Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство

 

Изобретение относится к новым производным 5Н-тиазол[3,2-а]пиримидина общей формулы I, где R¹ обозначает (низш.)алкил или бензил; R² обозначает (низш.) алкил, (низш.)алкоксигруппу, -O(CH₂)_nN(R¹³)(R¹⁴) или -N(R¹⁵)(CH₂)_nN(R¹³)(R¹⁴); R³-R¹⁴ каждый обозначает водород, галоген, (низш. )алкил, (низш.)алкоксигруппу или бензилоксигруппу или R⁶ и R⁷ вместе образуют бензольное кольцо; R¹³-R¹⁵ каждый обозначает водород или (низш.)алкил, n = 1-3, а также фармацевтически приемлемым солям. Производные тиоксопиримидина общей формулы II в качестве промежуточных продуктов, где значения R¹-R⁷ указаны выше. Лекарственное средство, обладающее действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов, содержащее соединение формулы I и терапевтически инертный носитель. Технический результат - получение новых соединений, обладающих действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов. 3 с. и 5 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к производным 5Н-тиазол[3,2-а]пиримидина общей формулы где R¹ обозначает водород, (низш.)алкил, фенил или бензил; R² обозначает (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, -O(СН₂)_nN(R¹³)(R¹⁴), -(CH₂)_nN(R¹³)(R¹⁴) или -N(R¹⁵)(CH₂)_nN(R¹³)(R¹⁴); R³-R¹² каждый обозначает водород, галоген, трифторметил, (низш.)алкил, циклоалкил, (низш. )алкоксигруппу, гидроксил, нитрогруппу, цианогруппу, -N(R¹³)₂, фенил, фенилоксигруппу, бензил или бензилоксигруппу или R⁶ и R⁷ совместно обозначают бензольное кольцо; R¹³ - R¹⁵ каждый обозначает водород, (низш.)алкил или циклоалкил и n обозначает число 1-5, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Эти соединения и их соли являются новыми продуктами, которые характеризуются ценными терапевтическими свойствами.

Было установлено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора и/или его агонистами.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача импульсов происходит за счет взаимодействия нейротрансмиттера, который послан нейроном, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, наиболее широко встречающийся в ЦНС нейротрансмиттер, играет решающую роль в большом числе физиологических процессов. Глутаматзависимые рецепторы импульсов подразделяются на две основных группы. Первую основную группу образуют контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (мГлуР) относятся ко второй основной группе и, следовательно, принадлежат к семейству рецепторов, сочетающихся с G-белком.

В настоящее время известно восемь различных представителей этих мГлуР и некоторые из них даже делятся на подтипы. Основываясь на структурных параметрах, различии влияния на синтез вторичных метаболитов и различии сродства к низкомолекулярным химическим соединениям, эти восемь рецепторов можно подразделить на три подгруппы.

мГлуР1 и мГлуР5 относятся к подгруппе I, мГлуР2 и мГлуР3 относятся к подгруппе II, а мГлуР4, мГлуР6, мГлуР7 и мГлуР8 относятся к подгруппе III.

Метаботропные глутаматные рецепторы, относящиеся ко второй группе, могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по наложению анастомозов или трансплантатов, плохим кровоснабжением головного мозга, повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксия, вызванная беременностью, блокада сердца и гипогликемия.

Другими заболеваниями, которые можно лечить этими средствами, являются болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), СПИД-деменция, глазные травмы, ретинопатия, расстройства познавательной способности, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный медикаментами, а также состояния, которые ведут к глутаматной недостаточности, такие как, например, судороги мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, психозы, опийная наркомания, тревожное состояние, рвота, хроническая боль, дискинезия, депрессии и боли.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и как фармацевтически действующие вещества, их получение, лекарственные средства на основе соединений в соответствии с изобретением и их получение, а также применение этих соединений в соответствии с изобретением при лечении или профилактике заболеваний вышеупомянутого типа и, таким образом, в приготовлении соответствующих лекарственных средств.

Объектами настоящего изобретения являются, кроме того, соединения формулы

где значения R¹ -R⁷ указаны выше, которые являются промежуточными продуктами при получении соединений формулы I.

Изобретение включает, помимо рацематов, все стереоизомерные формы.

Используемый в настоящем описании термин "(низш.)алкил" обозначает прямоцепочечные и разветвленные насыщенные углеводородные остатки с 1-7 углеродными атомами, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п.

Термин "циклоалкил" обозначает циклические насыщенные углеводородные остатки с 3-7 углеродными атомами, такие как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин "(низш. )алкоксигруппа" обозначает (низш.)алкильный остаток, как он определен выше, связанный через кислородный атом.

Термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и иода.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием соединения формулы

с α-бромацетальдегидом формулы

и при необходимости конверсией функциональной группы в соединении формулы I в другую функциональную группу, а также при необходимости конверсией соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Так, в частности, нитрогруппы соединений формулы I можно гидрировать до аминогрупп, а аминогруппы можно алкилировать до (низш.)алкиламино- или ди(низш.)алкиламиногрупп или можно алкилировать гидроксильные группы.

В соответствии с изобретением проводят взаимодействие соответствующим образом замещенного α-бромацетальдегида формулы III, например α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида, с приемлемым тиоксопиримидином формулы II, например (R, S)-1-[4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил] этаноном. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 60-70 ч в инертном растворителе, например в тетрагидрофуране (ТГФ) или в ацетонитриле. После охлаждения реакционной смеси до примерно 0^oС выделившийся твердый продукт выдерживают при повышенной температуре с концентрированной уксусной кислотой в течение нескольких часов и очищают по известным методам.

В соответствии с методами, которые известны, имеющиеся нитрогруппы можно гидрировать до аминогрупп. В предпочтительном варианте гидрирование проводят в присутствии никеля Ренея при комнатной температуре под нормальным давлением в условиях отсутствия хлора в молекуле.

Алкилирование аминогрупп целесообразно проводить следующим образом. Так, например, соединение общей формулы I, которое содержит аминогруппу, растворяют в ацетонитриле и обрабатывают формальдегидом и NaBH₃CN. После доведения значения рН до 6, например, соляной кислотой, этот процесс повторяют, получая по завершении реакционного периода в течение приблизительно 2 ч метиламиновое соединение формулы I. Другой метод включает обработку соединения формулы I, которое содержит аминогруппу, например, эфирами муравьиной кислоты и последующую гидрогенизацию в растворе ВН₃ в ТГФ.

Алкилирование гидроксильной группы можно проводить в соответствии с общеизвестными методами. В качестве алкилирующего агента для метилирования удобно использовать диметилсульфат. Это можно осуществлять растворением алкилируемого соединения в приемлемом растворителе, например в толуоле, обработкой диметилсульфатом, кислым сульфатом тетрабутиламмония и раствором гидроксида натрия при интенсивном перемешивании. Реакционные условия можно варьировать в зависимости от конкретного алкилирующего агента и соответственно алкилируемого соединения.

Фармацевтически приемлемые соли можно легко получать в соответствии с известными методами и с учетом природы превращаемого в соль соединения. Для получения фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I пригодны минеральные и органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.п. Для получения фармацевтически приемлемых солей кислых соединений приемлемы соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний и т.п., основные амины и основные аминокислоты.

В общем виде процесс получения соединений формулы I с использованием в качестве сырья соединений формул IV, V и VI представлен на приведенной в конце описания схеме . Промежуточные продукты формулы II являются новыми. α-Бромацетальдегиды могут быть получены в соответствии с патентом США 3660418. Получение типичных соединений формулы I подробно описано в примерах 1-27.

Значения заместителей в приведенной схеме указаны выше.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже упомянуто выше, антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов, поэтому их можно применять для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по наложению анастомозов или трансплантатов, плохим кровоснабжением головного мозга, повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксия, вызванная беременностью, блокада сердца и гипогликемия. Другими заболеваниями, которые можно лечить этими средствами, являются болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, БАС, СПИД-деменция, глазные травмы, ретинопатия, расстройства познавательной способности, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный медикаментами, а также состояния, которые ведут к глутаматной недостаточности, такие как, например, судороги мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, психозы, опийная наркомания, тревожное состояние, рвота, хроническая боль, дискинезия, депрессии и боли.

Связывание соединений формулы I в соответствии с изобретением с метаботропными глутаматными рецепторами группы II определяли in vitro. Препараты исследовали в соответствии с описанным ниже методом испытания.

Для определения сродства соединения к мГлуР группы II применяли тест GTPγ³⁵S. Рецепторы стимулировали 10 мкМ 1S. 3R-ACPD.

Для испытываемых соединений рассчитывали значения К_i. Эти значения К_i определяли по следующей формуле:

в которой значения ИК₅₀ представляют собой концентрацию испытываемых соединений в мкМ, при которой достигается 50%-ное антагонистическое воздействие на эффект стимулирования 1S,3R-ACPD. [L] представляет собой концентрацию 1S, 3R-ACPD, а значение ЭК₅₀ является концентрацией 1S,3R-ACPD в мкМ, при которой обеспечивается приблизительно 50%-ное стимулирование.

Активность К_i соединений, описанных в примерах 1-27, составляет 1-20 мкМ.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

При приготовлении фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно объединять с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей при изготовлении таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал и его производные, тальк, стеариновая кислота и ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для изготовления мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, твердые жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в случае мягких желатиновых капсул в зависимости от природы действующего вещества обычно никакие носители не требуются. При приготовлении растворов и сиропов приемлемыми носителями являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для приготовления водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы I можно применять адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, они необязательны. Пригодными для изготовления суппозиториев носителями являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, твердые жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут включать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие добавки и антиоксиданты. Тем не менее они могут также включать другие терапевтически ценные вещества.

Как указано выше, лекарственные средства, содержащие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертные наполнители, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ приготовления таких лекарственных средств, который включает перевод одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемым солей и при необходимости одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую дозированную форму совместно с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Дозу можно варьировать в широких пределах, и в каждом конкретном случае она, что очевидно, должна соответствовать индивидуальным потребностям. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения находится в пределах 0,01-20 мг/кг в день, причем для всех описанных показаний предпочтительная доза составляет 0,1-10 мг/кг в день. Следовательно, ежедневная доза для взрослого человека весом 70 кг находится в пределах 0,7-1400 мг, предпочтительно в пределах 7-700 мг.

Далее, как упомянуто выше, объектом изобретения является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, прежде всего для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений вышеперечисленного типа.

Пример 1
(R,S)-1-[2-(2,6-Дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанон
а) Раствор 12,1 мл (0,1 моля) 4-метоксибензальдегида, 10,3 мл (0,1 моля) ацетилацетона и 9,13 г (0,12 моля) тиомочевины в 30 мл этанола обрабатывали 10 каплями концентрированной соляной кислоты и кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол в соотношении 98:2). В результате последующей кристаллизации из этанола получали 6,2 г (22%) (R,S)-1-[4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил]этанона в виде красно-коричневого твердого вещества с t_пл 175^oС.

б) Смесь 1,9 г (7,09 ммолей) α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида с 1,78 г (6,45 ммолей) (R,S)-1-[4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил] этанона в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре перемешивали в течение 65 ч. После этого смесь охлаждали до 0^oС и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, растворяли в 75 мл концентрированной уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол в соотношении 95:5). В результате получили 1,95 г (68%) (R, S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанона в виде желтой пены.

в) 1,95 г (4,38 ммоля) (R,S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил] этанона с одновременным перемешиванием растворяли в 20 мл 2,6 н. метанольного раствора соляной кислоты и обрабатывали 100 мл диэтилового эфира. По прошествии 1 ч кристаллы отфильтровывали. Таким путем получили 1,54 г (73%) гидрохлорида (R,S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-ил] этанона в виде бежевого твердого вещества с t_пл 165^oС.

Пример 2
(R,S)-1-[2-(2,6-Дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанон
Аналогично примеру 1а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, тиомочевины, ацетилацетона и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации получили гидробромид (R, S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанона в виде белого твердого вещества с t_пл 290^oC.

Пример 3
Этил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
а) Смесь 2,0 г (7,5 ммолей) α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида с 2,08 г (6,8 ммолей) этил-(Р,S)-4-(2-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата в 40 мл тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. В дальнейшем смесь охлаждали до 0^oС и выпадавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, растворяли в 75 мл концентрированной уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат). В результате получили 1,82 г (51%) этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата в виде желтой пены.

б) 1,82 г (3,83 ммоля) этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с одновременным перемешиванием растворяли в 20 мл 2,6 н. метанольного раствора соляной кислоты и обрабатывали 100 мл диэтилового эфира. По прошествии 15 ч кристаллы отфильтровывали. Таким путем получили 1,55 г (79%) гидрохлорида этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества с t_пл 233^oС.

Пример 4
(R,S)-2-(2,6-Дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 3а-б с использованием в качестве исходных веществ этил-(R, S)-4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации получили гидрохлорид этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата в виде белого твердого вещества с t_пл 201^oС.

Пример 5
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
а) Раствор 3,0 г (17,3 ммолей) 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, 2,1 мл (17,3 ммолей) 4-метоксибензальдегида и 1,58 г (20,8 ммолей) тиомочевины в 15 мл концентрированной уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (раствор дихлорметан/метанол/гидроксид аммония в соотношении 8:1:0,1). В результате получили 2,76 г (46%) 2-диметиламиноэтил-(R, S)-4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества с t_пл 80^oС.

б) 0,9 г (2,6 ммоля) 2-диметиламиноэтил-(R,S)-4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата растворяли в 10 мл метанольного раствора соляной кислоты и концентрировали. Полученный гидрохлорид и 0,77 г (2,86 ммоля) α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида, растворенного в 50 мл ацетонитрила, кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (раствор дихлорметан/метанол/гидроксид аммония в соотношении 8:1:0,1). В результате получили 0,83 г (61%) 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата в виде зеленоватой пены.

в) 0,83 г (1,6 ммоля) 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с одновременным перемешиванием растворяли в 10 мл 2,6 н. метанольного раствора соляной кислоты и обрабатывали 50 мл диэтилового эфира. По прошествии 3 ч кристаллы отфильтровывали. Таким путем получили 0,87 г (79%) дигидрохлорида 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2а] пиримидин-6-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества с t_пл> 240^oС.

Пример 6
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации получили дигидробромид 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества с t_пл 237^oС.

Пример 7
3-Диметиламинопропил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - метоксибензальдегида, 3-диметиламинопропил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 3-диметиламинопропил-(R, S)-2- (2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 175^oС (с разложением).

Пример 8
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(4-хлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-4-хлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бледно-зеленого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(4-хлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 178^oС.

Пример 9
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,4-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бледно-желтого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 191^oС.

Пример 10
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 3-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 155^o С (с разложением).

Пример 11
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 4-хлорбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 190^oС.

Пример 12
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-хлорбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 169^oС.

Пример 13
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-изопропил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-4-метил-3-оксопентаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-изопропил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 165^oС (с разложением).

Пример 14
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксопентаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 167^oС (с разложением).

Пример 15
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-4-фенил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 170^oС (с разложением).

Пример 16
N-(2-Диметиламиноэтил)амид (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, N-(2-диметиламиноэтил)-3-оксобутанамида, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид N-(2-диметиламиноэтил) амида (R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты с t_пл 232^oC.

Пример 17
N-(2-Диметиламиноэтил)-N-метиламид (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - метоксибензальдегида, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-3-оксобутанамида, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламида (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоновой кислоты с t_пл 170^oС (с разложением).

Пример 18
N-(2-Диметиламиноэтил)амид (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 4 - метоксибензальдегида, N-(2-диметиламиноэтил)-3-оксобутанамида, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-желтого твердого вещества получили дигидрохлорид N-(2-диметиламиноэтил)амида (R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты с t_пл 180^oС (с разложением).

Пример 19
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2,3 -диметоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 144^oС.

Пример 20
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2, 6-диметоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-зеленого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 171^oС (с разложением).

Пример 21
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-фторфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-фторбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-фторфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 169^oС (с разложением).

Пример 22
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метилфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метилбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R,S) -2- (2,6-дихлорфенил)-5-(2-метилфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 157^oС (с разложением).

Пример 23
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-этоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-этоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде белого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-этоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 188^oС (с разложением).

Пример 24
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-изопропилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - изопропилоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бледно-коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-изопропилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 172^oС (с разложением).

Пример 25
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксинафтил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксинафтальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксинафтил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 174^oС (с разложением).

Пример 26
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксопентаноата, тиомочевины и α-бром-2,4-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде желтого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 199^oС (с разложением).

Пример 27
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-бензилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - бензилоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-бензилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с t_пл 147^oС (с разложением).

Пример А
По обычному методу изготавливают таблетки следующего состава, мг/таблетку:
Действующее вещество - 100
Порошкообразная лактоза - 95
Белый кукурузный крахмал - 35
Поливинилпирролидон - 8
Na-Карбоксиметилкрахмал - 10
Стеарат магния - 2
Масса таблетки - 250
Пример Б
По обычному методу изготавливают таблетки следующего состава, мг/таблетку:
Действующее вещество - 200
Порошкообразная лактоза - 100
Белый кукурузный крахмал - 64
Поливинилпирролидон - 12
Na-Карбоксиметилкрахмал - 20
Стеарат магния
Масса таблетки - 400
Пример В
Изготавливают капсулы с содержимым следующего состава, мг/капсулу:
Действующее вещество - 50
Кристаллическая лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 34
Тальк - 5
Стеарат магния - 1
Масса содержимого капсулы - 150
Действующее вещество с приемлемым размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают между собой до гомогенного состояния, просеивают, а затем примешивают тальк и стеарат магния. Готовой смесью наполняют твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.

Формула изобретения

1. Производные 5Н-тиазол[3,2-а] пиримидина общей формулы

где R¹ обозначает (низш. )алкил или бензил;
R² обозначает (низш. )алкил, (низш. )алкоксигруппу,
-O(CH₂)_nN(R¹³)(R¹⁴) или
-N(R¹⁵)(CH₂)_nN(R¹³)(R¹⁴);
R³-R¹² каждый обозначает водород, галоген, (низш. )алкил, (низш. )алкоксигруппу или бензилоксигруппу или
R⁶ и R⁷ вместе обозначают бензольное кольцо;
R¹³-R¹⁵ каждый обозначает водород или (низш. )алкил;
n = 1-5,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, где
R¹ обозначает (низш. )алкил или бензил;
R² обозначает (низш. )алкил, (низш. )алкоксигруппу, -O(CH₂)₂N(CH₃)₂, -O(СН₂)₃N(СН₃)₂, -NH(СН₂)₂N(СН₃)₂ или -N(СН₃)(СH₂)₂N(СH₃₎₂;
R³ обозначает водород, (низш. )алкоксигруппу, галоген или бензилоксигруппу;
R⁴ обозначает водород или (низш. )алкоксигруппу;
R⁵ обозначает водород, галоген или (низш. )алкоксигруппу;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает водород или (низш. )алкоксигруппу или
R⁶ и R⁷ совместно обозначают бензольное кольцо;
R⁸-R¹² каждый обозначает водород или галоген.

3. Соединения по пп. 1 и 2, где
R¹ обозначает метил или этил;
R² - O(CH₂)₂N(СН₃)₂;
R³ - метоксигруппа, хлор или изопропоксигруппа;
R⁴ - R⁷ каждый обозначает водород;
R⁸ - R¹² каждый обозначает водород или хлор.

4. Соединение по п. 3, выбранное из группы, включающей:
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-изопропилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат и
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат.

5. Соединения по пп. 1-4, полученные взаимодействием соединения формулы II

где значения R¹-R⁷ указаны в п. 1,
с α-бромацетальдегидом формулы III

где значения R⁸-R¹² указаны в п. 1,
с последующим в случае необходимости превращением полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединения по пп. 1-4, обладающие действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов.

7. Производные тиоксопиримидина общей формулы II

где значения R¹ - R⁷ указаны в п. 1.

8. Лекарственное средство, обладающее действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов, содержащее соединение по любому из пп. 1-4 и терапевтически инертный наполнитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1