Средство для лечения дисциркуляторной энцефалопатии

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и касается средства для лечения дисциркуляторной энцефалопатии. Сущностью изобретения является лекарственное средство, содержащее в качестве активного вещества иммуноглобулин G в эффективном количестве. Техническим результатом является повышение эффективности лечения больных дисциркуляторной энцефалопатией за счет восстановления проходимости сосудов церебрального микроциркуляторного русла, улучшения иммунологических показателей, снижения когнитивных расстройств. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, к неврологии, а именно к средствам для лечения дисциркуляторной энцефалопатии.

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ), включающая хронические формы недостаточности кровоснабжения головного мозга, является одной из важнейших проблем неврологии. Это связано в первую очередь с тем, что ДЭ страдают лица молодого возраста (до 50 лет). Важным компонентом ДЭ является нарушение артериовенозного равновесия, сопряженного с блоком микроциркуляторного русла. За последнее десятилетие сделан значительный шаг в изучении иммунологических механизмов повреждения сосудистой стенки и нарушений реоагрегантных свойств крови как причины претромботических изменений микроциркуляции в патогенезе ДЭ.

В связи с обнаружением при различных формах цереброваскулярной патологии, в том числе и ДЭ, изменений функциональной активности тромбоцитов, при лечении ДЭ используют дезагреганты и прежде всего - аспирин (Одинак М.М., Михайленко А. А. , Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. СПб: Гиппократ, 1998, 160 с.). Однако в отличие от стойкого эффекта по снижению (примерно на 40%) риска инфаркта миокарда, аспирин не уменьшает риска ишемического инсульта и способен осложнить его течение внутримозговым кровоизлиянием.

Попытки использовать новейшие тромболитические препараты для лечения ДЭ в большинстве стран были приостановлены из-за геморрагических осложнений и фатальных исходов (Bousser M.-G. Antithrombotic strategy in stroke. Thromb Haemost 2001; 86: 1-7).

Известно средство для лечения ДЭ - ИНСТЕОН® (Никомед ГмбХ Австрия, Австрия), являющееся комбинированным ноотропным препаратом, который состоит из трех активных компонентов - гексобендина, этамивана и этофиллина. Препарат обладает сочетанным метаболическим, нейрососудистым и нейростимулирующим эффектом (Инстенон. Опыт клинического применения. Под ред. А.А.Скоромца. СПб. - ТОО ОЛБИС, 1999, 192 с.).

Однако все перечисленные лекарственные препараты обладают общим недостатком: ни один из них не способен достаточно увеличить интенсивность сниженного мозгового кровотока ни в мозге в целом, ни в отдельных его микроучастках.

Задачей изобретения является увеличение интенсивности мозгового кровообращения.

Поставленная задача решается тем, что средство для лечения дисциркуляторной энцефалопатии, содержащее активное вещество, согласно изобретению в качестве активного вещества содержит иммуноглобулин G (IgG) в эффективном количестве.

По мере накопления фактических данных были выявлены разнообразные иммуномодулирующие свойства препаратов IgG, что позволило их успешно применять при многочисленных иммунопатологических состояниях, вторичной иммунной недостаточности и др. (Тотолян А.А. Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. - Мир Медицины, 2000, с. 5-6, 16-18). Несмотря на то, что в патогенезе ДЭ могут лежать проявления первичного антифосфолипидного синдрома (ПАФС), который рассматривается как аутоиммунный, и хроническая дисфункция эндотелия обусловлена усилением продукции аутоантител (Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома. - Журнал неврол. и психиатр., 1997, с. 10, 65-73), сведений об использовании IgG при лечении ДЭ в доступной литературе нами не обнаружено.

Проведенные авторами клинические исследования показали, что при лечении больных дисциркуляторной энцефалопатией различных стадий иммуноглобулином G кроме улучшения иммунологических показателей происходит восстановление проходимости сосудов церебрального микроциркуляторного русла, неврологической симптоматики и снижение когнитивных расстройств.

Больным с различными стадиями ДЭ иммуноглобулин G инфузируют в кубитальную вену в дозе 0,2-0,4 г/кг массы тела на курс в течение 3 дней подряд. Данная дозировка рекомендована в терапии иммунодефицитных состояний. Используемые в иммуномодулирующей терапии дозы по 2 г/кг массы тела на курс признаны авторами нецелесообразными, так как проведенные клинические исследования не выявили разницы в иммунологических, клинических и доплерографических показателях у пациентов, получавших данные дозы иммуноглобулина, и у пациентов, получавших препарат в дозе 0,2-0,4 г/кг массы тела на курс.

Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.

1. Больная В., 26 лет, заболевание манифестировало в 15-летнем возрасте гемикранией, иногда предваряемой фотопсической аурой. Тогда же зарегистрировано низкое артериальное давление: в среднем 90-100 и 60 мм рт.ст. К концу обучения в средней школе ежемесячные (2-3 раза) пароксизмы мигрени, обычно купировавшиеся приемом цитрамона, дополнили диффузная головная боль, имевшая четкую зависимость от погодных и психоэмоциональных факторов, умственная и физическая утомляемость, тревожность, нарушения ночного сна. В последующие годы отмечалось относительное постоянство субъективных нарушений. Постепенно наряду с перманентными симптомами вегетативно-сосудистой дистонии появились вначале эпизодические панические атаки. В последующем вегетативные кризы приняли частый характер. Возникавшие до нескольких раз в неделю приступы чувства страха с витальным оттенком, нехватки воздуха, ощущения комка в горле, сердцебиения, общего гипергидроза длились до 40-60 минут, как правило, заканчивающиеся полиурией. Неоднократно была вынуждена обращаться к врачам скорой помощи. Прием бета-блокаторов не сопровождался значимым превентивным эффектом.

В связи с подозрением на антифосфолипидный синдром больная дважды с интервалом в 6 недель была обследована на наличие антифосфолипидных антител. Положительными оказались скрининг и подтверждающие тесты на волчаночный антикоагулянт (ВА) с разведенным ядом гадюки Рассела (dRVVT).

При поступлении клиническая картина была представлена дистальным гипергидрозом, измененным дермографизмом. При стандартном неврологическом исследовании определялись ослабленная конвергенция и толчки нистагма при крайних отведениях глазных яблок, функциональная недостаточность VII, XII пар черепных нервов слева по центральному типу, оральные симптомы Россолимо-Вендеровича, легкая анизорефлекия глубоких рефлексов по сторонам и оси тела без патологических знаков. Ориентационное тестирование познавательных функций обнаружило два ошибочных ответа, что снизило число баллов на 2 единицы - до 28 баллов - отсутствие когнитивных расстройств в пределах шкалы Mini Mental State Examination - MMSE (Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P. R. 'Mini-Mental State': a practical method for grading cognitive state of patients for clinicians. J Psychiatr Res 1975; 12: 189-198). КГ головного мозга показало некоторое расширение желудочковой системы. Глазное дно без патологии.

Морфофункциональная оценка внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) показала по сумме активных форм гиперактивацию кровяных пластинок 20,5-3,1-1,6-0. При комплексном иммунологическом исследовании выявлены: умеренная тромбоцитопения 139•10⁹/л; признаки активации экспрессии антиген распознающих и корецепторных молекул; экспрессия молекул антигенпрезентации II класса ГКГС в пределах нормы; снижение концентрации иммуноглобулинов классов А и G в сыворотке крови; дисфункция фагоцитов крови.

Дуплексное сканирование (ДС) венозного звена головного мозга обнаружило признаки 3-й стадии венозного застоя.

Клинический диагноз: Дисциркуляторная энцефалопатия I стадии, ассоциированная с циркуляцией волчаночного антикоагулянта.

Больная получила 3-дневный курс IgG в дозе 0,26 г/кг массы тела на курс.

При клинико-лабораторном обследовании через 24 дня отмечено существенное улучшение: исчезновение общемозгового дефекта и панических атак, снижение других астеновегетативных нарушений, адекватизация психической сферы до 30 баллов шкалы MMSE. При определении времени коагуляции с ядовым диагностикумом (тест dRVVT) соотношение времени свертывания в смеси к времени свертывания нормальной плазмы было ниже 1,2, что указывало на отсутствие волчаночного антикоагулянта.

Контрольное определение ВАТ показало физиологичную сумму активных форм - 13 (норма до 17,7), а также нормальное распределение числа кровяных пластинок, вовлеченных в агрегаты и субагрегаты: 6,8-3,16-0,13 (верхняя граница нормы - 7,4-3,51-0,23).

Отмечена положительная динамика иммунологических показателей: восстановление до нормы содержания тромбоцитов в крови, увеличение относительного содержания CD4⁺ клеток, неполный регресс гипоиммуноглобулинемии и частичное восстановление функций фагоцитов крови.

Повторное ДС показало латентную - 1 стадию затруднений внутричерепного венозного оттока, что указывало на восстановление церебрального артериовенозного равновесия.

2. Больная В., 20 лет, страдает генерализованной формой судорожной эпилепсии с 16-летнего возраста, получает депакин, доза которого в последние полгода была увеличена до 1500 мг в сутки. Наряду с эпилепсией ранее диагностирована вегетососудистая дистония, церебральная венозная дистония. Госпитализирована на отделение общей реанимации по поводу эпилептического статуса. Проводимые мероприятия включали стандартный набор средств и методов, направленных на купирование ежедневных серийных судорожных эпипароксизмов, в том числе из-за апноэ, неоднократно потребовавших экстренной ИВЛ. Вне приступов беспокоят постоянное чувство тяжести в затылке, частые головные боли. Последний год из-за рассеянности, нарушений профессиональной памяти "стало труднее работать" по основной специальности.

Неврологический статус: легкие симптомы Маринеско-Радовичи, хоботковый феномен, дисдиадохокинез слева, некоторая бради- и олигокинезия, несколько некритична. Состояние психической сферы по шкале MMSE - 27 баллов - преддементные когнитивные нарушения.

КГ: мелкий очаг пониженной плотности в правой лобной доле.

На ЭЭГ - очаг эпиактивности в оральных отделах ствола.

Обследование на наличие ВА дало положительный результат.

Показатели ВАТ: 34-10,8-4,4-0,2.

Иммунологическое исследование крови обнаружило признаки хронического воспалительного процесса с аутоиммунным синдромом: нарушение экспрессии СD3-молекул, выраженное увеличение числа клеток с цитотоксической активностью (CD8⁺ и CD16⁺, CD25⁺), В-лимфоцитоз. Дисфункция фагоцитов крови. Усиление РТМЛ в тесте с ФГА.

ДС - прерывистый кровоток по сфенопариетальному синусу и глазничным венам (3 стадия венозного застоя).

Клинический диагноз: Дисциркуляторная энцефалопатия II стадии, ассоциированная с волчаночным антикоагулянтом. Генерализованная судорожная форма симптоматической эпилепсии.

Больная получила 3-дневный курс IgG в дозе 0,2 г/кг массы тела на курс.

Пароксизмы исчезли полностью через 1,5 недели после завершения 3-дневного курса. Побочных эффектов не наблюдали. При повторном обследовании через месяц регистрировалась лабораторная и клиническая ремиссия.

Уменьшились сумма активных форм тромбоцитов и число кровяных пластинок, вовлеченных в агрегаты: 23-7,7-3,2.

Со стороны иммунного статуса отмечались коррекция функциональной активности фагоцитов крови, частичная депрессия признаков неспецифического воспаления: восстановилась экспрессия комплекса CD18 уменьшилась сенсибилизация мононуклеаров (по данным РТМЛ), улучшились показатели фагоцитоза; сохранились повышенные значения экспрессии HLA-DR-молекул и индуцированной ХЛ моноцитов крови.

ДС - уменьшение венозного застоя до 2 стадии: исчезла прерывистость кровотока, который принял монофазный высокоскоростной характер.

Катамнез через 6 месяцев: приступы не возобновлялись, сохраняется трудоспособность. Доза депакина снижена до 600 мг в день.

3. Больная А., 50 лет, инвалид II группы, жалуется на постоянную головную боль преимущественно в правой лобно-височной области с приступообразным усилением. На высоте боли отмечает потерю сознания (со слов больной). Беспокоят также значительное снижение памяти, шум в голове, нарушения сна, выраженная эмоциональная лабильность. В течение последнего года была однократная генерализованная судорожная реакция. Критика к своему состоянию снижена.

Ранее получала неоднократные курсы различной нейрометаболической терапии. Кратковременный относительный эффект возникал после использования внутривенных инфузий инстенона.

Прошла обследование на наличие АФА, которое выявило наличие волчаночного антикоагулянта (в тестах dRVVT и КСТ) с подтверждением его циркуляции до начала курса IgG.

У больной не было стандартных факторов риска раннего атеротромбоза: артериальной гипертензии и сахарного диабета.

Психоневрологический дефект включал деменцию легкой степени выраженности (21 балл по шкале MMSE), амиостатические расстройства, псевдобульбарный симптомокомплекс, диффузную пирамидную недостаточность, хватательные феномены Янишевского, элементы статической и динамической атаксии.

КТ - множественные очаги глиоза в полушариях, умеренная атрофия и снижение плотности белого вещества (лейкоарайоз).

На глазном дне венозное полнокровие.

ЭЭГ: на фоне низкоамплитудного α-ритма регистрируются низкоамплитудные диффузные Δ-волны с очагом пароксизмальной активности в левой височной области. Тромбоцитопения 156•10⁹/л.

Показатели ВАТ: 28-8,5-2-1,2.

Иммунный статус характеризовался выраженной лимфоцитопенией, сочетающейся с относительным увеличением содержания цитотоксических Т-лимфоцитов, умеренным усилением экспрессии HLA-DR - молекул, гипериммуноглобулинемией G, дисфункцией фагоцитов крови.

При ДС обнаружен венозный застой 3-й стадии.

Клинический диагноз: Дисциркуляторная энцефалопатия III стадии. Корково-подкорковая деменция. Аутоиммунная тромбофилия, ассоциированная с волчаночным антикоагулянтом. ПАФС.

Больная осмотрена через месяц и полгода после терапии иммуноглобулином G в дозе 0,4 г/кг массы тела на курс. В эти же сроки проведены ключевые исследования системы гемостаза, иммунитета и ДС церебрального бассейна. Благодаря улучшению когнитивной деятельности (с 21 до 26 баллов MMSE) более адаптирована, уменьшились дефицитарность произвольных движений. При иммуногематологическом контроле отмечена положительная динамика: нормализация содержания в крови HLA-I и HLA-DR⁺ клеток; усиление синтеза иммуноглобулинов; восстановление функциональной активности фагоцитов. Сохранялись признаки антигенемии и эндотоксемии. Оставалась умеренно повышенным ВАТ: 19-14,4-5,4-1. Восстановилось до значений нормы содержание тромбоцитов крови.

В конце первого месяца после терапии IgG регистрировалась 2 стадия нарушений венозного оттока из полости черепа. Обследование через месяц на наличие АФА не выявило волчаночного антикоагулянта.

Поиск АФА волчаночного типа обнаружил его присутствие через 6 месяцев в тесте dRVVT. Указанный клоттинговый эффект комбинировался с нарастанием ДС-признаков внутричерепного застоя до исходной 3-й стадии.

С использованием предложенного средства для лечения дисциркуляторной энцефалопатии было проведено лечение 40 человек (29 женщин и 11 мужчин) основной группы, средний возраст - 42 года. Группу сравнения составили 40 человек (30 женщин и 10 мужчин), средний возраст - 43,2 лет, с близкой или тождественной клиникой I-III стадий ДЭ. Больным группы сравнения проводили монотерапию инстеноном (10-дневный курс внутривенных инфузий).

У больных обеих групп до терапии и через 2-3 недели после терапии оценивали неврологический статус и когнитивные процессы по шкале MMSE, проводили комплексное иммунологическое обследование, исследования для выявления ВА, а также экстра- и транскраниальную доплерографию в дуплексном режиме.

В таблице 1 представлены данные динамики когнитивного дефекта у больных основной группы и группы сравнения.

Как видно из таблицы 1, для группы больных, где основой лечебного воздействия был IgG, регресс нарушений оказался значительно выше, чем у пациентов, пролеченных инстеноном.

Лабораторная динамика после курса IgG у 40 пациентов основной группы включала исчезновение клоттинговых эффектов присутствия ВА и тромбоцитопении. Регистрировалась коррекция иммунного статуса больных: увеличилось число лимфоцитов крови; восстановилась экспрессия сигнальных молекул Т-клеточного рецептора (CD3), молекул адгезии (CD18), молекул антиген-презентации I класса главного комплекса гистосовместимости системы - ГКГС (HLA-I), снизилась до нормы экспрессия корецепторных молекул CD8, имеющих важное значение в развитии аутоиммунного повреждения клеток. Наблюдалось отчетливое снижение хемилюминесценции (ХЛ) моноцитов крови как признака активности хронического воспалительного процесса. Иная картина наблюдалась у 40 больных ДЭ в группе сравнения. Ни в одном случае не отмечено лабораторной ремиссии по ВА. В целом сохранялись признаки хронического воспалительного процесса.

Для определения функционального состояния церебрального микроциркуляторного русла до и после лечения определяли доплеровский паттерн внутричерепного венозного застоя с помощью дуплексного сканирования.

Ультразвуковое ангиосканирование позвоночных и внутричерепных вен ДС внутричерепных вен и венозных коллекторов, а также магистральных вен шеи проводили с помощью универсальной кардиоваскулярной ультразвуковой диагностической системы - System Five GE Ultrafound VINGMED SYSTEMS.

Локацию глазной, наружных и внутренних внутричерепных вен, дуральных синусов осуществляли векторным датчиком, генерирующим импульсные колебания с частотой 2-2,5 МГц через три стандартных доступа: трансорбитальный, транстемпоральный и субокципитальный. Яремные вены лоцировали латеральнее общих сонных артерий; позвоночные - в положении сидя, с установкой импульсного датчика ниже заднего угла сосцевидного отростка на глубину 30-50 мм. Стадии венозного застоя регистрировали по шкале А.В.Андреева (Андреев А.В. Ультразвуковая доплерография в детской неврологии. В кн.: Ультразвуковая доплеровская диагностика сосудистых заболеваний. Под ред. Никитина Ю.М., Труханова А.И. - М.: Видар, 1998, с. 115-127).

В таблице 2 представлены данные динамики внутричерепного венозного застоя у больных основной группы и группы сравнения.

Из таблицы 2 видно, что у больных ДЭ, получавших терапию IgG, по данным ДС наблюдалось исчезновение или снижение венозного застоя, что указывает на восстановление проходимости сосудов церебрального микроциркуляторного русла. Подобный эффект был существенно ниже у больных ДЭ, получавших терапию инстеноном.

Использование предложенного изобретения позволяет значительно повысить эффективность лечения больных дисциркуляторной энцефалопатией за счет восстановления проходимости сосудов церебрального микроциркуляторного русла, улучшения иммунологических показателей, неврологической симптоматики и снижения когнитивных расстройств.

Формула изобретения

Средство для лечения дисциркуляторной энцефалопатии, содержащее активное вещество, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит иммуноглобулин G в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2