Способ получения 1-хлорадамантанона-4

 

Изобретение относится к способу получения 1-хлорадамантанона-4, который находит применение в синтезе ряда 1,4-дизамещенных производных адамантана и заключается в хлорировании адамантанона-2 с помощью четыреххлористого углерода под действием солей марганца, таких как Mn(асас)₃, MnSO₄, MnCl₂, MnO₂, Mn(С₁₇H₃₅(O₂)₂) (стеарат), Mn(ОАс)₂, при температуре 180-200^oC в течение 1-6 ч при мольном соотношении [Mn]:[адамантанон-2]:[ССl₄]=[1]:[100-1000]: [1000-5000] . Конверсия адамантанона-2 составляет ~100%, выход 1-хлорадамантанона-4 92%. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлорадамантанона-4: 1-Хлорадамантанон-4 (2) находит широкое применение в синтезе ряда 1,4-дизамещенных адамантанов, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для получения лекарственных препаратов (Е. И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989. С.264; R.C. Fort, Adamantane: The Chemistry of diamond molecules, N.Y. : Dekker, 1976, 385 p.).

Известно, что введение в молекулу адамантана электроотрицательной группы существенно снижает способность полученной молекулы к дальнейшим реакциям замещения. Это накладывает определенные ограничения на введение второй функциональной группы в адамантановое кольцо.

В литературе мало сведений о синтезе 1-хлорадамантанона-4 (2). Это и неудивительно, т. к. прямое хлорирование адамантанона-2 (1) обычными хлорирующими агентами, в частности тионилхлоридом, приводит к замещению оксогруппы на два атома галогена и образованию 2,2-дихлорадамантана (3) (J. Josef, В. Jiri, V. Ludek. Collekt. Czechosl. Chem. Commun. 1987, 52, 3, 752-755): Основным и единственным методом синтеза 1-хлорадамантанона-4 (2) является хлорирование 1-гидроксиадамантанона-4 (4). Реакция проводится в жестких условиях: кипячение (4) в растворе тионилхлорида в течение 30 часов, выход целевого продукта (2) составляет 45% (J. Josef, В. Jiri, V. Ludek. Collekt. Czechosl. Chem. Commun. 1987, 52, 8, 2028-2034): При увеличении продолжительности реакции (до 40 часов) выход целевого продукта (2) уменьшается до 32,1% (J. Josef, В. Jiri, V. Ludek. Sb. Vscht. Praze. D. - 1989, - 57, - c.37-52): В дальнейшем проведение реакции хлорирования 1-гидроксиадамантанона-4 (4) в среде тионилхлорида с перемешиванием при 78-80^oС позволило уменьшить продолжительность реакции до 2-3 ч, а целевой 1-хлорадамантанон-4 (2) при этом был получен с 79% выходом (H.W. Geluk, J.L.M. Schlatman. Tetrahedron. 1968. 24, 15, 5369-5377 [1]; S. Hirsl-Starcevic, Z. Majerski. J. Org. Chem. 1982, 47, 13, 2520-2525):

Указанный метод синтеза 1-хлорадамантанона-4 (2) из 1-гидроксиадамантанона-4 (4) с помощью тионилхлорида взят за прототип.

Прототип имеет следующие недостатки:
1. Исходное соединение 1-гидроксиадамантанона-4 (4) труднодоступно (1-гидроксиадамантанон-4 (4) синтезируют окислением адамантанона-2 (1) с помощью 100% НNО₃ в течение ~80 часов (Л.Н. Лаврова, Н.В. Климова, М.И. Шмарьян, А.П. Сколдинов. Журн. Орган. химии. 1976. Т. ХII, вып. 11, 2369-2374)).

2. Агрессивность и высокая коррозионная активность тионилхлорида.

3. Большой расход хлорирующего агента создает трудности при выделении целевого продукта (2) (реакционную смесь промывают большим количеством воды, нейтрализуют насыщенным раствором NaHСО₃).

4. Образование значительного количества неорганических отходов (NaCl) и сточных вод, которые необходимо утилизовать, что требует больших трудо- и энергозатрат.

Предлагается способ синтеза 1-хлорадамантанона-4 (2), не имеющий указанных недостатков.

Сущность способа заключается в хлорировании адамантанона-2 (1) с помощью четыреххлористого углерода под действием марганцевых катализаторов (Мn(асас)₃, MnSО₄, MnCl₂, MnO₂, Mn(C₁₇H₃₅(О₂)₂) (стеарат), Мn(ОАс)₂) при температуре 200^oС в течение 1-3 часов. При этом целевой продукт - 1-хлорадамантанон-4 (2) был получен с выходом 92%.

Определены оптимальные концентрации катализатора и исходного реагента - адамантанона-2 (1), а также предпочтительные условия реакции для получения 1-хлорадамантанона-4 (2) с высоким выходом:
[Mn]:[AdO]:[CCl₄]=[1]:[500-1000]:[1500-5000].

Реакция проходит при 200^oС за 3 часа (выход (2) 92%). При увеличении продолжительности опыта появляются полихлорированные продукты:

Предлагаемый метод имеет следующие преимущества перед прототипом:
1. Высокий выход целевого продукта.

2. Высокая производительность и низкий расход марганцевого катализатора.

3. Доступность и дешевизна катализатора.

4. Упрощение процедуры выделения целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием (после отгона CCl₄).

5. Образование небольшого количества отходов.

6. Непрореагировавший четыреххлористый углерод без дополнительной очистки может быть возвращен в реакцию.

7. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат, экологическая безопасность процесса.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. В стальной микроавтоклав из нержавеющей стали (V=l7 мл) или в стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0,01 ммоль Мn(асас)₃, 10 ммоль адамантанона-2 и 30-50 ммолей ССl₄, автоклав закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 200^oС в течение 3 часов.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой Аl₂О₃. Непрореагировавший CCl₄ отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола:гексана (1: 10). Выделенный (2) имел Т.пл. 197-198^oС (лит. данные: Т.пл. 197-200^oС [1]). Выход (2) 90%.

ПРИМЕР 2. В стеклянную ампулу емкостью 20 мл (или в стальной микроактоклав V=17 мл) помещали 0,002 ммоля катализатора Мn(ОАс)₂, 2 ммоля адамантанона-2 и 30-50 ммолей CCl₄. Ампулу запаивали (микроавтоклав герметично закрывали) и нагревали на масляной бане при 200^oС в течение 3 часов с перемешиванием. По окончании реакции ампулу (микроавтоклав) после охлаждения вскрывали, реакционную массу обрабатывали как в примере 1 и получили целевой продукт (2) с выходом 89%.

1-Хлорадамантанон-4 (2): Т. пл. 197-198^oС, ИК-спектр (ν, см^-1): 825, 1025, 1060, 1450, 1730, 2860, 2940. Спектр ПМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, TMS): 2.59 (ш.с., 3Н), 2.36 (ш.с., 6Н), 2.02 (ш.с., 4Н). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., CDCl₃, TMS): 214.64 (C-4), 64.48 (С-1), 48.03 (С-8), 47.51 (С-2, С-10), 47.06 (С-3, С-5), 39.32 (С-6, С-9), 36.33 (С-7). 184 (М⁺).

По этой же методике были проведены все остальные опыты, результаты которых приведены в таблице.

Установлено, что оптимальной является температура 200^oС, при более низкой температуре снижается конверсия адамантанона-2 (1), а при более высокой наблюдается образование смолистых продуктов. При 200^oС оптимальной является продолжительность реакции - 3 часа, при увеличении времени реакции происходит образование полихлорированных продуктов.

Формула изобретения

Способ получения 1-хлорадамантанона-4 общей формулы

каталитическим хлорированием адамантанона-2 с помощью хлорирующих агентов, отличающийся тем, что в качестве хлорирующего агента используют четыреххлористый углерод и процесс ведут в присутствии катализатора - солей марганца Мn(асас)₃, MnSO₄, МnСl₂, МnО₂, Мn(С₁₇H₃₅(O₂)₂) (стеарат), Мn(ОАс)₂ при температуре 180-200^oС в течение 1-6 ч при мольном соотношении [Мn] : [адамантанон-2] : [ССl₄] = [1] : [100÷1000] : [1000÷5000] .

РИСУНКИ

Рисунок 1