⁵ и R²⁴ имеют указанные выше значения); и
4) R³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);]
можно получить в результате взаимодействия соединения формулы X:

(где L¹, X¹, R¹, R², R³, Z и m имеют указанные выше значения и R⁴⁰ обозначает С_1-5 алкил) с соединением формулы XI:
R³²-H, (XI)
(где R³² имеет указанные выше значения), что дает соединение формулы I. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 0 до 150^oС, обычно около 50^oС.

(f) Соединения формулы I и их соли, в которых заместитель R¹ выражен NR⁵R⁶, где один или оба R⁵ и R⁶ обозначают C_1-3 алкил, можно получить в результате взаимодействия соединений формулы I, в которой заместитель R¹ является аминогруппой, с алкилирующим агентом предпочтительно в присутствии указанного выше основания. Такие алкилирующие агенты являются C_1-3 алкильными
частями, имеющими указанную выше замещаемую часть, в частности, C_1-3 алкилгалогенидами, например, C_1-3 алкилхлоридом, бромидом или иодидом. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 100^oС, обычно примерно при комнатной температуре. Этот способ можно также использовать для получения соединений, в которых R⁴-X¹ является алкиламино- или диалкиламиногруппой.

(g) Соединения формулы I и их соли, в которых один или несколько заместителей R¹, R² или R³ являются аминогруппой или R⁴-X¹ является аминогруппой, можно получить путем восстановления соответствующего соединения формулы I, в которой один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами. Восстановление можно осуществлять так, как это описано в приведенном ниже способе (i). Соединения формулы I и их соли, в которых один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами, можно получить так, как это описано в приведенных выше и ниже способах (а-е) и (i-v), используя соединение хиназолина, выбираемое из соединений формул (I-XXVII), в которых один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами.

Синтез промежуточных соединений
(i) Соединения формулы III и их соли являются еще одним объектом настоящего изобретения. Такие соединения, в которых L¹ является галогеном, можно, например, получить путем галогенирования соединения формулы XII:

(где R¹, R², R⁴ и X¹ имеют указанные выше значения).

Приемлемыми галогенирующими агентами являются галогенангидриды неорганических кислот, например, тионилхлорид, хлорид фосфора (III), оксихлорид фосфора (V) и хлорид фосфора (V). Галогенирование обычно производят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, или ароматического углеводородного растворителя, такого как бензол или толуол. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от 10 до 150^oС, предпочтительно от 40 до 100^oС.

Соединения формулы XII или его соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XIII:

(где R¹, R² и L¹ имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX. Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150^oС, обычно около 100^oС.

Соединения формулы XII и их соли можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV:

(где R¹, R², R⁴ и Х¹ имеют указанные выше значения и А¹ является гидрокси, алкокси (предпочтительно С_1-4 алкокси) или аминогруппой), которая дает соединение формулы XII или его соль. Циклизацию можно осуществлять в результате взаимодействия соединения формулы XIV, в которой ¹ является гидроксильной или алкоксильной группой, с формамидом или подобным соединением, вызывающим циклизацию, что дает соединение формулы XII или его соль, такую как хлорид[3-(диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден]диметиламмония. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии формамида, используемого в качестве растворителя, или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, простого эфира, такого как 1,4-диоксан. Циклизацию обычно осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно в интервале от 80 до 200^oС. Соединения формулы XII можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV, в которой А¹ является аминогруппой, с муравьиной кислотой или подобным соединением, вызывающим циклизацию, что дает соединение формулы XII или его соль. Заменителем муравьиной кислоты, эффективно вызывающим циклизацию, является, например, три-С_1-4 алкоксиметан, в частности, триэтоксиметан и триметоксиметан. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфокислота, например, паратолуолсульфокислота, и инертного растворителя или разбавителя, например, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, простого эфира, такого как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол. Циклизацию обычно осуществляют при температуре от 10 до 100^oС, предпочтительно от 20 до 50^oС.

Соединения формулы XIV и их соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить путем восстановления нитрогруппы в соединении формулы XV:

(где R¹, R², R⁴, X¹ и А¹ имеют указанные выше значения), что дает указанное выше соединение формулы XIV. Нитрогруппу можно восстановить любыми известными способами. Восстановление можно осуществлять, например, путем гидрирования раствора нитросоединения в присутствии указанного выше инертного растворителя или разбавителя и металла, эффективно катализирующего реакции гидрирования, такого как палладий или платина. Другим восстановителем является, например, активированный металл, в частности, активированное железо (полученное в результате промывки железного порошка разбавленным раствором кислоты, например, хлористоводородной кислоты). Так, восстановление можно осуществлять, нагревая нитросоединение и активированный металл в присутствии растворителя или разбавителя, например, смеси воды и спирта, такого как метанол или этанол, до температуры в интервале от 50 до 150^oС, обычно около 70^oС.

Соединения формулы XV и их соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XVI:

(где R¹, R², L¹ и А¹ имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX, что дает соединение формулы XV. Взаимодействие соединений формул XVI и IX обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (d).

Соединения формулы XV и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XVII:

(где R¹, R², X¹ и А¹ имеют указанные выше значения при условии, что X¹ не является -СН₂-) с соединением формулы VII, что дает указанное выше соединение формулы XV. Взаимодействие соединений формул XVII и VII обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (с).

Соединения формулы III и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XVIII:

(где R¹, R² и X¹ имеют указанные выше значения при условии, что Х¹ не является -СН₂- и L² является замещаемой защитной частью) с указанным выше соединением формулы VII, что дает соединение формулы III, в которой L¹ представлено L².

Обычно используют соединение формулы XVIII, в которой L² обозначает феноксигруппу, имеющую при желании до 5 заместителей, предпочтительно до 2 заместителей, выбираемых из галогена, нитро и циано. Эту реакцию обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (с).

Указанные выше соединения формулы XVIII и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы XIX:

(где R¹, R², Р, Х¹ и L² имеют указанные выше значения при условии, что Х¹ не является -СН₂-). Защитную группу можно удалить хорошо известными методами. Например, когда Р обозначает бензильную группу, снять защиту можно гидрогенолизом или обработкой трифторуксусной кислотой.

Одно соединение формулы III можно при желании превратить в другое соединение формулы III, в которой часть L¹ имеет новое значение. Так, например, соединение формулы III, в которой L¹ является не галогеном, а необязательно замещенной феноксигруппой, можно превратить в соединение формулы III, в которой L¹ является галогеном, путем гидролиза соединения формулы III (где L¹ не является галогеном), что дает указанное выше соединение формулы XII, и последующего введения галогенида в соединение формулы XII, в результате чего получают соединение формулы III, в котором L¹ является галогеном.

(ii) Соединения формулы V и их соли являются еще одним объектом настоящего изобретения и могут быть получены в результате взаимодействия указанного выше соединения формулы III с соединением формулы XX:

(где R³, m, р¹, Р и Z имеют указанные выше значения). Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а).

Соединения формулы V и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XXI:

(где R¹, R², L¹, Z, R³, m, р¹ и Р имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (d).

Соединения формулы V и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XXII:

(где R¹, R², R³, X¹, Z, P, p¹ и m имеют указанные выше значения при условии, что X¹ не является -СН₂-) с указанным выше соединением формулы VII. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (с).

Соединения формулы XXI и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XXIII:

(где R¹, R² и L¹ имеют указанные выше значения и L¹ в 4- и 7-положениях может иметь одинаковые или разные значения) с указанным выше соединением формулы XX. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а).

Соединения формулы XXII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XIX и XX в условиях, описанных для способа (а), что дает соединение формулы XXIV:

(где R¹, R², R³, Р, Z, X¹, р¹ и m имеют указанные выше значения при условии, что X¹ не является -CH₂-), и последующего снятия защиты с соединения формулы XXIV, например, так, как это описано в способе (i).

(iii) Указанные выше соединения формулы VI и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы XXV:

(где R¹, R², R³, Р, Z, X¹ и m имеют указанные выше значения) в соответствии с описанным выше способом (i).

Соединения формулы XXV и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XIV и IV в условиях, описанных в способе (а), что дает соединение формулы XXV или его соль.

(iv) Соединения формулы VIII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XXIII и IV. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а).

(v) Указанные выше соединения формулы Х и их соли можно получить в результате взаимодействия указанного выше соединения формулы VI с соединением формулы XXVI:
L¹-R⁴⁰-L¹, (XXVI)
(где L¹ и R⁴⁰ имеют указанные выше значения), что дает соединение формулы Х. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (с).

Соединения формулы Х и их соли можно также получить путем снятия защиты с соединения формулы XXVII:

(где L¹, R⁴⁰, X¹, R¹, R², R³, Z, Р, m и р¹ имеют указанные выше значения) так, как это описано в способе (b).

Соединения формулы XXVII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XXII и XXVI в условиях, описанных в способе (с).

Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I можно получить, например, в результате взаимодействия указанного соединения с кислотой в соответствии с известным способом, при этом кислота должна иметь фармацевтически приемлемый анион.

Многие рассмотренные здесь промежуточные соединения обладают признаками новизны, например, соединения формул III, V, XII, XIV и XV, которые являются еще одним объектом данного изобретения.

Промежуточные соединения формул VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV и XXVII также являются объектом данного изобретения.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является весьма полезный способ идентификации соединений, которые эффективно подавляют активность тирозинкиназы, связанную с рецепторами VEGF, такими как Flt и/или KDR, и ингибируют ангиогенез и/или повышенную сосудистую проницаемость. Эти свойства можно определить с помощью одного или нескольких описанных ниже способов.

(а) Тест на ингибирование тирозинкиназы рецепторов in vitro
Этот анализ позволяет определить способность испытуемого соединения подавлять активность тирозинкиназы. ДНК, кодирующие цитоплазматические домены рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или эпидермального фактора роста (EGF), можно получить с помощью общего синтеза генов (Edwards М, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) или клонирования. Они могут быть экспрессированы в приемлемой экспрессирующей системе с целью получения полипептида с активностью тирозинкиназы. Например, установлено, что цитоплазматические домены рецепторов VEGF и EGF, полученные путем экспрессии рекомбинантного белка в клетках насекомых, обладают присущей им изначально активностью тирозинкиназы. Для анализа VEGF рецептора Flt (номер Х51602 по каталогу банка генов) фрагмент ДНК 1,7 т.п.н., кодирующий большую часть цитоплазматического домена, начиная с метионина 783 и кончая терминирующим кодоном, описанным Шибуйя и др. (Shibuya et al., Oncogene, 1990, 5: 519-524), выделен из кДНК и клонирован в векторе переноса на основе бакуловируса (например, pAcYMl (см. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992), рАс360 или pBlueBacHis (предоставлен фирмой Invitrogen Corporation). Этими рекомбинантными конструкциями котрансфецировали клетки насекомых (например, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) вместе с вирусной ДНК (например, Pharmingen BaculoGold) для получения рекомбинантного бакуловируса. (Методы сборки молекул рекомбинантной ДНК, получения и использования рекомбинантного бакуловируса подробно рассматриваются в таких работах, как, например, Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual., 2^nd edition, Gold Spring Harbour Laboratory Press и O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual., W. H. Freeman and Co, New York). Чтобы произвести анализ других типов тирозинкиназы, цитоплазматические фрагменты, начиная с метионина 806 (KDR, номер L04947 по каталогу банка генов) и метионина 668 (рецептор EGF, номер Х00588 по каталогу банка генов), можно клонировать и экспрессировать аналогичным образом.

Для экспрессии активности тирозинкиназы cFlt клетки Sf21 трижды заражали не содержащим бляшек рекомбинантным вирусом cFlt и собирали клетки через 48 часов. Собранные клетки промывали охлажденным льдом физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) (10 мМ фосфата натрия, рН 7,4, 138 мМ хлорида натрия, 2,7 мМ хлорида калия), затем вновь суспендировали в охлажденной льдом смеси HNTG/PMSF (20 мМ HEPES, рН 7,5, 150 мМ хлорида натрия, 10% глицерина в объемном отношении, 1% тритона Х100 в объемном отношении, 1,5 мМ хлорида магния, 1 мМ этиленгликоль-бис (β-аминоэтиловый эфир)N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF); PMSF добавляли непосредственно перед использованием из 100 мМ только что приготовленного раствора в метаноле), используя 1 мл смеси HNTG/PMSF на 10 миллионов клеток. Суспензию центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 13000 оборотов/минуту при температуре 4^oС, после чего супернатант (фермент) удаляли и хранили в виде аликвот при температуре -70^oС. Каждую новую порцию фермента титровали, разбавляя ферментным разбавителем (100 мМ HEPES, рН 7,4, 0,2 мМ ортованадата натрия, 0,1% тритона Х100 в объемном отношении, 0,2 мМ дитиотреитола). Для получения типичной порции фермент разбавляли в отношении 1: 2000 ферментным разбавителем и в каждом анализе использовали 50 мкл разбавленного фермента.

Раствор субстрата получали из произвольного сополимерсодержащего тирозина, например, Poly(Glu, Ala, Туг) 6:3:1 (Sigma Р3899), хранили при концентрации 1 мг/мл продукта в физиологическом растворе с фосфатным буфером при температуре -20^oС и разбавляли физиологическим раствором с фосфатным буфером в отношении 1:500 для покрытия планшета.

В день, предшествующий анализу, во все лунки аналитических планшетов (96-луночные иммунопланшеты Nunc maxisorp) вводили 100 мкл разбавленного раствора субстрата, затем их заклеивали и оставляли на ночь при температуре 4^oС.

В день анализа раствор субстрата удаляли, лунки аналитических планшетов один раз промывали PBST (физиологическим раствором с фосфатным буфером, содержащим 0,05% твина 20 в объемном отношении) и один раз 50 мМ HEPES, рН 7,4.

Испытуемые соединения разбавляли 10% диметилсульфоксидом (ДМСО) и 25 мкл разбавленного соединения переносили в лунки промытых аналитических планшетов. "Полные" контрольные лунки вместо испытуемого соединения содержали 10% ДМСО. Во все испытательные лунки добавляли двадцать пять микролитров 40 мМ хлорида марганца (II), содержащего 8 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТР), а в "пустые" контрольные лунки вводили хлорид марганца (II) без аденозин-5'-трифосфата. Чтобы инициировать реакции, в каждую лунку добавляли 50 мкл только что разбавленного фермента и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров антитела против фосфотирозина IgG мышей (продукт 05-321 фирмы Upstate Biotechnology Inc.), разбавленного в отношении 1:6000 PBST, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина (BSA) в отношении массы к объему, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. Затем добавляли сто микролитров антитела против мышиного иммуноглобулина овец, связанного пероксидазой из хрена (продукт NXA 931 фирмы Amersham), разбавленного в отношении 1:500 PBST, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина в отношении массы к объему, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров раствора 2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфокислоты) (ABTS), только что приготовленного из одной 50 мг таблетки ABTS (Boehringer 1204 521) в 50 мл только что приготовленного фосфат-цитратного буфера (50 мМ) рН 5,0+0,03% пербората натрия (полученного из 1 капсулы фосфат-цитратного буфера с перборатом натрия (PCSB) (Sigma P4922) на 100 мл дистиллированной воды). Планшеты инкубировали в течение 20-60 минут при комнатной температуре до достижения во всех контрольных лунках оптической плотности, равной примерно 1,0, которую измеряли при 405 нм с помощью спектрофотометра для чтения планшетов. Величины, полученные для "пустых" (без АТР) и "полных" (без соединения) контрольных лунок, использовали для определения степени разбавления испытуемого соединения, при которой достигалось 50% ингибирование активности фермента.

(b) Анализ пролиферации эндотелиальных клеток пупочной вены человека in vitro
Этот анализ позволяет определить способность испытуемого соединения подавлять пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), стимулируемую фактором роста.

Клетки HUVEC выделяли в MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% фетальной телячьей сыворотки (FCS) и культивировали на планшетах (при 2-8-кратном пассировании) в MCDB 131+2% фетальной телячьей сыворотки в объемном отношении + 3 мкг/мл гепарина + 1 мкг/мл гидрокортизона при концентрации 1000 клеток/лунку на 96-луночных планшетах. Не ранее чем через 4 часа в лунки добавляли соответствующий фактор роста (то есть 3 нг/мл VEGF, 3 нг/мл EGF или 0,3 нг/мл b-FGF) и испытуемое соединение. Культуры инкубировали в течение 4 дней при температуре 37^oС с 7,5% диоксида углерода. На четвертый день культуры импульсно метили 1 MKCi/лунку тритированным тимидином (продукт TRA 61 фирмы Amersham) и инкубировали в течение 4 часов. Клетки собирали с помощью харвестера для 96-луночного планшета (Tomtek) и анализировали на включение трития с помощью счетчика бета-излучения для планшетов. Включение радиоактивной метки в клетки, выраженное в виде числа импульсов в минуту, использовали для измерения величины ингибирования испытуемыми соединениями пролиферации клеток, стимулируемой фактором роста. Результаты испытаний по вышеописаным тестам представлены в таблице.

(с) Анализ эдемы матки у крыс in vivo
Этот анализ позволяет определить способность соединений сокращать резкое увеличение массы матки у крыс, происходящее в течение первых 4-6 часов после эстрогенной стимуляции. Давно известно, что подобное начальное увеличение массы матки происходит вследствие отека, вызываемого повышенной проницаемостью сосудистой сети матки. Куллинан-Бов и Коос (Cullinan-Bove and Koos, Endocrinology, 1993, 133: 829-837) недавно продемонстрировали, что существует тесная временная взаимосвязь с повышенной экспрессией мРНК VEGF в матке. Мы установили, что предварительное введение крысам нейтрализующего моноклонального антитела против VEGF значительно сокращает быстрое увеличение массы матки. Это подтверждает предположение о том, что увеличение массы опосредовано главным образом фактором роста эндотелия сосудов.

Группам крыс в возрасте 20-22 дней подкожно вводили одну дозу эстрадиолбензоата (2,5 мкг/крысу) в растворителе или только растворитель. Последняя группа состояла из нестимулированных контрольных животных. Испытуемые соединения вводили перорально через разные промежутки времени до введения эстрадиолбензоата. Через пять часов после введения эстрадиолбензоа-та крыс гуманно умерщвляли, у них иссекали матку, промокали ее и взвешивали. Увеличение массы матки в группах, получавших испытуемое соединение и эстрадиолбензоат или только эстрадиолбензоат, сравнивали между собой с помощью t-критерия Съюдента. Ингибирование действия эстрадиолбензоата считалось статистически значимым при р<0,05.

Эти композиции можно использовать для перорального введения, например, в форме таблеток или капсул, для парентерального введения (включая внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые инъекции или вливания), например, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения, например, в виде мази или крема, или для ректального введения, например, в виде суппозиториев. Вышеуказанные композиции, как правило, можно получить известными способами с использованием обычных наполнителей.

Композиции по настоящему изобретению преимущественно получают в дозированной форме. Указанные соединения вводят теплокровным животным в количестве 5-5000 мг на кв. м поверхности тела животного, то есть примерно 0,1-100 мг/кг. Стандартная доза обычно составляет 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг и, как правило, дает хороший терапевтический эффект. Дозированная лекарственная форма, например, таблетка или капсула, обычно содержит 1-250 мг активного ингредиента.

Другим объектом настоящего изобретения является использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения людей или животных.

Мы обнаружили, что соединения по настоящему изобретению подавляют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF и поэтому представляют интерес благодаря своему антиангиогенному действию и/или способности уменьшать сосудистую проницаемость.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве лекарственных средств, в частности, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве лекарственных средств, уменьшающих ангиогенез и/или сосудистую проницаемость у теплокровных животных, таких как человек.

Таким образом еще одним объектом данного изобретения является использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, уменьшающих ангиогенез и/или сосудистую проницаемость у теплокровных животных, таких как человек.

Другим объектом данного изобретения является метод лечения, направленный на уменьшение ангиогенеза и/или сосудистой проницаемости у теплокровных животных, таких как человек, нуждающихся в таком лечении, которое заключается в том, что указанному животному вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Как указывалось выше, величина лекарственной дозы, необходимой для лечения или профилактики конкретного заболевания, может изменяться в зависимости от состояния нуждающегося субъекта, способа введения и тяжести заболевания. Дневная доза предпочтительно составляет 1-50 мг/кг. Однако указанная дневная доза обязательно должна быть различной в зависимости от состояния нуждающегося субъекта, способа введения и тяжести заболевания. Поэтому оптимальную дозу может определить только лечащий врач.

Лечение, направленное на уменьшение ангиогенеза и/или сосудистой проницаемости, может проводиться только указанными препаратами, или помимо соединений по настоящему изобретению курс лечения может включать введение одного или нескольких других веществ. Совместное лечение предполагает одновременное, последовательное или раздельное введения нескольких лекарственных средств. В онкологии обычно практикуются разные формы лечения субъектов, страдающих раком. Лечение лекарственными средствами, уменьшающими ангиогенез и/или сосудистую проницаемость, дополняется хирургическими операциями, лучевой терапией или химиотерапией. Химиотерапия может охватывать три основные категории лекарственных средств:
(i) другие антиангиогенные средства, которые имеют другие механизмы воздействия по сравнению с рассмотренными выше (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3, ангиостатин, разоксин, талидомид);
(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), прогестогены (например, мегестролацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, экземестан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротеронацетат), агонисты и антагонисты LHRH (например, гозерелинацетат, лупролид), ингибиторы тестостерон-5α-дигидроредуктазы (например, финастерид), антиинвазивные средства (например, ингибиторы металлопротеиназы, подобные маримастату, и ингибиторы функции рецептора для активатора плазминогена урокиназы) и ингибиторы функции фактора роста (такими факторами роста являются, например, EGF, FGF, выделяемый из тромбоцитов фактор роста и гепатоцитный фактор роста; указанные ингибиторы включают антитела к факторам роста, антитела к рецепторам фактора роста, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы);
(iii) антипролиферативные и антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, используемые в онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, подобные метотрексату, фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу, аналоги пурина и аденозина, цитозинарабинозид); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные доксорубицину, дауномицину, эпирубицину и идарубицину, митомицину-С, дактиномицину, митрамицину); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие агенты (например, нитросоединение горчицы, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевина, тиотепа); антимитотические средства (например, винкаалкалоиды, подобные винкризитину, и таксоиды, подобные таксолу, таксотеру); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, подобные этопозиду и тенипозиду, амсакрину, топотекану).

Как указывалось выше, соединения по настоящему изобретению представляют интерес благодаря своему антиангиогенному действию и/или способности уменьшать сосудистую проницаемость. Предполагается, что соединения по данному изобретению могут быть полезны для лечения целого ряда заболеваний, в том числе рака, диабета, псориаза, ревматоидного артрита, саркомы Капоши и гемангиомы, острой и хронической невропатии, атеромы, артериального рестеноза, аутоиммунных заболеваний, острых воспалений и глазных болезней, вызываемых пролиферацией клеток ретинальных сосудов. Кроме того, считается, что соединения по данному изобретению способны эффективно замедлять рост первичных и рецидивирующих твердых опухолей, вызываемых VEGF, в частности, опухолей, развитие и разрастание которых в значительной степени зависит от VEGF, включая, например, некоторые опухоли толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, легких, наружных женских половых органов и кожи.

Помимо того, что соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными лекарственными средствами, их можно также использовать в качестве фармакологических средств для разработки и стандартизации in vitro и in vivo тест-систем с целью определения эффективности ингибиторов активности тирозинкиназы рецепторов VEGF у лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, в процессе научно-исследовательской работы по созданию новых лекарственных средств.

Используемый в этом описании изобретения термин "эфир" означает диэтиловый эфир.

Это изобретение далее иллюстрируется приведенными ниже примерами, не ограничивающими его объем, в которых, за исключением особо оговоренных случаев:
[(i) выпаривание осуществляют посредством ротационного выпаривания в вакууме и обработку производят после удаления фильтрованием остаточных твердых веществ, таких как осушители;
(ii) все операции выполняют при комнатной температуре, то есть в интервале 18-25^oС и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
(iii) хроматографию на колонках (флэш-методом) и жидкостную хроматографию среднего давления выполняют на силикагеле Merck Kieselgel ( 9385) или на силикагеле для хроматографии с обращенной фазой Merck Lichroprep RP-18 ( 9303) фирмы Merck, Дармштадт, Германия;
(iv) величины выхода даны только для иллюстрации, и они не обязательно являются максимально возможными;
(v) температуры плавления не скорректированы и определены с помощью автоматического устройства для определения температуры плавления Mettler SP62, устройства с масляной баней или устройства с нагревательной пластиной Кофлера;
(vi) структуры конечных продуктов формулы I подтверждены спектроскопией (обычно протонного) магнитного резонанса (NMR) и масс-спектрометрией (MS); величины химических сдвигов при выполнении спектроскопии протонного магнитного резонанса измерены по δ-шкале химических сдвигов и мультиплетность пиков показана следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; m, мультиплет; br, широкий; q, квартет;
(vii) промежуточные соединения обычно полностью не исследованы, и их чистота определена посредством тонкослойной хроматографии, жидкостной хроматографией высокого разрешения, анализа методом инфракрасной спектроскопии (ИК) или анализа методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР);
(viii) в примерах использованы следующие аббревиатуры:
ДМФ - N,N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид (DМSО);
ДМА - N,N-диметилацетамид;
ТФУ - трифторуксусная кислота.]
Пример 1
К раствору 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (202 мг, 0,9 ммоль) и 4-бром-2-фтор-5-гидроксианилина (описанного в европейском патенте 61741 А2) (206 мг, 1 ммоль) в 2-бутаноле (8 мл) добавляют раствор хлороводорода в изопропаноле (0,1 мл, 5 М раствора). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут и оставляют охлаждаться. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают 2-бутанолом и эфиром и сушат в вакууме, что дает гидрат гидрохлорида 4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолина (340 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 265-270^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO-d₆) 4,0 (2s, 6H); 7,13 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 11,3 (s, 1H).

MS-ESI: 394-396 [МН]⁺.

Элементный анализ: С₁₆Н₁₃ВrFN₃О₃ 1НСl 1,05Н₂O
Найдено, %: С 43,42; Н 3,68; N 9,33.

Вычислено, %: С 42,75; Н 3,61; N 9,35.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 4,5-диметоксиантраниловой кислоты (19,7 г) и формамида (10 мл) перемешивают и нагревают до 190^oС в течение 5 часов. Эту смесь оставляют охлаждаться примерно до 80^oС и добавляют воду (50 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок отделяют, промывают водой и сушат с получением 6,7-диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (3,65 г).

Смесь порции (2,06 г) полученного таким образом вещества, тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (1 капля) перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат (МgSO₄) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонках, используя в качестве элюента все более полярные смеси метиленхлорида и этилацетата, что дает 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (0,6 г, 27%).

Пример 2
К расплаву 2,4-дигидрокситолуола (0,6 г, 4,8 ммоль) при температуре 140^oС добавляют твердый гидроксид калия (71 мг, 1,2 ммоль) и 4-хлор-б,7-диметоксихиназолин (0,25 г, 1,1 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1). Полученную смесь перемешивают при температуре 140^oС в течение 15 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют водой, подкисляют до рН 4 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Сырой продукт сначала очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат (1:9), а затем абсорбционной ВЭЖХ, элюируя смесью трихлорметан: ацетонитрил (85:15), что дает 6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин (116 мг, 34%).

Т. пл. 213-216^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (СDСl₃) 2,22 (s, 3Н); 4,05 (s, 6H); 6,6 (s, 1H); 6,69 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 8,65 (s, 1H).

MS-ESI: 313 [MН]⁺.

Элементный анализ: C₁₇H₁₆N₂O₄.

Найдено, %: С 65,36; Н 5,53; N 8,92.

Вычислено, %: С 65,38; Н 5,16; N 8,97.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 2,4-диметокситолуола (1 г, 6,5 ммоль) в пентане (10 мл) при температуре -70^oС добавляют трехбромистый бор (3,1 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 2 часа. Затем добавляют смесь воды со льдом и этилацетат, водный слой подщелачивают до рН 9,5 2 М водным раствором гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид: этилацетат (9:1), что дает 2,4-дигидрокситолуол (759 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.

Пример 3
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2, во время выполнения абсорбционной ВЭЖХ экстрагируют второе соединение, элюируя смесью трихлорметан: ацетонитрил (75: 25), что дает 6,7-диметокси-4-(5-гидрокси-2-метилфенокси)хиназолин (123 мг, 36%).

Т. пл. 231-239^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (СDСl₃) 2,1 (s, 3Н); 4,05 (s, 6H); 6,6 (s, 1H); 6,72 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).

MS-ESI: 313 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₇H₁₆N₂O₄ 0,1Н₂O.

Найдено, %: С 65,05; Н 5,68; N 8,6.

Вычислено, %: С 65,00; Н 5,20; N 8,92.

Пример 4
Смесь 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (83 мг, 0,6 ммоль) и карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (3 мл) нагревают до 180^oС в течение 45 минут. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, разбавляют водой и подкисляют до рН 3,5. Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид: эфир (7:3), что дает 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-(2-метоксиэтокси)-6-метоксихиназолин (130 мг, 68%).

Т. пл. 167-168^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,76 (t, 2H); 3,99 (s, 3Н); 4,34 (t, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,56 (s, 1H).

MS-ESI: 379 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₈H₁₆FClN₂O₄ 0,1Н₂O.

Найдено, %: С 57,03; Н 4,53; N 7,41.

Вычислено, %: С 56,81; Н 4,29; N 7,36.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамида (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149, 10 г, 0,04 моль) и реактива Голда (7,4 г, 0,05 моль) в диоксане (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют ацетат натрия (3,02 г, 0,037 моль) и уксусную кислоту (1,65 мл, 0,029 моль) и нагревают еще 3 часа. Смесь упаривают, к остатку добавляют воду, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизация из уксусной кислоты дает 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,7 г, 84%).

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,82 г, 0,01 моль), тионилхлорида (40 мл) и ДМФ (0,28 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривают и подвергают азеотропной отгонке с толуолом, что дает гидрохлорид 7-бензилокси-4-хлор-6-метокси-хиназолина (3,45 г).

К раствору гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (506 мг, 1,5 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляют 4-хлор-2-фторфенол (264 мг, 1,8 ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 45 минут. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 0,1 М раствором НСl, водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Твердый остаток растирают в порошок с петролейным эфиром, сырой продукт собирают фильтрованием и очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид:эфир (9:1), что дает 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (474 мг, 77%) в виде кремового твердого вещества.

Т. пл. 179-189^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSOd₆) 3,99 (s, 3Н); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5Н); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).

MS-ESI: 411 [MН]⁺.

Элементный анализ: С₂₂Н₁₆СlFN₂O₃•0,06Н₂O•0,05СН₂Сl₂.

Найдено, %: С 63,38; Н 4,07; N 6,78.

Вычислено, %: С 63,64; Н 3,93; N 6,73.

Раствор 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолина (451 мг, 1,1 ммоль) в ТФУ (4,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь разбавляют толуолом и летучие вещества выпаривают. Остаток растирают в порошок с метиленхлоридом, собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (320 мг, 90%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (s, 3Н); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1Н).

MS-ESI: 321 [МН]⁺.

Пример 5
К раствору 3-гидроксибензолтиола (168 мг, 1,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (233 мкл, 1,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (200 мг, 0,89 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1). Реакционную смесь нагревают при температуре 40^oС в течение 10 минут, после чего ее оставляют охлаждаться, разбавляют водой, подкисляют до рН 3 и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанол / эфир с получением 6,7-диметокси-4-(3-гидроксифенилтио)хиназолина (259 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 221-230^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (2s, 6H); 6,9 (dd, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7/35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,8 (br s, 1H).

MS-ESI: 315 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₆H₁₄N₂O₃S.

Найдено, %: С 61,06; Н 4,61; N 8,95.

Вычислено, %: С 61,13; Н 4,49; N 8,91.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 3-метоксибензолтиола (1 г, 7,1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0^oС добавляют трехбромистый бор (1,4 мл, 14 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до
комнатной температуры и перемешивают еще 60 минут, после чего ее разбавляют этилацетатом и водой и подщелачивают водным 2 М раствором гидроксида натрия до рН 9. Затем смесь экстрагируют этилацетатом, объединенный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат (8:2), что дает 3-гидроксибензолтиол (819 мг, 91%).

Спектр ¹H ЯМР: (СDСl₃) 3,42 (s, 1H); 4,85 (br s, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,1 (t, 1H).

Пример 6
К раствору 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (180 мг, 0,4 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляют водой. Большую часть метанола выпаривают, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (73 мг, 45%).

Т. пл.>250^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,29 (s, 3Н); 3,74 (t, 2H); 3,94 (s, 3Н); 4,28 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,40 (s, 1H).

MS-ESI: 394 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₈H₁₇N₃ClFO₄•1,6Н₂О.

Найдено, %: С 51,1; Н 4,6; N 9,8.

Вычислено, %: С 51,2; Н 4,8; N 9,9.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (2,5 г, 15 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) и 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (4,2 г, 14 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) в изопропаноле нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолина (4,8 г/ 81%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,98 (s, 3Н); 5,18 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,18-7,27 (m, 7H); 8,06 (s, 1H); 8,38 (s, 1H).

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолина (600 мг, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (7 мл) добавляют триэтиламин (216 мл, 1,5 ммоль) и уксусный ангидрид (133 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (100:0 с увеличением полярности до 97:3), что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолин (340 мг, 52%) в виде твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,34 (s, 3Н); 3,94 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

MS-ESI: 468 [МН]⁺.

Раствор 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,54 ммоль) в метаноле (5 мл), трихлорметане (5 мл) и ДМФ (1 мл) в течение 4 часов перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм с таким катализатором, как 5% палладий на угле (100 мг). Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат (МgSO₄). Большую часть растворителя выпаривают, смесь охлаждают и добавляют гексан с получением твердого продукта, который собирают фильтрованием, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат, что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (170 мг, 45%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,37 (s, 3Н); 3,95 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,48 (s, 1H).

К перемешиваемой смеси 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,66 ммоль), 2-метоксиэтанола (63 мл, 0,8 моль) и трибутилфосфина (405 мл, 1,6 ммоль) в метиленхлориде при 0^oС порциями добавляют 1-1'-(азодикарбонил)дипиперидин (413 мг, 1,6 ммоль). Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ацетонитрил:метиленхлорид (1:9 с увеличением полярности до 4: 6), что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин (180 мг, 62%) в виде твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,35 (s, 3Н); 3,33 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3/95 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,60 (s, 1H).

MS-ESI: 436 [МН]⁺.

Пример 7
Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (2,1 г, 8 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (1,43 г, 8,9 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолина (1,45 г, 47%).

Т. пл. >250^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (s, 6H); 7,17 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).

MS-ESI: 350 [MH]⁺.

Элементный анализ: С₁₆Н₁₃N₃СlFО₃•1НСl.

Найдено, %: С 49,2; Н 3,7; N 10,9.

Вычислено, %: С 49,7; Н 3,6; N 10,9.

Пример 8
Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (2,5 г, 9,6 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (1,48 г, 10,5 ммоль) в изопропаноле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолина (2,2 г, 71%).

Т. пл. >250^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,15 (s, 3Н); 3,99 (s, 6H); 6,88 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,66 (s, 1H).

Элементный анализ: С₁₇Н₁₆N₃FО₃•1НСl•0,65С₃Н₈О.

Найдено, %: С 56,3; Н 5,4; N 10,4.

Вычислено, %: С 56,3; Н 5,5; N 10,4.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 4-фтор-2-метилфенола (10 г, 79 ммоль) в 6% водном растворе гидроксида натрия при 0^oС в течение 30 минут добавляют метилхлорформиат (6,8 мл, 88 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Этилацетатный экстракт промывают водой (100 мл) и сушат (МgSO₄), растворитель выпаривают с получением 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,4 г, 78%) в виде масла.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,14 (s, 3Н); 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1-7,25 (m, 2H).

К раствору 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,34 г, 62 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6 мл) медленно добавляют смесь концентрированной азотной кислоты (6 мл) и концентрированной серной кислоты (6 мл) так, чтобы температура реакционной смеси была ниже 50^oС. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем добавляют смесь воды со льдом и осажденный продукт собирают фильтрованием. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями метиленхлорид: гексан, постепенно увеличивая их полярность, а затем смесью метанол:метиленхлорид (1:19), что дает 4-фтор-2-метил-5-нитрофенол (2,5 г, 22%) в виде твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆, СD₃СO₂D) 2,31 (s, 3Н); 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H).

MS-ESI: 171 [МН]⁺.

Смесь 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (2,1 г, 13 ммоль), железного порошка (1 г, 18 ммоль) и сульфата железа (II) (1,5 г, 10 ммоль) в воде (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, нейтрализуют 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Этилацетатный экстракт сушат (MgSO₄) и растворитель выпаривают с получением 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (0,8 г, 47%) в виде твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,94 (s, 3Н); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).

MS-ESI: 142 [МН]⁺.

Пример 9
Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (76 мг, 0,28 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (40 мг, 0,28 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8) в изопропаноле (2,5 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (79 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл >275^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,19 (s, 3Н); 3,36 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H); 11,25 (br s, 1H).

MS-ESI: 374 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃FO₄•1HCl.

Найдено, %: С 55,7; Н 4,8; N 10,1.

Вычислено, %: С 55,7; Н 5,2; N 10,3.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь этил 4-гидрокси-3-метоксибензоата (9,8 г, 50 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (8,46 мл, 90 ммоль) и карбоната калия (12,42 г, 90 ммоль) в ацетоне (60 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться и твердые вещества удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества и остаток растирают в порошок с гексаном, что дает этил 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоат (11,3 г, 89%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 57-60^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,31 (t, 3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H).

MS-FAB: 255 [MН]⁺.

К перемешиваемой концентрированной азотной кислоте (75 мл) при 0^oС порциями добавляют этил 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоат (9,5 г, 37 ммоль). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 90 минут, затем ее разбавляют водой, экстрагируют метиленхлоридом, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с гексаном, что дает этил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоат (10,6 г, 95%) в виде оранжевого твердого вещества.

Т. пл. 68-69^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,27 (t, 3Н); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2Н); 3,92 (s, 3Н); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2Н); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H).

MS-CI: 300 [MH]⁺.

Смесь этил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоата 10,24 г, 34 ммоль), циклогексена (30 мл) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (2,0 г), в метаноле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и разбавляют метиленхлоридом. Катализатор удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением этил 2-амино-5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоата (8,0 г) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. К этому продукту добавляют формамид (80 мл) и нагревают смесь при температуре 170^oС в течение 18 часов. Примерно половину растворителя выпаривают в высоком вакууме и остаток оставляют на ночь для выстаивания. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат с получением 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,3 г, 62% в результате выполнения двух стадий) в виде серого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,35 (s, 3Н); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3Н); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1Н); 12,03 (br s, 1H).

MS-CI: 251 [МН]⁺.

К смеси 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,1 г, 20 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) добавляют ДМФ (0,5 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, оставляют охлаждаться и выпаривают избыток тионилхлорида. Остаток суспендируют в метиленхлориде и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные экстракты сушат (MgSO₄). Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (2,8 г, 51%) в виде мелкозернистого белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,37 (s, 3Н); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3Н); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).

MS-CI: 269 [МН]⁺.

Пример 10
Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (152 мг, 0,6 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 4-бром-2,6-дифторанилина (121 мг, 0,6 ммоль) в изопропаноле (7 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться, после чего твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолина (81 мг, 35%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (s•2, 3Н каждый); 7,2 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 11,8 (br s, 1H).

MS-ESI: 396 [MН]⁺.

Пример 11
Гидрохлорид 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (300 мг, 1,15 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (184 мг, 0,90 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолина (250 мг, 65%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,99 (s, 6H); 7,05 (dd, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

MS-ESI: 334 [MH]⁺.

Элементный анализ: С₁₆Н₁₃N₃О₃F₂•1НСl.

Найдено, %: С 51,8; Н 3,9; N 11,3.

Вычислено, %: С 52,0; Н 3,8; N 11,4.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 2,4-дифторфенола (25 г, 0,192 моль) и гидроксида натрия (8,1 г, 0,203 моль) в воде (140 мл) добавляют метилхлорформиат (16,35 мл, 0,173 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSO₄) и выпаривают летучие вещества, что дает 2,4-дифтор-1-метоксикарбонилоксибензол (32 г, 89%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,85 (s, 3Н); 7,64 (d, 2H); 7,72 (d, 1H).

К охлажденной смеси 2,4-дифтор-1-метоксикарбонилоксибензола (5,0 г, 0,027 моль) в концентрированной серной кислоте (4 мл) медленно добавляют смесь концентрированной азотной кислоты (4 мл) и концентрированной серной кислоты (4 мл) так, чтобы температура реакции была ниже 30^oС. Полученную смесь перемешивают еще 3 часа и разбавляют смесью воды со льдом, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилокси-1-нитробензола (2,8 г, 45%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,85 (s, 3Н); 7,97 (dd, 1H); 8,44 (dd, 1H).

Смесь 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилокси-1-нитробензола (2,7 г, 0,012 моль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (500 мг), в этаноле (20 мл) и этилацетате (10 мл) в течение 4 часов перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и растворитель выпаривают с получением 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилоксианилина (2,3 г, 97%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,82 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,65 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H).

MS-ESI: 204 [МН]⁺.

К раствору 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилоксианилина (2,0 г, 9,85 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (20 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и выпаривают большую часть органических летучих веществ. Водный остаток нейтрализуют до рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель, что дает 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (1,2 г, 85%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,78 (s, 2H); 6,34 (t, 1H); 6,87 (t, 1H); 9,23 (s, 1H).

MS-ESI: 145 [MН]⁺.

Пример 12
6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (200 мг, 0,8 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 9) и ДМФ (0,1 мл) в тионилхлориде (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток растворяют в изопропаноле (15 мл), добавляют 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (128 мг, 0,88 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 11) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (83 мг, 28%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,35 (s, 3Н); 3,77 (t, 2H); 4,00 (s, 3Н); 4,30 (t, 2H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,40 (t, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (d, 2H).

MS-ESI: 378 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₈H₁₇N₃O₄F₂•1HCl.

Найдено, %: С 51,8; Н 4,2; N 10,1.

Вычислено, %: С 52,2; Н 4,4; N 10,2.

Пример 13
Смесь 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (133 мг, 0,27 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (50 мг), в этилацетате (8 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм при комнатной температуре в течение 18 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, большую часть растворителя выпаривают и к остатку добавляют гексан. Осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат с получением 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (16 мг, 15%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,05 (s, 3Н); 2,13 (s, 3Н); 3,91 (s, 3Н); 4,3-4,4 (m, 4H); 6,90 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,15 (s, 2H).

MS-ESI: 402 [МН]⁺.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (4,69 г, 27 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8), бензилбромида (3,59 мл, 30 ммоль) и карбоната калия (7,58 г, 55 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревают при температуре 80^oС в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, разбавляют водой и перемешивают в течение 15 минут. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 5-бензилокси-2-фтор-4-метил-1-нитробензола (6,4 г, 89%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,28 (s, 3Н); 5,22 (s, 2H); 7,3-7,5 (m, 6H); 7,70 (s, 1H).

К суспензии никелевого катализатора Ренея (75 мг) и гидразингидрата (465 мл, 9,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют 5-бензилокси-2-фтор-4-метил-1-нитробензол (500 мг, 1,9 ммоль) в метаноле (10 мл) и нагревают с обратным холодильником. Смесь оставляют при температуре кипения с обратным холодильником на 15 минут, после чего нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через диатомовую землю. Фильтр промывают метанолом и из фильтрата выпаривают растворитель, что дает 5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилин (440 мг, 99%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,02 (s, 3Н); 4,88 (s, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,3-7,5 (m, 5Н).

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,0 г) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4), уксусного ангидрида (200 мл), ацетата натрия (12 г), катализатора, такого как 10% палладий на угле (1,5 г), в толуоле (100 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 часов. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между смесью этилацетата (500 мл), метанола (20 мл) и воды (300 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с гексаном, что дает 7-ацетокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,1 г, 27%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,29 (s, 3Н); 3,84 (s, 3H); 7,42 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,1 (br s, 1H).

MS-ESI: 235 [МН]⁺.

Смесь 7-ацетокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,69 г, 7,2 ммоль), тионилхлорида (50 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. К остатку добавляют 5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилин (1,8 г, 7,8 ммоль) в изопропаноле (50 мл) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, добавляют гексан и осажденный продукт собирают фильтрованием, что дает 7-ацетокси-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин (1,34 г, 43%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,24 (s, 3Н); 2,38 (s, 3H); 4,00 (s, 3Н); 5,10 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,77 (s, 1H).

К раствору 7-ацетокси-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (1,5 г, 3,4 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и выпаривают большую часть органических летучих веществ. Добавляют воду, после чего осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,2 г, 89%), который используют без дальнейшего исследования.

Смесь 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (440 мг, 1 ммоль), 2-бромэтанола (77 мл, 1 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревают при температуре 50^oС в течение 1 часа, добавляют дополнительное количество 2-бромэтанола (42 мл, 0,6 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) и выдерживают смесь при температуре 50^oС в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют 2 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (МgSO₄), растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок с эфиром и гексаном, что дает 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин (200 мг, 41%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 3,80 (t, 2H); 3,94 (s, 3Н); 4,14 (t, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,10 (s, 2H); 7,05-7,2 (m, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).

К смеси 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (233 мг, 0,52 ммоль), триэтиламина (80 мл, 0,57 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (5 мг) в этилацетате (50 мл) добавляют уксусный ангидрид (55 мл, 0,58 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и добавляют воду, после чего органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат (MgSO₄). Большую часть растворителя выпаривают и добавляют гексан. Осажденный продукт собирают фильтрованием с получением 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (110 мг, 43%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,03 (s, 3Н); 2,22 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,3-4,4 (m, 4H); 5,08 (s, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,3-7,45 (m, 5H); 7,80 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).

Пример 14
Смесь 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (150 мг, 0,33 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 13) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (20 мг), в этилацетате (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 18 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, большую часть растворителя выпаривают и к остатку добавляют гексан. Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (50 мг, 41%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,14 (s, 3H); 3,80 (q, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 4,90 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,32 (s, 1H); 9,37 (s, 1H).

MS-ESI: 360 [МН]⁺.

Пример 15
Гидрохлорид 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (210 мг, 0,8 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и гидрохлорид 4-хлор-2,6-дифторанилина (177 мг, 0,89 ммоль) в изопропаноле (8 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют гексан и осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолина (45 мг, 16%).

Т. пл. >250^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,00 (s, 3Н); 4,01 (s, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,63 (d, 2H); 8,22 (s, 1H); 8,81 (s, 1H).

MS-ESI: 352 [MH]⁺.

Исходное вещество получено следующим образом:
К трет-бутилату калия (31,8 г, 283 ммоль) в ДМФ (500 мл) при температуре -25^oС в течение 30 минут добавляют раствор 3,5-дифторнитробензола (20 г, 126 ммоль) и этилдихлорацетата (15,8 мл, 129 ммоль) в ДМФ (60 мл). Смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -25^oС и выливают в смесь льда (600 г) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (500 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают с получением этил 2-хлор-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)этаноата (34 г, 97%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,15 (t, 3H); 4,1-4,3 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 8,17 (d, 2H).

К раствору этил 2-хлор-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)этаноата (34,86 г, 125 ммоль) в этаноле (300 мл) при 5^oС в течение 5 минут добавляют 2,5 М водный раствор гидроксида натрия (300 мл) так, чтобы температура реакции была ниже 25^oС. Смесь охлаждают до 18^oС и добавляют 30% перекись водорода (40 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 20^oС в течение 2,5 часов и добавляют сульфит натрия, пока проба на перекись не становится отрицательной, затем ее подкисляют до рН 1 6М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты снова экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водные экстракты подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSO₄) и растворитель выпаривают с получением 2,6-дифтор-4-нитробензойной кислоты (4,89 г, 19%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 8,14 (d, 2H).

Смесь 2,6-дифтор-4-нитробензойной кислоты (2,5 г, 12 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (500 мг), в этаноле (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 3 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, фильтр промывают этанолом и растворитель выпаривают с получением 4-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (3,8 г, 91%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 6,12 (d, 2H); 6,28 (s, 2H).

MS-ESI: 174 [МН]⁺.

К суспензии 4-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (550 мг, 3,18 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) при температуре 15^oС в течение 15 минут добавляют раствор нитрита натрия (220 мг, 3,18 ммоль) в концентрированной серной кислоте (2 мл). Смесь перемешивают при температуре 15^oС в течение 1 часа, нагревают до 90^oС и выливают в раствор хлорида меди (I) (800 мг) в концентрированной хлористоводородной кислоте (11 мл) при температуре 95^oС. Полученную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение 45 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, органические экстракты сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель, что дает 4-хлор-2,6-дифторбензойную кислоту (600 мг, 98%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 7,50 (d, 2H).

MS-ESI: 192 [МН]⁺.

К раствору дифенилфосфорилазида (737 мг, 3 ммоль) в трет-бутаноле (8 мл) добавляют 4-хлор-2,6-дифторбензойную кислоту (500 мг, 2,6 ммоль) и триэтиламин (477 мл, 6 ммоль) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (MgSO₄) и очищают хроматографией на колонках, элюируя все более полярными смесями этиленхлорид:гексан:метанол (от 1:1:0 до 95:0:5), что дает N-трет-бутоксикарбонил-4-хлор-2,6-дифторанилин (170 мг, 25%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,41 (s, 9Н); 7,39 (d, 2H); 8,86 (s, 1H).

К N-трет-бутоксикарбонил-4-хлор-2,6-дифторанилину (330 мг, 1,3 ммоль) добавляют насыщенный раствор хлороводорода в этилацетате (4 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирают фильтрованием с получением гидрохлорида 4-хлор-2,6-дифторанилина (140 мг, 56%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 6,12 (s, 2H); 7,08 (d, 2H).

Пример 16
Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (370 мг, 1,16 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К твердому остатку добавляют раствор 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (220 мг, 1,56 ммоль) в изопропаноле (10 мл), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат. Неочищенный твердый продукт обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия с получением суспензии, после чего продукт вновь собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (140 мг, 27%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,0 (m, 2H); 2,15 (s, 3Н); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,55 (br t, 4H); 3,90 (s, 3Н); 4,20 (t, 2H); 6,85-6,95 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 9,20 (s, 2H).

Элементный анализ: С₂₃Н₂₇N₄O₄F.

Найдено, %: С 62,2; Н 6,1; N 12,4.

Вычислено, %: С 62,4; Н 6,2; N 12,7.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору фенола (1,26 г, 13,3 ммоль) в сухом 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) добавляют гидрид натрия (400 мг 80% суспензии в парафиновом масле, 13,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (1,6 г, 5,3 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) и реакционную смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (3•100 мл). Объединенные экстракты промывают 2 М раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 7-бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (1,6 г, 84%) в виде желтоватого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,98 (s, 3Н); 5,37 (s, 2H); 7,25-7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H).

MS-ESI: 300 [МН]⁺.

7-Бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (160 мг, 0,44 ммоль) в ТФУ (3 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (105 мг, 88%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,00 (s, 3Н); 7,20 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3Н); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H).

MS-ESI: 269 [МН]⁺.

К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0 г, 3,7 ммоль) и карбонату калия (2,6 г, 18,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 4-(3-хлорпропил)морфолин (0,9 г, 4,5 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736). Смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 4 часов и оставляют охлаждаться. Твердые вещества удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (96:4), что дает 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-феноксихиназолин (1,0 г, 68%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,0 (m, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,6 (br s, 4H); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2H); 7,25-7,35 (m, 3Н); 7,40 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).

MS-ESI: 396 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-феноксихиназолина (980 мг, 2,48 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (25 мл) нагревают при температуре 100^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия и полученный продукт экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель, что дает 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (750 мг, 95%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.

MS-ESI: 320 [МН]⁺.

Пример 17
Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (370 мг, 1,16 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 16), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К твердому остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (210 мг, 1,30 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (10 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее разбавляют ацетоном и осадок собирают фильтрованием. Сырой твердый продукт суспендируют в водном растворе бикарбоната натрия, снова собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол: аммиак (100:10:1), что дает 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилин)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (160 мг, 30%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,0 (m, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,15 (s, 1H).

MS-ESI: 463 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₂₂H₂₄N₄O₄FCl.

Найдено, %: С 57,1; Н 5,3; N 12,0.

Вычислено, %: С 57,1; Н 5,2; N 12,1.

Пример 18
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолину (0,8 г, 2,8 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилину (0,44 г, 3,12 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 8) в изопропаноле (25 мл) добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (3,1 мл, 3,1 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную суспензию разбавляют ацетоном, осадок собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8: 1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин (580 мг, 52%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,15 (s, 3Н); 2,23 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 3,95 ((s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,33 (s, 1H).

MS-ESI: 390 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃O₃FS•0,5H₂O.

Найдено, %: С 57,4; Н 5,1; N 10,5.

Вычислено, %: С 57,3; Н 5,3; N 10,5.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (2,25 г, 8,4 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (6,0 г, 43,4 ммоль) в ДМФ (70 мл) добавляют 2-хлорэтилметилсульфид (1,2 г, 10,9 ммоль). Смесь нагревают при температуре 110^oС и оставляют охлаждаться, после чего ее фильтруют и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (96: 4), что дает 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-4-феноксихиназолин (1,55 г, 54%).

Смесь 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-4-феноксихиназолина (1,5 г, 4,4 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (25 мл) нагревают при температуре 100^oС в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться и, перемешивая, добавляют метилен-хлорид, что дает белый осадок. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и метиленхлоридом и сушат с получением гидрохлорида 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,1 г, 83%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 2,94 (t, 2H); 3,92 (s, 3Н); 4,30 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).

MS-ESI: 267 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₂H₁₄N₂O₃S•1HCl.

Найдено, %: С 46,4; Н 5,2; N 8,8.

Вычислено, %: С 47,6; Н 5,0; N 9,3.

Смесь 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,07 г, 4,0 ммоль), тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (4 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Твердый остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлорида, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу пропускают через фазоотделяющую бумагу и растворитель выпаривают с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолина (810 мг, 71%).

MS-ESI: 285 [МН]⁺.

Примеры 19 и 20
К раствору 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолина (485 мг, 1,2 ммоль) (полученного так, как описано в примере 18) в метиленхлориде (90 мл) и ДМА (6 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (мокрая, 50-60%, 500 мг). Через 2 часа добавляют еще 2 порции 3-хлорпероксибензойной кислоты (всего 160 мг). Проверяют, не остался ли в смеси окислитель, и выпаривают летучие вещества. Два продукта разделяют хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин (94 мг, 19%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,15 (s, 3Н); 3,18 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,50 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

MS-ESI: 422 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃O₅SF•0,5H₂O.

Найдено, %: С 53,0; Н 4,9; N 9,7.

Вычислено, %: С 53,0; Н 4,9; N 9,8
и 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин (120 мг, 25%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,53 (m, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

MS-ESI: 406 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃O₄F.

Найдено, %: С 55,5; Н 5,0; N 10,0.

Вычислено, %: С 56,0; Н 5,4; N 10,3.

Пример 21
Смесь 6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (260 мг, 0,90 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (160 мг, 1,0 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл), после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляют охлаждаться. Смесь разбавляют ацетоном, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолина (381 мг, 83%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,85-2,15 (br m, 4H); 3,20 (br s, 2H); 3,5-3,7 (br m, 4H); 4,05 (s, 3Н); 4,65 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,35 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H).

MS-ESI: 433 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₂₁H₂₂N₄O₃ClF•2HCl•0,17 изопропанол.

Найдено, %: С 49,7; Н 5,0; N 10,6.

Вычислено, %: С 50,1; Н 5,0; N 10,9.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0 г, 3,7 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (3,9 г, 28,3 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 1-(2-хлорэтил)пирролидингидрохлорид (1,27 г, 7,5 ммоль). Смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 4 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее фильтруют и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1), с получением масла, которое растирают в порошок с этилацетатом, что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин (200 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,65 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 2,85 (t, 2Н); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2Н); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (m, 2Н); 7,55 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).

MS-ESI: 366 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси) хиназолина (565 мг, 1,55 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (5 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 90 минут и оставляют охлаждаться. Полученный раствор нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают воду. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол: аммиак (100:8:1), что дает 6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (480 мг). Это вещество используют без дальнейшего исследования.

Пример 22
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолину (210 мг, 0,65 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (115 мг, 0,71 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл) добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (0,72 мл, 0,72 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее разбавляют ацетоном и осажденный продукт собирают фильтрованием. Неочищенный продукт растворяют в смеси метиленхлорид: аммиак (100:1) и метаноле, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Твердый остаток промывают водой и сушат с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолина (60 мг, 21%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,45-2,60 (m, 4H); 2,78 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,94 (s, 3Н); 4,26 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,17 (s, 1H).

MS-ESI: 449 [MН]⁺.

Элементный анализ: C₂₁H₂₂N₄O₄ClF•1,25H₂O.

Найдено, %: С 53,5; Н 5,2; N 11,6.

Вычислено, %: С 53,5; Н 5,3; N 11,9.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (0,5 г, 1,86 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (1,2 г, 8,7 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (1,6 мл, 18,6 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 85^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества с получением остатка,
который очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (97:3), что дает 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (440 мг, 63%).

MS-ESI: 375 [МН]⁺.

Смесь морфолина (8 мл) и 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (450 мг, 1,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Избыток морфолина выпаривают и остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Растирание остатка в порошок с изогексаном дает твердое вещество, которое собирают фильтрованием и сушат с получением 6-метокси-7-(2-морфолиноэтоки)-4-феноксихиназолина (410 мг, 90%).

MS-ESI: 382 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-феноксихиназолина (400 мг, 1,05 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (10 мл) нагревают при температуре 100^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Добавление метиленхлорида дает белый осадок, который собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (320 мг, 100%).

MS-ESI: 306 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (310 мг, 1,02 ммоль), тионилхлорида (10 мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и фильтруют через фазоотделяющую бумагу. Летучие вещества выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96: 4), что дает 4-хлор-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин (225 мг, 68%).

MS-ESI: 324 [МН]⁺.

Пример 23
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолину (115 мг, 0,34 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (61 мг, 0,38 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл) добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (0,34 мл, 0,34 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют ацетоном и твердый продукт собирают фильтрованием. Неочищенное твердое вещество обрабатывают смесью метиленхлорид: метанол: аммиак (100: 8:1) (5мл). добавляют воду. Осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолина (32%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,28 (s, 3Н); 2,53 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 2,81 (t, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,18 (br s, 1H)
MS-ESI: 462 [МН]⁺.

Элементный анализ: С₂₂Н₂₅N₅O₃СlF•1,3Н₂О.

Найдено, %: С 54,1; Н 5,3; N 14,0.

Вычислено, %: С 54,4; Н 5,7; N 14,4.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 1-метилпиперазина (7 мл) и 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (1,0 г, 2,67 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 22) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Избыток 1-метилпиперазина выпаривают и остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают летучие вещества с получением 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-4-феноксихиназолина (970 мг, 92%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 2,38 (m, 4H); 2,58 (m, 4H); 2,85 (t, 2Н); 4,02 (s, 3Н); 4,35 (t, 2H); 7,39 (m, 3Н); 7,46 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,61 (s, 1H); 8,59 (s, 1H).

Смесь 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-4-феноксихиназолина (960 мг, 2,4 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (20 мл) нагревают при температуре 95^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, воду выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток тщательно промывают метиленхлоридом, промывочные воды объединяют, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают с получением 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500 мг, 66%).

MS-ESI: 319 [MH]⁺.

Смесь 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500 мг, 1,57 ммоль), тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, пропускают через фазоотделяющую бумагу и растворитель выпаривают с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолина (120 мг, 23%).

MS-ESI: 337 [МН]⁺.

Пример 24
Смесь 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (440 мг, 1,45 ммоль), тионилхлорида (15 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, что дает сырой гидрохлорид 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси) хиназолина (640 мг).

Пробу (320 мг, 0,89 ммоль) этого вещества добавляют к раствору 4-хлор-2-фтор-5-гидроксихиназолина (130 мг, 0,8 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (10 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют ацетоном, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1). Очищенный продукт растворяют в ацетоне и добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (1 мл, 1 ммоль). Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (137 мг, 32%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,75 (br m, 6H); 4,00 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 10,4 (s, 1H); 10,6 (br s, 2H).

MS-ESI: 447 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₂₂H₂₄N₄O₃ClF•2HCl.

Найдено, %: С 51,0; Н 5,4; N 10,6.

Вычислено, %: С 50,8; Н 5,0; N 10,8.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0 г, 3,73 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (2,6 г, 18,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорид (0,83 г, 4,5 ммоль).

Полученную смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 2,5 часов и оставляют охлаждаться. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин (1/2 г, 85%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).

MS-ESI: 380 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (1,15 г, 3,0 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (20 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают летучие вещества с получением твердого продукта (230 мг). Водную фазу доводят до рН 10, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, что дает вторую порцию продукта (220 мг). Продукты объединяют с получением 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (450 мг, 50%).

MS-ESI: 304 [МН]⁺.

Пример 25
Смесь 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (260 мг, 0,85 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (140 мг, 0,87 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляют охлаждаться. Суспензию разбавляют ацетоном и собирают осадок фильтрованием. Сырой продукт растворяют в смеси метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1,2 мл), нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата растворитель. Остаток растворяют в ацетоне, добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (1 мл, 1 ммоль), полученный остаток собирают фильтрованием и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метоксихиназолина (50 мг, 12%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,5-1,75 (m, 8H); 3,75 (m,2H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,00 (s, 3Н); 4,80 (t, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,4 (br s, 1H).

MS-ESI: 448 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₂₂H₂₃N₃O₄ClF•1HCl•0,1H₂O.

Найдено, %: С 54,1; Н 4,8; N 8,5.

Вычислено, %: С 54,4; Н 5,0; N 8, 6.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 3-толуолсульфонилхлорида (6,8 г, 35,7 ммоль) в пиридине (27 мл) при температуре 5^oС по каплям добавляют 2-циклопентилоксиэтанол (4,3 г, 33,1 ммоль) в пиридине (18 мл). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем ее выливают на лед, содержащий концентрированную хлористоводородную кислоту (46 мл), и экстрагируют продукт эфиром. Органическую фазу промывают 2 М раствором хлористоводородной кислоты, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель с получением 2-циклопентилоксиэтил 4-толуолсульфоната (6,9 г, 73%), который используют без дальнейшей очистки.

К суспензии гидрида натрия (184 мг 60% суспензии в масле, 4,6 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (1,11 г, 4,2 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 16) в ДМФ (17 мл). Смесь перемешивают, пока не прекращается выделение газа, после чего по каплям добавляют 2-циклопентилоксиэтил 4-толуолсульфонат (1,25 г, 4,45 ммоль) в ДМФ (3 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, нагревают 2 часа при температуре 60^oС, затем еще 4 часа при температуре 80^oС и оставляют охлаждаться. Смесь выливают лед и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, пропускают через фазооделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя этилацетатом. Очищенный продукт растирают в порошок с изогексаном, что дает 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (480 мг, 28%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,2-1,7 (m, 8H); 3,77 (m, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,0 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).

MS-ESI: 381 [МН]⁺.

Смесь 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (470 мг, 1,2 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (6 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Добавляют воду и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Растирание в порошок с этилацетатом дает 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (270 мг, 74%).

MS-ESI: 305 [МН]⁺.

Пример 26
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (820 мг, 2,2 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (4 мл, 4 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,8 мл), летучие вещества выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (60: 40), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (313 мг, 45%).

Т. пл. 276-278^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,18 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,88 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).

MS-ESI: 316 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₆H₁₄N₃O₃F•lHCl•0,1H₂O.

Найдено, %: С 54,4; Н 4,4; N 11,5.

Вычислено, %: С 54,4; Н 4,3; N 11,9.

Исходное вещество получено следующим образом:
Раствор (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)метилкарбоната (3 г, 13 ммоль) (полученного так, как описано в европейском патенте 0307777 А2) в этаноле (60 мл), содержащий оксид платины(IV) (300 мг), перемешивают в атмосфере водорода под давлением 0,3 атм в течение 1 часа. После фильтрования смеси и выпаривания растворителя выделяют 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин в виде твердого вещества (2,6 г, 100%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).

Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (800 мг, 2,6 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (570 мг, 2,89 ммоль) в изопропаноле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество фильтруют, промывают изопропанолом и сушат в вакууме с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (1,0 г, 77%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; СF₃СОOD) 2,2 (s, 3Н); 3,85 (s, 3Н); 4,0 (s, 3Н); 5,37 (s, 2Н); 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).

MS-ESI: 464 [МН]⁺.

Раствор 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (700 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (10 мл), метаноле (10 мл) и трихлорметане (10 мл), содержащий 10% палладий на угле (100 мг), перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 1 часа. Раствор фильтруют и выпаривают растворитель, после чего остаток растирают в порошок с эфиром, фильтруют и сушат в вакууме с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (570 мг, 98%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,23 (s, 3Н); 3,87 (s, 3Н); 4,01 (s, 3Н); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H).

MS-ESI: 374 [МН]⁺.

Пример 27
Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (275 мг, 1 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (170 мг, 1,2 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8) в 2-пентаноле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме при температуре 70^oС, что дает гидрохлорид 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (295 мг, 78%) в виде кремового твердого вещества.

Т. пл. 217-220^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,17 (s, 3Н); 3,36 (s, 3H); 3,75 (t, 2Н); 4,34 (t, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,40 (s, 1H).

MS-ESI: 344 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₈H₁₈N₃O₃F•1HCl.

Найдено, %: С 56,8; Н 5,2; N 11,1.

Вычислено, %: С 56,9; Н 5,0; N 11,1.

Исходное вещество получено следующим образом:
Раствор 2-амино-4-фторбензойной кислоты (3 г, 19,3 ммоль) в формамиде (30 мл) нагревают при температуре 150^oС в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (1:1) (250 мл). Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,6 г, 82%).

К 2-метоксиэтанолу (10 мл) осторожно добавляют натрий (400 мг, 17 ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (750 мг, 4,57 ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 15 часов. Полученную смесь охлаждают и выливают в воду (250 мл), после чего ее подкисляют до рН 4 концентрированной хлористоводородной кислотой. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и сушат в вакууме с получением 7- (2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (580 мг, 58%).

Раствор 7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500 мг, 2,2 ммоль) в тионилхлориде (15 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Летучие вещества выпаривают с получением гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина в виде кремового твердого вещества (520 мг, 83%).

Пример 28
Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (275 мг, 1,0 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 27) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (193 мг, 1,2 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в 2-пентаноле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме при температуре 70^oС, что дает гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (178 мг, 45%) в виде кремового твердого вещества.

Т. пл. 224-227^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,36 (s, 3H); 3,76 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,66 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 11,40 (s, 1H).

MS-ESI: 364 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₇H₁₅N₃O₃FCl•1HCl.

Найдено, %: С 50,8; Н 4,1; N 10,4.

Вычислено, %: С 51,0; Н 4,0; N 10,5.

Пример 29
Раствор 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино) -7-метоксиацетамидохиназолина (201 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (5 мл) и 2 М водном растворе гидроксида натрия (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой, сушат и растворяют в смеси метиленхлорида и метанола. Затем добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3 мл) и большую часть растворителя выпаривают. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолина (70 мг, 36%) в виде желтого твердого вещества.

Т. пл. 213-215^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,18 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,86 (s, 1H).

MS-ESI: 357 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₈H₁₇N₄O₃F•lHCl•0,5H₂O.

Найдено, %: С 53,7; Н 4,9; N 13,6.

Вычислено, %: С 53,8; Н 4,8; N 13,9.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5 г, 26 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) и ДМФ (1 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Избыток тионилхлорида удаляют упариванием и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток суспендируют в эфире, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-хлор-7-нитрохиназолина (6,4 г, 100%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 8,26 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H).

MS-ESI: 209 [MH]⁺.

Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-нитрохиназолина (2,46 г, 10 ммоль) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (2,2 г, 11 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 26) в изопропаноле (25 мл) нагревают при температуре 50^oС в течение 1 часа. Смесь оставляют охлаждаться, осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/метанол/изопропанол с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-нитрохиназолина (1,8 г, 45%) в виде желтого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 3,86 (s, 3Н); 7,40 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,89 (d, 1H).

MS-ESI: 373 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₇H₁₃N₄O₅F•1HCl.

Найдено, %: С 50,0; Н 3,6; N 13,8.

Вычислено, %: С 50,0; Н 3,5; N 13,7.

Смесь гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-нитрохиназолина (5,3 г, 13 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (1 г), в этаноле (100 мл), 7 М растворе хлороводорода в этаноле (1,8 мл) и метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1,7 атм в течение 75 минут. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, фильтр тщательно промывают метиленхлоридом, метанолом и эфиром, после чего из фильтрата выпаривают растворитель, что дает гидрохлорид 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (4,8 г, 97%) в виде желтого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,87 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H).

MS-ESI: 343 [MH]⁺.

К суспензии гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (415 мг, 1,1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют метоксиацетилхлорид (119 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламин (232 мг, 2,3 ммоль), после чего полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:ацетонитрил (50:50), а затем смесью метиленхлорид: ацетонитрил: метанол (50:45:5), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин (250 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,18 (s, 3Н); 3,41 (s, 3H); 3,85 (s, 3Н); 4,09 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 10,21 (s, 1H).

MS-ESI: 437 [МNa]⁺.

Пример 30
К раствору гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолина (400 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2,1 мл, 2,1 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 50 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в воде и доводят до рН 7, добавляя хлористоводородную кислоту. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (95: 5 и 80:20). Очищенное твердое вещество растворяют в метаноле, добавляют насыщенный раствор хлороводорода в метаноле. Летучие вещества выпаривают и остаток растирают в порошок с пентаном, что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолин (149 мг, 44%) в виде желтого твердого вещества.

Т. пл. 274-278^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3Н); 6,87 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,32 (ss, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 11,24 (s, 1H); 11,70 (s, 1H).

MS-ESI: 285 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₅H₁₂N₃O₂F•1HCl•0,3H₂O•0,05 NaCl.

Найдено, %: С 54,2; Н 4,1; N 12,3.

Вычислено, %: С 54,6; Н 4,2; N 12,7.

Исходное вещество получено следующим образом:
К бензиловому спирту (10 мл, 96 ммоль) добавляют натрий (368 мг, 16 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 148^oС в течение 30 минут. Затем добавляют 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (656 мг, 4 ммоль) (J. Chem. Soc., раздел В, 1967, 449) и выдерживают смесь при температуре 148^oС в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, раствор выливают в воду (170 мл) и водную смесь доводят до рН 3, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и сушат в вакууме с получением 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (890 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 267-269^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H).

MS-ESI: 252 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₁₅H₁₂N₂O₂•0,04H₂O.

Найдено, %: С 71,4; Н 4,9; N 10,7.

Вычислено, %: С 71,2; Н 4,8; N 11,1.

Смесь 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (800 мг, 3,17 ммоль) в тионилхлориде (20 мл, 0,27 ммоль) и ДМФ (100 мкл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлорхиназолина (835 мг, 86%) в виде кремового твердого вещества.

Т. пл. 131-132^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H).

MS-ESI: 270 [МН]⁺.

К раствору гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлорхиназолина (1 г, 3,7 ммоль) в 2-пентаноле (15 мл) при температуре 120^oС добавляют 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин (883 мг, 4,4 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 26) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (1,65 г, 97%) в виде кремового твердого вещества.

Т. пл. 219-220^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,86 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30-7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).

MS-ESI: 434 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₂₄H₂₀N₃O₄F•1HCl•0,5Н₂O.

Найдено, %: С 60,1; Н 4,9; N 8,5.

Вычислено, %: С 60,2; Н 4,6; N 8,8.

Гидрохлорид 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (1,53 г, 3,25 ммоль) и катализатор, такой как 10% палладий на угле (180 мг), в смеси метанол/ДМФ/трихлорметан (75 мл, 6 мл, 30 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1,5 атм в течение 45 минут. Катализатор удаляют через диатомовую землю и выпаривают из фильтрата растворитель. Остаток растирают в порошок с эфиром, полученное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолина (1,23 г, 84%) в виде оранжевого твердого вещества.

Т. пл. 205-210^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,85 (s, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); 11,76 (s, 1H).

MS-ESI: 344 [MH]⁺.

Пример 31
К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолина (219 мг, 0,45 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (453 мкл, 0,9 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат. Твердое вещество растворяют в смеси метилен-хлорид/метанол и добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3 мл). Летучие вещества выпаривают, полученное твердое вещество промывают эфиром и сушат в вакууме с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолина (186 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.

Т. пл. 228-233^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,21 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,5-3,6 (m, 4Н); 3,8 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 6,94 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,9 (s, 1H).

MS-ESI: 426 [MH]⁺.

Элементный анализ: С₂₂Н₂₄N₅O₃F•1,9НСl•0,6H₂O•0,2 изопропанол.

Найдено, %: С 52,1; Н 5,8; N 13,4.

Вычислено, %: С 52,5; Н 5,6; N 13,5.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору метил 3-морфолинопропионата (1 г, 5,7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют гидроксид калия (485 мг, 8,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 80^oС. Раствор оставляют охлаждаться и доводят до рН 1, добавляя 6 М раствор хлористоводородной кислоты. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Полученное масло растирают в порошок с эфиром, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат в вакууме с получением 3-морфолинопропионовой кислоты (993 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,83 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,46 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,97 (d, 2H).

MS-ESI: 159 [MH]⁺.

К суспензии 3-морфолинопропионовой кислоты (325 мг, 1,6 ммоль) в пиридине (12 мл) добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (343 мг, 1,6 ммоль) и перемешивают смесь в течение 10 минут. Затем добавляют гидрохлорид 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (370 мг, 0,97 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 29) и перемешивают смесь в течение 32 часов. Добавляют 3-морфолинопропионовую кислоту (57 мг, 0,29 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (100 мг, 0,48 ммоль) и перемешивают смесь еще 18 часов. Растворитель выпаривают, остаток распределяют между водой и этилацетатом и водный слой доводят до рН 8, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолин (226 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,18 (s, 3Н); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,5-2,6 (m, 2H); 2,62-2,7 (m, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 10,46 (s, 1H).

Пример 32
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолина (304 мг, 0,76 ммоль) в метаноле (8 мл) при температуре 5^oС добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (760 мкл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и суспендируют в смеси метиленхлорид/метанол. Затем добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,4 мл) и из полученного раствора выпаривают летучие вещества. Остаток растирают в порошок с эфиром, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме, что дает гидрохлорид 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолина (260 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества.

Т. пл. 192-197^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3Н); 3,32 (s, 3H); 3,38 (m, 2Н); 3,58 (m, 2H); 6,71 (bs, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS-ESI: 343 [МН]⁺.

Исходное вещество получено следующим образом:
Раствор диметилацеталя метоксиацетальдегида (1,27 г, 10 моль) в воде (7 мл) и 2 М растворе хлористоводородной кислоты (76 мкл) нагревают при температуре 50-60^oС в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться и доводят до рН 7,5, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Этот раствор добавляют к суспензии гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метокси-карбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (400 мг, 1 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 30) в этаноле (32 мл) и уксусной кислоте (95 мкл, 1,5 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 5 минут, добавляют цианборгидрид натрия (133 мг, 2 ммоль) и доводят раствор до рН 5,5, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь перемешивают в течение 18 часов, органические растворители выпаривают и полученную водную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96:4 и 12:8), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин (308 мг, 77%) в виде желтой пены.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆); CF₃COOD) 2,22 (s, 3H); 3,33 (s, 3Н); 3,41 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,68 (br s, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,7 (s, 1H).

Пример 33
К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-метоксиацетамидохиназолина (275 мг, 0,62 ммоль) в метаноле (8 мл) при температуре 5^oС по каплям добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (620 мкл) и перемешивают смесь в течение 90 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят до рН 7, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, еще раз суспендируют в этаноле и добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3 мл). Из полученного раствора выпаривают летучие вещества, твердое вещество промывают эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-метоксиацетамидохиназолина (216 мг, 82%).

Т. пл. 300-306^oС.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,18 (s, 3Н); 3,47 (s, 2H); 4,13 (s, 3Н); 4,21 (s, 3Н); 6,92 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,72 (s, 1H); 11,49 (s, 1H).

MS-ESI: 387 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₁₉H₁₉N₄O₄F•1HCl•0,6Н₂O.

Найдено, %: С 52,3; Н 4,8; N 12,7.

Вычислено, %: С 52,6; Н 4,9; N 12,9.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 4-метокси-2-метиланилина (49,7 г, 360 ммоль) в ДМА (200 мл) при температуре 5^oС по каплям добавляют уксусный ангидрид (50 мл) и перемешивают в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, полученное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, что дает N-(4-метокси-2-метилфенил)ацетамид (57,3 г, 88%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3Н); 2,21 (s, 3Н); 3,77 (s, 3Н); 6,7-6,75 (m, 2H); 7,42 (d, 1H).

К раствору N-(4-метокси-2-метилфенил) ацетамида (28 г, 0,14 моль) в метиленхлориде (500 мл), который охлаждают и выдерживают при температуре -30^oС, по каплям добавляют смесь хлорида олова (IV) (19,3 мл) и 69,5% азотной кислоты (10,3 мл) в метиленхлориде (140 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -30^oС в течение 1,5 часов, оставляют нагреваться до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (MgSO₄), растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (2:8), что дает N-(4-метокси-2-метил-5-нитрофенил)ацетамид (17,8 г, 51%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,06 (s, 3Н); 2,29 (s, 3H); 3,9 (s, 3Н); 7,24 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,41 (s, 1H).

К раствору N-(4-метокси-2-метил-5-нитрофенил)ацетамида (35 г, 0,156 моль) и сульфата магния (38,5 г) в воде (2,3 л) при температуре 75^oС порциями добавляют перманганат калия (68 г). Полученную смесь выдерживают при температуре 75^oС в течение 3,5 часов, добавляют дополнительное количество сульфата магния (4 г) и перманганата калия (12 г) и продолжают перемешивать смесь еще 30 минут при температуре 75^oС. Нерастворимые вещества удаляют из горячей реакционной смеси фильтрованием через диатомовую землю, фильтрат охлаждают и подкисляют до рН 1 концентрированной хлористоводородной кислотой. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой, после чего водный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Твердый продукт и этилацетатный экстракт объединяют и экстрагируют 2 М водным раствором гидроксида натрия. Основной водный слой отделяют, промывают этилацетатом, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и еще раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель с получением 2-ацетамидо-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (21,6 г, 54%) в виде желтого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,12 (s, 3Н); 3,93 (s, 3H); 7,74 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).

Раствор 2-ацетамидо-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (21,6 г, 85 ммоль) в воде (76 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (30,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС, полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением 2-амино-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (16,6 г, 92%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,79 (s, 3Н); 7,23 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,8 (br s, 2H).

Раствор 2-амино-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (16,6 г, 78 ммоль) в формамиде (250 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и разбавляют водой, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением 6-метокси-7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (11,56 г, 67%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; СF₃СООD) 4,02 (s, 3Н); 7,8 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,18 (s, 1H).

Суспензию 6-метокси-7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (8 г, 36 ммоль) в тионилхлориде (150 мл) и ДМФ (0,8 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в порошок с эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-хлор-6-метокси-7-нитрохиназолина (7,5 г, 75%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,13 (s, 3Н); 7,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).

Смесь гидрохлорида 4-хлор-6-метокси-7-нитрохиназолина (784 мг, 2,8 ммоль) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (621 мг, 3,1 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 26) в изопропаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-нитрохиназолина (1,12 г, 90%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,86 (s, 3H); 4,10 (s, 3Н); 7,41 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,4 (br s, 1H).

MS-ESI: 403 [MH]⁺.

Смесь гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-нитрохиназолина (1,1 г, 25 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (220 мг), в метаноле (200 мл) и этаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 2,7 атм в течение 7 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и выпаривают из фильтрата растворитель, твердый остаток промывают эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (930 мг, 91%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,87 (s, 3H); 4,02 (s, 3Н); 6,9 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,62 (s, 1H).

MS-ESI: 372 [МН]⁺.

К раствору гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (215 мг, 0,52 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) и пиридине (1,5 мл) при 0^oС по каплям добавляют метоксиацетилхлорид (62 мкл, 0,68 ммоль) и перемешивают смесь в течение 2 часов при 0^oС. Затем добавляют дополнительное количество метоксиацетилхлорида (14 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивают смесь в течение 20 минут при 0^oС. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, после чего водный слой доводят до рН 9, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: ацетонитрил: метанол (60:38:2), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-метоксиацетамидохиназолин (175 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 3,47 (s, 2H); 3,87 (s, 3Н); 4,07 (s, 3Н); 4,15 (s, 3Н); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s,1H); 9,65 (s, 1H).

Пример 34
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолину (340 мг, 1,0 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (200 мг, 1,2 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в трет-бутаноле (15 мл) добавляют раствор хлороводорода в эфире (1,0 мл 1,0 М раствора, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение 1 часа и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем ее разбавляют ацетоном, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением полугидрата 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолина (480 мг, 88%) в виде бежевого порошка.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,67 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,70 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 10,6 (br s, 1H); 11,7 (br s, 1H).

MS-ESI: 465 [МН]⁺.

Элементный анализ: C₂₁H₂₂N₄ClFO₃S•2HCl•0,5H₂O.

Найдено, %: С 45,8; Н 4,4; N 10,0.

Вычислено, %: С 46,1; Н 4,6; N 10,2.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (6,0 г, 22 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (14,4 г, 107 ммоль) в ДМФ добавляют 1,2-дибромэтан (19,2 мл, 286 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 85^oС в течение 2,5 часов, оставляют охлаждаться и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (93:7). Продукт растирают в порошок с этилацетатом, что дает 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (5,3 г, 63%).

Смесь 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (2,0 г, 5,3 ммоль) в тиоморфолине (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем ее разбавляют водой и полученный осадок собирают фильтрованием. Твердый продукт растворяют в метиленхлориде, промывают насыщенным раствором соли и пропускают через фазоотделяюшую бумагу. Растворитель выпаривают с получением 6-метокси-4-фенокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолина (2,0 г, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS-ESI: 398 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолина (2,0 г, 5 ммоль) в 2 М растворе хлористоводородной кислоты (25 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться и доводят до рН 7, добавляя твердый бикарбонат натрия. Затем добавляют метиленхлорид, полученный полутвердый продукт отделяют декантированием и фильтрованием водной смеси. Этот продукт растворяют в ацетоне и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, что дает 6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,5 г, 92%) в виде белого твердого вещества.

MS-ESI: 322 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,5 г, 4,6 ммоль), тионилхлорида (25 мл) и ДМФ (0,2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Полученную смолу распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (4•40 мл). Объединенные экстракты пропускают через
фазоотделяющую бумагу, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5). Очищенный продукт растирают в порошок с ацетоном, что дает 4-хлор-6-метокси-7-(2-тиоморфолино-этокси)хиназолин (400 мг, 25%) в виде оранжево-коричневого твердого вещества.

MS-ESI: 342 [МН]⁺.

Пример 35
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолину (110 мг, 3,5 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (72 мг, 4,5 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в трет-бутаноле (5 мл) добавляют раствор хлороводорода в эфире (1,0 мл 1,0 М раствора, 1,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение 1 часа, оставляют охлаждаться и разбавляют ацетоном. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и ацетоном и сушат с получением гидрата гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолина (110 мг, 59%) в виде бежевого порошка.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,2-3,6 (m, 4H); 3,38 (s, 3H); 3,73 (t, 2Н); 4,09 (s, 3H); 4,58 (t, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,35 (br s, 1H); 10,65 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H).

MS-ESI: 437 [MH]⁺.

Элементный анализ: C₂₀H₂₂N₄ClFO₄•2HCl•1,2Н₂O.

Найдено, %: С 45,1; Н 4,6; N 10,1.

Вычислено, %: С 45,2; Н 5,0; N 10,5.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (1,1 г, 2,9 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 22) в 2-метоксиэтиламине (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем ее разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом (5•25 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и пропускают через фазоотделяющую бумагу. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:водный раствор аммиака (100:8: 1), что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолин (760 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.

MS-ESI: 370 [МН]⁺.

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолина (760 мг, 2 ммоль) в 2 М растворе хлористоводородной кислоты (5 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 1,5 часов. Смесь оставляют охлаждаться и доводят до рН 7, добавляя твердый бикарбонат натрия. Воду выпаривают и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид:метанол:водный раствор аммиака (100:8:1). Затем из экстракта выпаривают летучие вещества, остаток растворяют в метиленхлориде, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель с получением 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (600 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.

Смесь 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (300 мг, 1 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Полученную смолу распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (4•40 мл). Объединенные экстракты пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолина (120 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 36
Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (202 мг, 0,6 ммоль) и 5 М раствора хлороводорода (1,5 мл) в изопропаноле (5 мл) нагревают при температуре 80^oС в течение 18 часов. Смесь оставляют охлаждаться и выпаривают летучие вещества. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой и водный слой доводят до рН 6,5, добавляя 0,1 М водный раствор гидроксида натрия. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5). Очищенное твердое вещество растворяют в смеси метиленхлорид/метанол и добавляют 2,2 М эфирный раствор хлороводорода. Летучие вещества выпаривают, твердый остаток суспендируют в эфире, собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (91 мг, 26%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,01 (d, 2Н); 4,03 (s, 3Н); 4,35 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,76 (d, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).

MS-ESI: 511 [МН]⁺.

Элементный анализ: С₂₂Н₂₃N₄O₃ВrF₂•0,3Н₂O•1,85НСl 0,09 эфир•0,05 СН₂Сl₂. Найдено, %: С 45,4; Н 4,7; N 9,2.

Вычислено, %: С 45,4; Н 4,5; N 9,4.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 3-морфолинопропан-1-ола (1,54 г, 10 ммоль), 7-гидрокси-3,4-дигидро-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)хиназолин-4-она (2,6 г, 8,5 ммоль) и трифенилфосфина (4,45 г, 17 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (2,67 мл, 17 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего летучие вещества выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (97: 3 и 95:5), что дает 3,4-дигидро-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-он (3,6 г, 97%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 1,12 (s, 9H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,25 (t, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 8,41 (s, 1H).

Раствор 3,4-дигидро-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-она (4,93 г, 11,4 ммоль) в насыщенном растворе аммиака в метаноле (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Летучие вещества выпаривают. Твердый остаток суспендируют в эфире, собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением 4-гидрокси-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (2,87 г, 79%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2Н); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,26 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).

Раствор 4-гидрокси-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (2,87 г, 9 ммоль) и ДМФ (1 мл) в тионилхлориде (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут. Затем добавляют толуол и выпаривают летучие вещества. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и водный слой доводят до рН 8, добавляя 2 М водный раствор гидроксида натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают летучие вещества. Твердый остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: ацетонитрил:метанол (50:47,5:2,5), что дает 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (2 г, 66%).

Спектр ЯМР: (CDCl₃) 2,13 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,37 (d, 2H); 8,86 (s, 1H).

Пример 37 Ниже приведены типичные фармацевтические лекарственные формы, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (далее соединение X), которые предназначены для лечения или профилактики заболеваний у людей:
(a) Таблетка I, мг/таблетку:
Соединение X - 100
Лактоза (Европейская фармакопея) - 182,75
Кроскармелоза-натрий - 12,0
Кукурузный крахмал в виде пасты (5% паста в отношении массы к объему) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(b) Таблетка II, мг/таблетку:
Соединение X - 50
Лактоза (Европейская фармакопея) - 223,75
Кроскармелоза-натрий - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% паста в отношении массы к объему) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(c) Таблетка III, мг/таблетку:
Соединение X - 1,0
Лактоза (Европейская фармакопея) - 93,25
Кроскармелоза-натрий - 4,0
Кукурузный крахмал в виде пасты (5% паста в отношении массы к объему) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
(d) Капсула, мг/капсулу:
Соединение X - 10
Лактоза (Европейская фармакопея) - 488,5
Стеарат магния - 1,5
(e) Инъекционный раствор I, 50 мг/мл:
Соединение Х (в отношении массы к объему), % - 5,0
1 N раствор гидроксида натрия (в объемном отношении), % - 15,0
0,1 N раствор хлористоводородной кислоты - До рН 7,6
Полиэтиленгликоль 400 (в отношении массы к объему) - 4,5
Вода для инъекций - До 100%
(f) Инъекционный раствор II, 10 мг/мл
Соединение Х (в отношении массы к объему), % - 1,0
Фосфат натрия (Британская фармакопея) (в отношении массы к объему), % - 3,6
0,1 N раствор гидроксида натрия (в объемном отношении), % - 15,0
Вода для инъекций - До 100%
(g) Инъекционный раствор III, 1 мг/мл, забуференный до рН 6:
Соединение Х (в отношении массы к объему), % - 0,1
Фосфат натрия (Британская фармакопея) (в отношении массы к объему), % - 2,26
Лимонная кислота (в отношении массы к объему), % - 0,38
Полиэтиленгликоль 400 (в отношении массы к объему), % - 3,5
Вода для инъекций - До 100%
Примечание
Вышеуказанные композиции можно получить обычными способами, которые хорошо известны в фармацевтическом деле. На таблетки (а)-(с) может быть известными способами нанесено энтеросолюбильное покрытие, например, из ацетофталата целлюлозы.

Результаты даны в таблице.

Пояснения к таблице
Идентификация соединений
В столбце 1 приведены номера из примеров описания настоящей заявки, соответствующие тестируемым соединениям; 26 дополнительных примеров пронумерованы как а1-а26.

В столбце 2 приведены обозначения линкерной группы, которая связывает фенильное кольцо по положению 4 хиназолинового кольца (в описании и формуле изобретения обозначенной как Z). В столбце 3 приведены заместители в 6 и 7 положениях хиназолинового кольца. В столбце 4 указаны положение и природа заместителей фенильного кольца по положению 4 хиназолинового кольца.

Ферментный анализ - приведены результаты в виде микромолярных диапазонов, в пределы которых попадают значения IС₅₀ для каждого соединения, конкретно, концентрация соединения, которая уменьшает ферментную активность в два раза по отношению к разнице в активностях в присутствии 2 мкм аденозин-5'-трифосфата (АТР) и в отсутствие 2 мкМ АТР.

В столбцах 5 и 6 приведены результаты ферментного анализа по отношению к cFlt и cKDR, которые представляют цитоплазматические домены рецепторов Flt и KDR фактора роста эндотелия сосудов соответственно.

Следует заметить, что соединения примеров 13, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32 и 33 тестировали, используя меньшую концентрацию MnCl₂, чем концентрацию, приведенную в описании методики анализа в разделе 5 (а). Вместо 25 мкл 40 мМ МnСl₂ использовали 25 мкл 12 мМ МnСl₂. Соединения, тестируемые при обеих концентрациях, не показали значительных отличий в значениях IС₅₀.

HUVEC анализ - приведены результаты в виде микромолярных диапазонов, в пределы которых попадают значения IC₅₀ для каждого тестируемого соединения, конкретно, концентрация соединения, которая уменьшает вдвое пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), определенную по включению меченого тритием тимидина по сравнению с разницей между пролиферацией, стимулированной фактором роста, и исходной, нестимулированной пролиферацией, которая протекает во время проведения анализа при отсутствии факторов роста.

В столбце 7 приведены результаты HUVEC анализа по отношению к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF).

В столбце 8 приведена "базальная" концентрация, которая относится к концентрации соединения, ингибирующей стимулированное фактором роста введение меченого тритием тимидина до уровня ниже наблюдаемого для клеток, не обработанных ни фактором роста, ни соединением в ходе анализа, и которая указывает на неспецифические эффекты соединения на синтез ДНК.

Данные in vitro, представленные в таблице, показывают, что все тестируемые соединения проявляют активность, обычно высокую активность, при ингибировании тирозинкиназной активности VEGF рецепторов KDR и/или Flt и что по существу все тестируемые соединения проявляют хорошую активность in vitro при ингибировании VEGF-зависимого введения тимидина.

Формула изобретения

1. Производные хиназолина формулы I

в которой Z обозначает -О-, -NH- или -S-;
m = 1 - 5, целое число при условии, что когда Z обозначает -NH-, m = 3 - 5;
R¹ - водород, C_1-3алкокси;
R² - водород;
R³ - гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил или циано;
X¹ обозначает -О-, -СН₂-, -NR⁷-, -NR⁸CO-, где каждый из R⁷ и R⁸ - водород, C_1-3алкил;
R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, которые содержат 1) водород, С_1-5фторалкил, С_1-5алкил; 2) С_1-5алкилХ²CОR¹², где X² обозначает -О- или -NR¹³-, где R¹³ - водород, С_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил и R¹² - -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶, где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил; 3) С_1-5алкилХ³R¹⁷, где X³ обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR¹⁸CO-, -CONR¹⁹-, -SO₂NR²⁰-, -NR²¹SO₂- или -NR²²-, где R¹⁸-R²² независимо друг от друга - водород или С_1-3алкил, R¹⁷ - водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членная насыщенная гетероциклическая группа, выбираемая из тетра-гидропиранила и морфолинила, при этом С_1-3алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси; 4) С_1-5алкилR²³, где R²³ - 5- или 6-членная насыщенная гетероциклическая группа, выбираемая из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, тиоморфолинила, тиазолидинила, имидазолидинила, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси; 5) С_2-5акенилR²³, где R имеет указанные выше значения; 6) С_2-5алкинилR²³, где R²³ имеет указанные выше значения, и 7) С_1-5алкилХ⁴С_1-5алкилХ⁵R²⁴, где каждый из Х⁴ и Х⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает -О-, -S-, -SO-, -SО₂-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- или -NR²⁹-, где R²⁵-R²⁹ независимо друг от друга - водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, R²⁴ - водород или С_1-3алкил; исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилино)-6,7-диметоксихиназолин,
или их соли.

2. Производные хиназолина по п. 1, в которых R¹ - водород или этокси, метокси.

3. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых фенильная группа, содержащая (R³)_m, имеет формулу II

в которой R^a - водород, метил, фтор или хлор;
R^b - водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
R^c - водород или гидрокси;
R^d - фтор или хлор.

4. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых Z - NH.

5. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых Х¹ обозначает -О-, -NR⁸СО-, где R⁸ - водород или С_1-2алкил, или NH.

6. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, содержащих 1) С_1-5алкил, С_1-5фторалкил; 2) С_2-3алкилХ²CОR¹², где X² имеет значения, указанные в п. 1, и R¹² обозначает -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶, где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил; 3) С_2-4алкилХ³R¹⁷, где X³ имеет значения, указанные в п. 1, и R¹⁷ является группой, выбираемой из C_1-3алкила, циклопентила или циклогексила, при этом С_1-3алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и циклопентильная или циклогексильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2алкила, C_1-2- гидроксиалкила и C_1-2алкокси; 4) С_2-4алкилR³¹, где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и С_1-2алкокси; 5) С_3-4алкенилR³¹, где R³¹ имеет указанные значения; 6) С_3-4алкинилR³¹, где R³¹ имеет указанные значения, и 7) С_2-3алкилХ⁴С_2-3алкилХ⁵R²⁴, где X⁴ и X⁵ имеют значения, указанные в п. 1, и R²⁴ - водород или C_1-3алкил.

7. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных пяти групп, содержащих 1) C_1-3алкил, C_1-3фторалкил; 2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)-пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N, N-диметилкарбамоилокси)-этил, 3-(N, N-диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил; 3) C_2-3aлкилX³R¹⁷, где Х³ имеет значения, указанные в п. 1, и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из C_1-2алкила, циклопентила и циклогексила, при этом С_1-2алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и циклопентильная или циклогексильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и C_1-2алкокси; 4) С_2-3алкилR³¹, где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и пирролидин-1-ила, которая может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и С_1-2алкокси, и 5) С_2-3алкилХ⁴C_2-3алкилХ⁵R²⁴, где X⁴ и X⁵ имеют значения указанные в п. 1, и R²⁴ - водород или С_1-2алкил.

8. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ - метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N, N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N, N-диметиламино)этил, 3-(N, N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил.

9. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ - 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N, N-диметиламино)этил, 3-(N, N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил) пропил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил.

10. Производные хиназолина по п. 1, которые выбирают из группы, содержащей
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,
и их соли.

11. Производные хиназолина по п. 1, которые выбирают из группы, содержащей
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокск-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-2-метоксиэтокси)хиназолин,
и их соли.

12. Производные хиназолина по п. 1, которые выбирают из группы, содержащей
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин;
6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин,
и их соли.

13. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов в виде фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), который заключается в том, что соединение формулы III

в которой R¹, R², X¹ и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1;
L¹ является замещаемой частью,
подвергают взаимодействию с соединением формулы IV

в которой Z, R³ и m имеют значения, указанные в п. 1,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.

15. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), в которых группа IIа

в которой R³ и m имеют значения, указанные в п. 1,
является фенильной группой, имеющей одну или несколько гидроксильных групп, включающий снятие защиты с соединения формулы V

в которой X¹, m, R¹ - R⁴ и Z имеют значения, указанные в п. 1;
Р обозначает фенольную гидроксизащитную группу;
р¹ = 1-5, целое число, равное количеству защищенных гидроксильных групп, при этом m-р¹ равно количеству заместителей R³, которые не являются защищенными гидроксильными группами;
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.

16. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), в которых заместитель Х¹ обозначает -О-, -NR⁷- (где R⁷ имеет значения, указанные в п. 1), включающий взаимодействие соединения формулы VI

в которой m, Х¹, R¹, R², R³ и Z имеют значения, указанные в п. 1,
с соединением формулы VII
R⁴-L¹, VII
в которой R⁴ имеет значения, указанные в п. 1;
L¹ имеет указанные выше значения,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.

17. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), включающий взаимодействие соединения формулы VIII

в которой R¹, R², R³, Z и m имеют значения, указанные в п. 1;
L¹ имеет указанные выше значения,
с соединением формулы IX
R⁴-X¹-Н (IX)
в которой R⁴ и X¹ имеют значения, указанные в п. 1,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.

18. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), в которых R⁴ - С_1-5алкилR³², где R³² выбирают в одной из нижеуказанных четырех групп, которые содержат 1) Х⁶C_1-3алкил, где X⁶ обозначает -О-, -S-, -SO₂-, -NR³³CO- или -NR³⁴SO₂-, где R³³ и R³⁴ независимо друг от друга - водород или C_1-3алкил; 2) NR³⁵R³⁶, где каждый из R³⁵ и R³⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород или C_1-3алкил; 3) Х⁷C_1-35алкилХ⁵R²⁴, где X⁷ обозначает -О-, -S-, -SО₂-, -NR³⁷CO-, -NR³⁸SO₂- или -NR³⁹, где R³⁷-R³⁹ независимо друг от друга - водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, Х⁵ и R²⁴ имеют значения, указанные в п. 1); и 4) R³¹, где R³¹ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, тиоморфолинила, тиазолидинила и имидазолидинила, при этом гетероциклическая группа присоединена к С_2-5алкилу с помощью атома азота и имеет один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси,
включающий взаимодействие соединения формулы X:

в которой X¹, R¹, R², R³, Z и m имеют значения, указанные в п. 1;
L¹ имеет указанные выше значения;
R⁴⁰ - С_1-5алкил,
с соединением формулы XI:
R³²-Н, (XI)
в которой R³² имеет указанные выше значения,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.

19. Фармацевтическая композиция, оказывающая антиангиогенное и/или уменьшающее проницаемость сосудов действие у теплокровных животных, которая содержит в качестве активного ингредиента производное хиназолина формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически пригодным наполнителем или носителем.

20. Способ ингибирования ангиогенеза и/или уменьшения сосудистой проницаемости у теплокровных животных, нуждающихся в таком лечении, который заключается в том, что указанному животному вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.

21. Производные хиназолина по любому из пп. 1-13, которые предназначены для использования в качестве лекарственных средств, оказывающих антиангиогенное и/или уменьшающее проницаемость сосудов действие у теплокровных животных.

Приоритет по пунктам:
17.12.1996 по пп. 1-9, 14-21;
10.02.1997 по пп. 10 и 11;
08.08.1996 по пп. 12 и 13.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
АСТРАЗЕНЕКА САС (FR),
Синджента Лимитед (GB)

(73) Патентообладатель:
АстраЗенека ЮКей Лимитед (GB)

Договор № РД0005119 зарегистрирован 22.12.2005

Извещение опубликовано: 20.02.2006        БИ: 05/2006

---