Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения

 

Изобретение относится к новым замещенным бензолсульфонилмочевины или -тиомочевины формулы I, а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антиаритмической активностью и активностью для предотвращения скоропостижной, обусловленной аритмией смерти от остановки сердца, способу их получения, содержащей их фармацевтической композиции и способу ее получения. В соединениях формулы I R₁ означает метил, R₂ означает С₄-₁₀-алкоксил, в котором от одного до 6 атомов углерода заменены на атом кислорода, Е означает кислород или серу, Х означает водород, галоген, C_1-6 -алкил или У означает [С(R₃)₂] _1-4, где R₃ означает водород, Z - С_1-4 -алкоксил. Предлагается способ получения соединения формулы I, где Е означает серу, которое получают путем взаимодействия сульфонамида формулы II или его соли формулы III с тиоизоцианатом формулы IV, в которых R₁, R₂, R₃, Z, Х и У имеют вышеуказанные значения, а М означает катион щелочного или щелочноземельного металла, аммония или тетраалкиламмония. Полученное соединение формулы I, где Е означает серу, можно превратить в соединение формулы I, где Е означает кислород, в присутствии окислителя. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного вещества эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые добавки. Композицию получают смешением эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним носителем или вспомогательным веществом до пригодной дозировочной формы. 5 с. и 7 з.п. ф-лы.

R₁-N=C=S (IV)

Изобретение относится к замещенным бензолсульфонилмочевинам и -тиомочевинам формулы (I) где R₁ обозначает метил ; R₂ обозначает алкоксил с 4-10 С-атомами, причем 1-6 атомов углерода обменены на гетероатомы О; Е обозначает кислород или серу; Y обозначает -[(CR₃)₂]_1-4; R₃ обозначает водород;
Х обозначает водород, галоген или алкил с 1-6 С-атомами;
Z обозначает алкокосил с 1-4 атомами углерода,
а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Сульфонилмочевины известны из выложенного описания изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 2413514, патента ФРГ 1518874. Там описывается их гипогликемическое (понижающее содержание сахара в крови) действие. В качестве прототипа таких гипогликемических сульфонилмочевин имеет значение Глибенкламид, который применяется в качестве средства для лечения сахарного диабета и служит при исследовании пользующимся большим успехом "инструментом" для распознавания так называемых АТФ-чувствительных калиевых каналов. Наряду со своим гипогликемическим действием Глибенкламид обладает еще другими активностями, которые до сих пор терапевтически еще не могут использоваться, которые, однако, все вместе сводятся к блокированию именно этих АТФ-чувствительных калиевых каналов. К ним в частности относится антифибриллярное воздействие на сердце. При лечении мерцания желудочков сердца или его предстадий, однако, одновременное снижение содержания сахара в крови является нежелательным или очень опасным, так как оно может далее ухудшать состояние пациента.

В выложенном описании изобретения к неакцептованной европейской заявке на патент 612724 (НОЕ 93/F 056) уже описываются соединения с уменьшенным, понижающим содержание сахара в крови действием, которые, однако, еще недостаточно эффективны для достижения многих целей. Соединения со вторым гетероатомом в заместителе R₂, однако, там ни предлагаются, ни предупреждаются.

Задачей настоящего изобретения поэтому является необходимость синтеза соединений, которые обладают таким же хорошим воздействием на сердце, как Глибенкламид, однако не влияют или оказывают отчетливо меньшее влияние, чем Глибенкламид, на содержание сахара в крови в эффективных для сердца дозах или концентрациях.

Этой цели достигают с помощью описанных вначале соединений.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых
R₁ обозначает метил;
R₂ обозначает алкоксил с 4-10 С-атомами, где 1-6 атомов углерода обменены на гетероатомы О;
Е обозначает кислород или серу;
Y обозначает линейный, замещенный или незамещенный, углеводородный остаток формулы -[(CR₃)₂]_1-4;
R₃ обозначает водород;
Х обозначает водород, хлор, фтор или алкил с 1-4 С-атомами;
Z обозначает алкоксил с 1-4 С-атомами,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых
R₁ обозначает метил;
R₂ обозначает алкоксил с 4-10 С-атомами, в котором 1-6 атомов углерода обменены на гетероатомы О;
Е обозначает кислород или серу;
Y обозначает -[(CR₃)₂]_1-4;
R₃ обозначает водород;
Х обозначает водород, фтор, хлор или алкил с 1-4 С-атомами;
Z обозначает алкоксил с 1-4 С-атомами,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которых
R₁ обозначает метил;
R₂ обозначает метоксиэтокси- или метоксиэтоксиэтоксигруппу;
Е обозначает кислород или серу;
Y обозначает -[(CR₃)₂]_2-3;
R₃ обозначает водород;
Х обозначает водород, фтор или алкил с 1,2 или 3 С-атомами, или хлор;
Z обозначает алкоксил с 1,2 или 3 С-атомами,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

Алкил обозначает, если не указано ничего другого, линейные, разветвленные или циклические насыщенные углеводородные остатки с 1-6 атомами углерода. Концевой алкоксил представляет собой простой эфирный заместитель с линейным, разветвленным или циклическим насыщенным углеводородным остатком из 1-10 атомов углерода. В качестве галоидного заместителя применимы элементы фтор, хлор, бром и иод. Атомы углерода алкильной боковой цепи V и алкоксильной цепи могут быть асимметрически замещены.

При этом изобретение относится к соединениям одного или другого энантиомера, а также к рацемической смеси или смесям обоих антиподов в различных соотношениях. Далее, соединения могут находиться в виде таковых с двумя хиральными центрами в алкильной боковой цепи У и в алкоксильной цепи. В этом случае изобретение охватывает как отдельные антиподы сами по себе, так и смесь обоих энантиомеров в различных соотношениях, а также соответствующие этому мезо-соединения.

Предлагаемые согласно изобретению соединения представляют собой ценные лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма самого различного генеза и для предотвращения обусловленной аритмией, скоропостижной смерти от остановки сердца и поэтому могут найти применение в качестве антиаритмических средств. Примерами аритмических нарушений сердца являются суправентрикулярные нарушения ритма, как, например, тахикардии предсердия, трепетания предсердия или пароксизмальные суправентрикулярные нарушения ритма или вентрикулярные нарушения ритма, как вентрикулярные экстрасистолы, в особенности, однако, угрожающие жизни вентрикулярные тахикардии или особенно опасное мерцание желудочков сердца. В особенности они пригодны для таких случаев, где аритмии являются следствием сужения коронарного сосуда, которые, например, появляются в случае стенокардии или во время острого инфаркта сердца, или как хроническое следствие инфаркта сердца. Поэтому соединения согласно изобретению пригодны, в особенности в случае постинфарктных пациентов, для предотвращения скоропостижной смерти от остановки сердца. Другими клиническими картинами, где играют роль такого рода нарушения ритма и/или обусловленная аритмией скоропостижная смерть от остановки сердца, являются, например, сердечная недостаточность или гипертрофия сердца как следствие хронически повышенного кровяного давления.

Сверх того, соединения могут положительно влиять на уменьшенную сократимость сердца. При этом речь может идти об обусловленном заболеванием уменьшении сократимости сердца, как, например, при сердечной недостаточности, однако, также об острых случаях, как падение сердечной деятельности при шоковых воздействиях. Точно также, при трансплантации сердца, сердце после осуществленной операции снова может быстрее и надежнее начинать свою функциональную способность. То же самое имеет значение для операций на сердце, которые вызывают необходимость во временном прекращении сердечной активности за счет вызывающих кардиоплегию растворов.

В качестве подопытных животных для обнаружения таких действий пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, кролики, собаки, обезьяны или свиньи. Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Далее, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других биологически активных веществ лекарственных средств.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что
а) ароматический сульфонамид формулы (II)

или его соль формулы (III)

вводят во взаимодействие с R₁-замещенным изоцианатом формулы (IV)
R₁-N=С=О (IV)
с получением замещенной бензолсульфонилмочевины формулы (Ia).

В качестве катионов М в солях формулы (III) принимают во внимание ионы щелочных и щелочноземельных металлов, аммония, а также тетраалкиламмония. Эквивалентно R₁-замещенным изоцианатам формулы (IV) можно использовать R₁-замещенные сложные эфиры карбаминовой кислоты, R₁-галоидангидриды карбаминовой кислоты или R₁-замещенные мочевины;
б) незамещенную бензолсульфонилмочевину формулы (Iа): (R₁=Н), можно получать путем взаимодействия ароматического бензолсульфонамида формулы (II) или его соли формулы (III) с триалкилсилилизоцианатом или тетраизоцианатом кремния и гидролиза первичных кремнийзамещенных бензолсульфонилмочевин. Далее, бензолсульфонамид формулы (II) или его соль формулы (III) можно получать путем взаимодействия с галогенцианом и гидролиза первично образующегося N-циансульфонамида с помощью неорганических кислот при температурах 0-100^oС;
в) бензолсульфонилмочевину формулы (Iа) можно получать из ароматического бензолсульфонамида формулы (II) или его солей формулы (III) с R₁-замещенным трихлорацетамидом формулы (V)
Сl₃С-С(СО)-NHR₁ (V)
в присутствии основания в инертном растворителе, согласно Synthesis, 1987, 734-735, при температурах 25-150^oС.

В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды, гидриды, амиды или также алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, метанолят натрия, метилат калия или метанолят калия. В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простой этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон, (ПМР), гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, как ДМСО; сульфоны, как сульфолан; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, пригодны также смеси этих растворителей друг с другом;
г) бензолсульфонилтиомочевину формулы (Iб)

получают из бензолсульфонамида формулы (II) или из его соли формулы (III) и R₁-замещенного тиоизоцианата формулы (VI)
R₁-N=С=S (VI).

Незамещенную бензолсульфонилтиомочевину формулы (Iб) (R₁=Н) можно получать путем взаимодействия ароматического бензолсульфонамида формулы (II) или его соли формулы (III) с триметилсилилизотиоцианатом или тетраизотиоцианатом кремния и гидролиза первично образовавшейся кремнийзамещенной бензолсульфонилмочевины. Далее, ароматический бензолсульфонамид формулы (II) или его соль формулы (III) можно вводить во взаимодействие с бензоилизотиоцианатом и промежуточно образующуюся бензоилзамещенную бензолсульфонилтиомочевину вводить во взаимодействие с водной неорганической кислотой с получением соединения формулы (Iб) (R₁=Н). Подобные способы описываются в J.Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144;
д) замещенную бензолсульфонилмочевину формулы (Iа) можно получать путем реакции превращения из бензолсульфонилтиомочевины структуры (Iб). Замену атома серы атомом кислорода в соответственно замещенных бензолсульфонилтиомочевинах можно осуществлять, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или также благодаря применению окислителей, как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота. Тиомочевины можно обессеривать также путем обработки с помощью фосгена или пентахлорида фосфора. В качестве промежуточных соединений получают амидины хлормуравьиной кислоты соответственно карбодиимиды, которые, например, путем омыления или присоединения воды переводят в соответствующие замещенные бензолсульфонилмочевины. Изотиомочевины при обессеривании ведут себя как тиомочевины и вследствие этого точно так же могут служить в качестве исходных веществ для этих реакций;
е) бензолсульфонилмочевину формулы (Iа) можно получать из бензолсульфонилгалогенида формулы (VII)

с помощью R₁-замещенной мочевины или R₁-замещенной бис(триалкилсилил)мочевины. Триалкилсилильную защитную группу можно удалять из получающейся в результате (триалкилсилил)бензолсульфонилмочевины стандартными способами. Далее, хлорангидриды сульфокислот формулы (VII) можно вводить во взаимодействие с парабановыми кислотами с получением бензолсульфонилпарабановых кислот, гидролиз которых с помощью неорганических кислот дает соответствующие бензолсульфонилмочевины формулы (1а);
ж) бензолсульфонилмочевину формулы (1а) можно получать путем взаимодействия амина формулы R₁-NH₂ с бензолсульфо-нилизоцианатом формулы (VIII)

Точно так же амины формулы R₁-NН₂ можно вводить во взаимодействие со сложными эфирами бензолсульфонилкарбаминовой кислоты, галоидангидридами бензолсульфонилкарбаминовой кислоты или бензолсульфонилмочевинами формулы (1а) (с R₁=Н) с получением соединений формулы (1а);
з) бензолсульфонилтиомочевину формулы (1б) можно получить путем взаимодействия амина формулы R₁-NН₂ с бензолсульфонилизотиоцианатом формулы (IX)

Точно так же амины формулы R₁-NH₂ можно вводить во взаимодействие со сложным тиоэфиром бензолсульфонилкарбаминовой кислоты или тиогалоидангидридом бензолсульфонилкарбаминовой кислоты с получением соединения формулы (1б);
и) соответственно замещенные бензолсульфенил- или бензолсульфинилмочевины можно окислять с помощью окислителей, как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота, с получением бензолсульфонилмочевин формулы (1a).

Соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли представляют собой ценные терапевтические средства, которые пригодны не только в качестве антиаритмических средств, но и также для профилактики при нарушениях сердечно-сосудистой системы, сердечной недостаточности, трансплантации сердца или церебральных сосудистых заболеваний у людей или млекопитающих (например, как обезьяны, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки и кошки).

Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I), согласно Remmington's Pharmaceutical Sience, 17-е изд., 1985, с.14-18, понимают соединения формулы (XI)

которые можно получать из нетоксичных органических и неорганических оснований и замещенных бензолсульфонилмочевин формулы (I). При этом предпочтительными могут быть соли, в которых М в формуле (XI) обозначают ионы натрия, калия, рубидия, кальция, магния, аммония, а также продукты присоединения основных аминокислот, как, например, лизин или аргинин.

Исходные соединения для упомянутых способов синтеза бензолсульфонилмочевин формулы (I) получают известными методами, которые описаны в литературе (например, в Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg Thieme, Штутгарт; Органические реакции, Yohn Wiley and Sons, 1пс., Нью-Йорк; а также в вышеуказанных патентных публикациях), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно применять также известные, однако здесь подробнее не упомянутые варианты. В желательном случае исходные вещества также можно получать in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее.

Так, пригодным образом замещенные амины общей формулы (ХII) согласно схеме 1 можно ацилировать и подвергать галоген-сульфированию. В качестве ацилирующих средств для ацилирования аминогрупп пригодны сложные алкиловые эфиры, галоидангидриды (например, хлорангидриды или бромангидриды) или ангидриды карбоновых кислот формулы R₄-СОВ. При этом R₄ обозначает тригалогенметильный остаток, (С₁-С₄)-алкильный остаток или производное бензойной кислоты. Производное бензойной кислоты при этом может быть не замещено или замещено одним или двумя одинаковыми или разными остатками X, Z. Возможный заместитель Х обозначает водород, (С₁-С₄)-алкил или галоген; заместитель Z обозначает водород, галоген, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксил или нитрогруппу. В обозначает удаляемую группу, например галогенид, (С₁-С₄)-алкоксил, тригалогенацетат, (C₁-C₄)-карбоксилат. Примерами являются ацетангидрид, тригалогенацетангидрид, ацетилгалогенид, тригалогенацетилгалогенид, пропионилхлорид, изобутилбромид и изобутирилхлорид, ангидрид муравьиной кислоты/уксусной кислоты, бензоилхлорид, 5-хлор-2-метоксибензоилхлорид или ангидрид 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты, а также (С₁-С₄)-алкиловый сложный эфир или хлорангидрид 2,5-дифторбензойной кислоты. Синтезы соединения формулы (ХIII) осуществляют при добавке третичного основания, как, например, пиридин или триалкиламины, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, причем также можно добавлять катализатор, например диметиламинопиридин. Взаимодействие можно осуществлять при температурах примерно 0-160^oС, предпочтительно 20-150^oС. Ацильная группа аминов формулы (ХII) может представлять собой как защитную группу, так и также, в случае производных бензойной кислоты, часть соединения формулы (I). В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан; простые гликолевые эфиры, как этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль); этиленгликольдиметиловые простые эфиры (диглимы); кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон(NМР), гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, как ДМСО; хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Ацилированные согласно схеме 1 амины формулы (ХIII) известным образом согласно схеме 2 можно переводить в сульфонамиды формулы (ХIV). Сульфонамиды формулы (ХIV) получают известными способами, а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно использовать также само по себе известные, однако здесь подробнее не упомянутые варианты. В желательном случае синтезы можно осуществлять в одну, две или несколько стадий, в особенности предпочтительны способы, в которых ацилированный амин формулы (ХII) с помощью электрофильных реагентов в присутствии или в отсутствие инертных растворителей при температурах от -10 до 120^oС, предпочтительно при 0-100^oС, переводят в ароматические сульфокислоты, а также их производные, как галоидангидриды сульфокислот. Например, можно осуществлять сульфирование с помощью серных кислот или олеума, галогенсульфирование с помощью галогенсульфокислот, реакции с сульфурилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов или тионилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов с последующими, проводимыми известным образом, окислениями до хлорангидридов ароматических сульфокислот. Если сульфокислоты представляют собой первичные продукты реакции, то их можно либо непосредственно, либо путем обработки с помощью третичных аминов, как, например, пиридин или триалкиламины, или с помощью гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, или реагентов, которые образуют in situ эти основные соединения, известным образом благодаря галоидангидридам кислот, как, например, тригалогенид фосфора, пентагалогенид фосфора, оксихлорид фосфора, тионилгалогенид, оксалилгалогенид, переводить в галоидангидриды сульфокислот. Переведение производных сульфокислот в сульфонамиды осуществляют известным из литературы образом, предпочтительно хлор-ангидриды сульфокислот вводят во взаимодействием с водным аммиаком в инертных растворителях при температурах 0-100^oС. Далее, ароматические сульфонамиды можно синтезировать согласно известному из литературы способу исходя из получаемых согласно схеме 1 ацилированных аминов формулы (ХIII) путем введения их во взаимодействие с органическими соединениями щелочных или щелочноземельных металлов в качестве реагентов, в инертных растворителях и в атмосфере инертного газа, при температуре от -100 до 50^oС, предпочтительно в пределах от -100 до 30^oС, с диоксидом серы и последующей термообработки с амидосульфокислотой.

Если ацильная группа функционирует в качестве защитной группы для амина формулы (ХIII), то ее, после получения сульфонамида формулы (ХIV), можно отщеплять с помощью кислот или оснований. Путем отщепления с помощью водных кислот или кислот в инертных растворителях может образовываться соответствующая соль присоединения кислоты. Для этого взаимодействия применяют, например, серную кислоту, азотную кислоту; галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3-фенилпропионовая кислота, фенилуксусная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Расщепление ацилированного амина формулы (ХIII) с помощью оснований можно осуществлять в водных или инертных растворителях. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды, гидриды, амиды или также алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, метанолят натрия, метилат калия или метанолят калия.

Из таким образом полученных сульфонамидзамещенных аминов или их соединений присоединения кислот, как упомянуто выше, можно получать ароматические бензолсульфонамиды формулы (III). В зависимости от природы звеньев R₁, R₂, R₃, X, Y и Z в отдельных случаях тот или другой из указанных способов становится непригодным для получения соединений формулы (I) или по меньшей мере нужно принимать меры для защиты активных групп. Такого рода относительно редкие, имеющие место случаи специалист может распознавать без труда, и в таких случаях не вызывает никаких трудностей успешное применение другого из описанных путей синтеза.

Соединения формулы (I) могут включать один или несколько хиральных центров. Поэтому при их получении они могут образовываться в виде рацематов или, если применяют оптически активные исходные вещества, также в оптически активной форме. Если соединения содержат два или более хиральных центров, то при синтезе они могут образовываться в виде смесей рацематов, из которых отдельные изомеры можно выделять в чистой форме, например путем перекристаллизации из инертных растворителей. Если желательно, полученные рацематы можно разделять на их энантиомеры само по себе известными методами, механически или химически. Так, путем введения во взаимодействие с оптически активным разделяющим агентом из рацемата могут образовываться диастереомеры. В качестве разделяющих агентов для основных соединений пригодны, например, оптически активные кислоты, как, например, R-, соответственно, R, R- и S-, соответственно, S, S-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфорсульфокислот, миндальных кислот, яблочной кислоты или молочной кислоты. Карбинолы, далее, можно амидировать с помощью хиральных ацилирующих реагентов, например R- или S-α-метилбензилизоцианата, и затем разделять. Различные формы диастереомеров можно разделять само по себе известным образом, например путем фракционной кристаллизации, и энантиомеры формулы (I) известным образом можно высвобождать из диастереомеров. Разделения энантиомеров, далее, достигают путем хроматографии на оптически активных носителях.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым или жидким носителем или вспомогательным веществом, индивидуально или в комбинации с другими, активными в отношении кровообращения сердца, лекарственными средствами, как, например, антагонисты кальция, NO-доноры или АСЕ-ингибиторы, можно доводить до пригодной дозировочной формы. Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального, как, например, внутривенного, введения, или для топических применений и не реагируют с соединениями формулы (I), например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина; углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелины. Для орального применения служат в особенности табелетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; для ректального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, пульверизуемые препараты, пены, аэрозоли, растворы (например, в спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитриле, ДМФ, диметилацетамиде, пропан-1,2-диоле, или в их смесях друг с другом или с водой) или порошки. Соединения формулы (I) можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций. В частности для топического применения принимают во внимание также липосомные композиции, которые содержат стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли и/или вспомогательные вещества, как смазки, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и вкусовые вещества и/или ароматические вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например один или несколько витаминов.

Дозировки, которые необходимы для лечения нарушений сердечного ритма с помощью соединений формулы (I), зависят от того, является ли острым или профилактическим лечение.

Обычно обходятся областью доз по меньшей мере примерно 0,1, предпочтительно по меньшей мере 1 мг, вплоть до самое большее 100, предпочтительно самое большее 10 мг на 1 кг в день, когда проводят профилактику. Предпочтителен интервал доз 1-10 мг на 1 кг в день в расчете на взрослого весом примерно 75 кг. При этом доза может быть в виде оральной или парентеральной разовой дозы или, однако, ее можно разделять на количество вплоть до 4 разовых доз. Если лечат острые случаи нарушений сердечного ритма, например, в стационаре может быть предпочтительным парентеральное введение. Предпочтительная область доз в критических ситуациях тогда может составлять 10-100 мг и, например, эти дозы вводят в виде внутривенного продолжительного вливания.

Согласно изобретению, кроме описанных в примерах осуществления соединений, можно получать также следующие соединения:
1) 2-метокси-5-хлор-{ N-2-[3-сульфониламино-N-(метиламинокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил]этил}бензамид;
2) 2-метокси-5-фтор-{ N-2-[3-сульфониламино-N-(метиламинокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил]этил}бензамид;
3) 2-метокси-5-фтор-{ N-2-[3-сульфониламино-N-(метиламинотиокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил]этил}бензамид.

Пример 1. 2-Метокси-5-хлор-{N-2-[3-сульфониламино-N-(метиламинотиокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил]этил}бензамид

670 мг 2-метокси-5-хлор-{ N-2-[3-сульфониламино-4-метоксиэтоксифенил] этил} бензамида растворяют в 10 мл абсолютного ДМФ и смешивают с 70 мг 60%-ного NаН. Перемешивают 20 минут при комнатной температуре и прикапывают 1,6 мл 1 М раствора метилизотиоцианата в ДМФ. Нагревают 1,5 часа при 80^oС и после охлаждения к реакционному раствору прикапывают 100 мл 1 н. соляной кислоты. Экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и растворитель удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют при нагревании в небольшом количестве этанола и осаждают с помощью воды. Выход 720 мг. Т.пл. 134^oС.

Пример 2. 2-Метокси-5-хлор-{N-2-[3-сульфониламино-N-(метиламинотиокарбонил)-4-метоксиэтоксиэтоксифенил]этил}бензамид

390 мг 2-метокси-5-хлор-{ N-2-[3-сульфониламино-4-метоксиэтоксиэтоксифенил]этил}бензамида растворяют в 6 мл ДМФ и смешивают с 35 мг 60%-ного NаН. Перемешивают 20 минут при комнатной температуре и прикапывают 0,8 мл 1 М раствора метилизотиоцианата в ДМФ. Нагревают в течение 1,5 часов при 80^oС и, после охлаждения, к реакционному раствору прикапывают 50 мл 1 н. соляной кислоты. Экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и растворитель удаляют в вакууме. Т.пл. 180^oС.

Пример 3.

2-Метокси-5-хлор-N-{ 2-[3-сульфониламино-N-(метиламинокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил]этил}бензамид

155 мг 2-метокси-5-хлор-N-{2-[3-сульфониламино-N-(метиламинотиокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил] этил} бензамида (пример 1) смешивали с 1 мл 1 н. раствора NaOH и добавляли при перемешивании 0,2 мл перекиси водорода. Затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, подкисляли 2 н. соляной кислотой и отсасывали образовавшийся осадок. Твердое вещество растворяли в небольшом количестве диметилформамида и этот раствор добавляли по каплям к воде. Выделившееся вещество отсасывали и сушили. Т. пл. 160^oС.

Пример 4.

2-Метокси-5-трет-бутил-N-{2-[3-сульфониламино-N-(метиламинотиокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил]этил)бензамид

Соединение получают аналогично примеру 1. Т. пл. 61^oС.

Пример на приготовление таблеток.

Смесь 100 г активного ингредиента (соединения по примеру 1), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную смесь просеивают, сушат и вновь просеивают. Добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно смешивают и спрессовывают в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг соединения примера 1.

Пример на приготовление капсул.

2 г активного ингредиента (смесь соединений примеров 1 и 2), 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния смешивают друг с другом. Полученной смесью далее заполняют 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 2 мг активного ингредиента.

В зависимости от состояния больного и способа введения количество вводимых соединений может составлять 0,1-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 1-10 мг/кг веса тела, в день.

Фармакологические данные
С помощью следующих моделей можно обнаружить терапевтические свойства соединений формулы (I).

1. Продолжительность потенциала действия на сосочковой мышце морской свинки
а) Введение
Состояния дефицита АТФ, которые наблюдают во время ишемии в клетке миокарда, приводят к сокращению продолжительности потенциала действия. Они считаются в качестве одной из причин так называемых reentry - аритмий, которые могут вызывать скоропостижную смерть от остановки сердца. Открытие чувствительных к АТФ калиевых каналов за счет снижения количества АТФ считается для этой цели как причинное.

б) Метод
Для измерения потенциала действия используют стандартную микроэлектродную технику. Для этой цели морских свинок обоего пола умерщвляют путем удара по головке, сердца извлекают, отделяют сосочковые мышцы и подвешивают в ванне для органов (Organbad). Ванну для органов промывают раствором Рингера (0,9% NаСl, 0,048% КСl, 0,024% CaCl₂, 0,02% NаНСО₃ и 0,1% глюкозы) и обрабатывают с помощью газообразной смеси из 95% кислорода и 5% диоксида углерода при температуре 36^oС. Мышцу возбуждают с помощью электрода с прямоугольными импульсами 1 В и продолжительностью 1 мс с частотой 2 Гц. Потенциал действия производится за счет внутриклеточного введенного стеклянного микроэлектрода, который заполнен 3 мМ раствором КСl, и регистрируется. Испытуемые вещества добавляют в раствор Рингера в концентрации 2,2•10^-5 моль/л. Потенциал действия усиливается с помощью усилителя Hugo Sachs и изображается на осциллоскопе. Продолжительность потенциала действия определяется при степени реполяризации 95% (АРD 95). Сокращения потенциала действия вызываются либо за счет добавки с концентрацией 1 мкмоль раствора открывающего калиевый канал агента Ное 234 [Y. Kaiser, H. , Naunyn-Schmiedebergs Arch. Phorm., 1991, 343, R(59)] или за счет добавки 2-дезоксиглюкозы. Сокращающее потенциал действия воздействие этих веществ предотвращается или уменьшается благодаря одновременному введению испытуемых веществ. Испытуемые вещества добавляют в виде основных растворов в пропандиоле к электролиту. Указанные значения относятся к измерениям спустя 30 мин после добавления. Глибенкламид при этих измерениях служит в качестве стандарта. Во всех случаях испытуемая концентрация составляет 2•10^-6 М.

в) Результаты
Измерены следующие значения:
APD 95 начальное, 160±13 мс;
APD 95 спустя 30 мин, 150±14 мс.

Формула изобретения

1. Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины формулы (1)

где R₁ обозначает метил;
R₂ обозначает алкоксил с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, при этом от 1 до 6 С-атомов заменены на атом кислорода;
Е обозначает серу или кислород;
V обозначает - [CR(3)₂]_1-4, где R(3) обозначает водород;
Х обозначает водород, галоген или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
Z обозначает алкоксил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (1) по п.1, отличающееся тем, что R₁ обозначает метил; R₂ обозначает алкоксил с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, где от 1 до 6 С-атомов заменены на атом кислорода; Е обозначает серу или кислород; Y обозначает - [CR(3)₂]_1-4, где R(3) обозначает водород; Х обозначает водород, хлор, фтор или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; Z обозначает алкоксил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (1) по пп.1 и 2, отличающееся тем, что R₁ обозначает метил; R₂ обозначает метоксиэтокси- или метоксиэтоксиэтоксигруппу; Е обозначает серу или кислород; Y обозначает - [CR(3)₂]_2-3, где R(3) обозначает водород; Х обозначает водород, хлор, фтор или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; Z обозначает алкоксил с 1, 2 или 3 С-атомами, а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (1) по пп.1-3, представляющее собой 2-метокси-5-хлор-N-{ 2-[3-сульфониламино-N(метиламинотиокарбонил)-4-метоксиэтоксифенил] -этил}-бензамид формулы

а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (1) по пп.1-3, представляющее собой 2-метокси-5-хлор-N-{ 2-[3-сульфониламино-N(метиламинотиокарбонил)-4-метоксиэтоксиэтоксифенил]-этил}-бензамид формулы

а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение формулы (1) по п.1, обладающее антиаритмической активностью.

7. Соединение формулы (1) по п.1 для получения фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью.

8. Соединение формулы (1) по п.1 для получения фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью, для предотвращения скоропостижной, обусловленной аритмией смерти от остановки сердца.

9. Способ получения соединений формулы (1) по п.1, отличающийся тем, что ароматический сульфонамид формулы (II)

или его соль формулы (III)

подвергают взаимодействию с R₁-замещенным тиоизоцианатом формулы (VI)
R₁-N=С=S, (VI)
где R₁, R₂, X, Y, Z имеют указанные в п.1 значения;
М обозначает ион щелочного металла, щелочно-земельного металла, аммония или тетраалкиламмония,
с получением бензолсульфонилтиомочевины формулы (1).

10. Способ получения соединений формулы (1) по п.1, где Е означает кислород, отличающийся тем, что проводят реакцию превращения бензолсульфонилтиомочевины формулы (1b)

где R(1), R(2), X, Y и Z имеют указанные в п.1 значения,
в присутствии окислителя.

11. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью, отличающийся тем, что соединение формулы (1) и/или его фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательным веществом доводят до пригодной дозировочной формы.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение формулы (1) и/или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.