Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Описываются новые производные триазепинона общей формулы I, где R означает метильную группу; R¹ и R² - независимо C_1-8 алкил; R³ и R⁴ - водород, их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антигликативным действием. Новые соединения могут быть использованы для лечения диабета и связанных с ним осложнений. 3 с. и 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым триазепиновым производным, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

В частности, изобретение относится к новым триазепиновым производным, пригодным для применения в терапии для ингибирования взаимодействия глюкозы или продуктов ее окисления (α-дикарбонильные производные, такие как глиоксал или метилглиоксал) с аминогруппами протеинов и которые вследствие этого находят применение при лечении диабета и связанных с ним осложнений.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы: где R выбирают из группы, включающей атом водорода, метильную группу и группу формулы: и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: а) атом водорода, б) С₁-С₈ алкил, циклоС₃-С₈ алкил, циклоС₃-С₈ алкилС₁-С₈ алкил, циклоС₃- С₈ алкилоксиС₁ - С₈ алкил, циклоС₃ - С₈ алкилС₁ - С₈ алкоксиС₁ -С₈ алкил, С₁-С₈ алкоксиС₁-С₈ алкил, С₁-С₈ гидроксиалкил, C₆-С₁₄ арил, С₆-С₁₄ гетероарил, гетероС₆-С₁₄ арилС₁-С₈ алкил, С₆-С₁₄ арилС₁-С₈ алкил, С₆-С₁₄ арилС₁-С₈ алкил-С₆-С₁₄ арил, С₆-С₁₄ арилоксиС₁-С₈ алкил или С₆-С₁₄ арилС₁ - С₈ алкилоксиС₁ - С₈ алкил, причем различные арильные, циклоалкильные и гетероарильные группы сами могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего С₁-С₈ алкильную группу, С₁-С₈ алкоксигруппу, галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода, и трифторметоксигруппу, гидроксил, циано-, нитро-, аминогруппу, карбамоил, C₁-С₈ алкиламиногруппу, С₁- С₈ алкилтиоС₁ - С₈ алкилсульфинил, С₁ -С₈ алкилсульфонил, сульфониламино- или сульфамоилС₁-С₈ алкилкарбониламиногруппу, а также две из этих групп могут образовывать метилендиоксигруппу, причем R₁ и R₂, а также R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу общей формулы: где n равно числу от 1 до 4, а Х выбирают из группы, включающей -СН₂-, -О-, -S-, -NH- и -NR'-, где R' имеет значения, указанные для R₁ в п. б), в) группу формулы
где Q обозначает линейную или разветвленную С₂-С₁₄ алкиленовую группу,
R₅ и R₆ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом водорода и группу, указанную выше в п. б), причем R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также могут образовывать группу общей формулы (1);
г) фрагмент бициклического амина сконденсированного или мостикового типа, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

С₁-С₈ алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примеров можно назвать метильную, этильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную и пентильную группы.

Аналогично этому C₁-С₈ алкоксигруппы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примеров можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси- и пентоксигруппы.

Следует отметить, что понятие "арильная группа" относится к моноциклической, бициклической или трициклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. В качестве примеров арильной группы можно назвать фенильную, α-нафтильную, β-нафтильную и флуоренильную группы.

Гетероарильные группы могут быть выбраны, в частности из ряда, включающего пиридильную, пиримидильную, пирролильную, фурильную, тиенильную, хинолильную, индолильную, бензотиенильную, бензофурильную, бензопиранильную, бензотиопиранильную, дибензофурильную, карбазолильную и бензотиазинильную группы.

Под понятием "фрагмент бициклического амина сконденсированного или мостикового типа" понимают фрагмент следующего типа:


Соединения общей формулы (I) имеют основные атомы азота и могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы (I) включают такие фармацевтически приемлемые соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат и сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, но не ограничены указанными солями.

Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием α-кетоальдегидов общей формулы:

с бигуанидами общей формулы

Бигуаниды формулы (III) описаны, в частности, в US 2455896, FR 2085665, FR 1518398, FR 2230347 и US 2961377.

Эту реакцию можно проводить в спирте с низкой молекулярной массой (например, в метаноле) или более предпочтительно в воде.

Строение полученных соединений подтверждали ¹H-, ¹⁵N- и ¹³С-спектроскопией.

В приведенных ниже примерах проиллюстрировано получение соединений формулы (I).

Пример 1
Получение 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5.7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она (и его гидрохлорида)
25,8 г (0,2 моля) основания N,N-диметилбигуанидида (метформин) и 100 мл воды вносят в трехгорлую колбу объемом 250 мл. По завершении растворения раствор охлаждают и, поддерживая внутреннюю температуру в интервале от 0 до +5^oС, вливают 34 мл (0,210 моля) водного 40%-ного раствора метилглиоксаля (пирувальдегид). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при +5^o С. При этом образуется кристаллический осадок. Смесь перемешивают еще в течение 4 ч при +20^o С. Продукт отфильтровывают через воронку из оплавленного стекла, промывают водой и сушат в вакууме. Таким путем получают 18,2 г продукта (выход: 50%) с окраской, изменяющейся от светло-кремовой до белой, t_пл 264-266^oС (банк ). Его перекристаллизовывают из диметилформамида. В результате получают его гидрохлорид, t_пл которого составляет 260-262^oС (банк ).

Соединения по изобретению могут применяться для лечения диабета и связанных с ним осложнений.

Хронические связанные с диабетом осложнения являются следствием образования повышенных количеств конечных продуктов гликозилирования, так называемых AGE (от англ. "Advanced Glycosylation End-Products"), получаемых в результате реакции гликоокисления, происходящей между глюкозой, ее окисленными производными и реакционноспособными аминогруппами протеинов, включая, например, так называемые реакции гликации глиоксаля Майлларда (Maillard).

Соединения типа бигуанида, такие как метформин, ингибируют эти реакции путем вмешательства во взаимодействия между аминогруппами протеинов и α-дикарбонильными производными глюкозы, в частности метилглиоксалем.

В настоящее время теория о роли гликоокисления в патогенезе связанных с диабетом осложнений включает несколько путей метаболизма:

Из приведенной схемы следует, что 50% AGE-продуктов в организме, ответственных за хронические связанные с диабетом осложнения, образуются в результате реакций, включающих глиоксаль.

Ценность соединений формулы (I) состоит в том, что они обладают способностью ингибировать так называемые реакции Майлларда путем "утилизации" α-дикарбонильных производных, таких как глиоксаль, и, таким образом, эти соединения обладают антигликативным действием.

Это явление ингибирования реакции Майлларда соединениями по изобретению исследовали in vitro путем анализа кетаминов ("фруктозамин"), получаемых в процессе инкубации альбумина с метилглиоксалем в присутствии соединения по изобретению и без него.

Раствор бычьего альбумина в концентрации 6,6 мг/мл 0,2М фосфатного буфера с рН 7,4 инкубируют с 1 мМ метилглиоксалем в присутствии 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5,7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она в концентрации 1 мМ или без этого соединения. Инкубацию проводят в стерильных условиях при 37^oС в течение 6 дней. В конце периода инкубации оценивают количество образовавшихся кетаминов с помощью имеющегося в продаже набора для анализа фруктозамина (набор "FRA", имеющий следующий каталожный номер: 0757055, фирма Produits Roche S. A. ) согласно инструкциям производителя. В этих экспериментальных условиях уровень фруктозамина после инкубации альбумина с метилглиоксалем в присутствии 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5,7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она оказался на 31% ниже, чем уровень, который был обнаружен при инкубации альбумина с метилглиоксалем без этого триазепинона.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества соединение по изобретению.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены в виде форм, пригодных для парентерального, орального, ректального введения, введения через слизистую оболочку или чрескожного введения.

Таким образом, они могут быть приготовлены в форме растворов или суспензий для инъекции или пузырьков, содержащих несколько доз, в форме обычных таблеток или таблеток с покрытием, таблеток с сахарным покрытием, капсул в облатках, желатиновых капсул, пилюль, саше, порошков, суппозиториев или ректальных капсул либо растворов или суспензий, предназначенных для чрескожного применения в полярном растворителе или предназначенных для введения через слизистую оболочку.

Эксципиенты, пригодные для таких путей введения твердых форм, представляют собой производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактозу.

Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются масло какао и стеараты полиэтиленгликолей.

Для парентерального введения наиболее часто применяемыми носителями являются вода, водные растворы, физиологический раствор и изотонические растворы.

Доза может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от терапевтического назначения и пути введения, а также от возраста и веса пациента.

Формула изобретения

1. Триазепиноны общей формулы I

где R означает метильную группу;
R₁ и R₂ независимо друг от друга означают С₁-С₈алкил;
R₃ и R₄ означают водород,
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

2. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5,7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-он или его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

3. Способ получения триазепинонов формулы I по п. 1, заключающийся в том, что α-кетоальдегид формулы II

подвергают взаимодействию с бигуанидом формулы III

где R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные в п. 1.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антигликативным действием, включающая в качестве действующего вещества соединение по п. 1 или 2.