Производные хиназолина, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции, способ достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного
Авторы патента:
Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, где m является целым числом от 1 до 2; R1 представляет собой водород, нитро или С1-3алкокси; R2 представляет собой водород или нитро; R3 представляет собой гидрокси, галоген, С1-3алкил, C1-3алкокси, С1-3алканоилокси или циано; X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -SO2-; R4 представляет собой одну из 13 групп, описанных в п.1 формулы изобретения. Изобретение также относится к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли ингибируют эффект СЭФР, важное свойство при лечении ряда заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит. Кроме того, изобретение относится к способу достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного. 7 с. и 23 з.п. ф-лы.
[где m является целым числом от 1 до 2; R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, C1-3алкил, C1-3алкокси, C1-3алкилтио или -NR5R6 (где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют водород или C1-3алкил); R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, метокси, амино или нитро; R3 представляет гидрокси, галоген, C1-3алкил, C1-3алкокси, C1-3алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро; X1 представляет -О-, -СН2-, -S-, -SO-, -SО2-, -NR7CO-, -CONR8-, -SO2NR9, -NR10SO2- или -NR11- (где R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо представляют водород, C1-3алкил или C1-3алкокси С2-3алкил); R4 выбран из одной из следующих восьми групп: 1) С1-5алкил R12 (где R12 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными, независимо, из О, S и N, данная гетероциклическая группа связана с С1-3алкилом через атом углерода, и эта гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-4гидроксиалкила и C1-4алкокси, а дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил) или С1-5алкил R13 (где R13 представляет группу, выбранную из пирролидин-1-ила, имидазолидин-1-ила и тиоморфолино, данная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С1-4алкил) карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил); 2) С2-5алкенил R14 (где R14 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и C1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N,N-ди (С1-4алкил)карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил);3) С2-5алкинил R15 (где R15 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и C1-4алкокси, а дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-4алкил) карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил);
4) С1-5алкил Х2C1-5алкил Х3R16 (где X2 и X3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -CONR18-, -SО2NR19, -NR20SO2- или -NR21- (где R17, R18, R19, R20 и R21 каждый независимо представляют собой водород, C1-3алкил или С1-3алкокси С2-3алкил) и R16 представляет собой водород или C1-3алкил), при условии, что X1 не может быть -СН2-, когда R4 представляет C1-5алкил X2С1-5алкилХ3R16;
5) С1-5алкил Х4COR22 (где X4 представляет -О- или -NR23- (где R23 представляет водород, C1-3алкил или С1-3алкокси С2-3алкил) и R22 представляет -NR24R25 или -OR26 (где R24, R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой водород, С1-4алкил или С1-3алкокси С2-3алкил));
6) С1-5алкил Х5R27 (где X5 представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SО2-, -ОСО-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30, -NR31SO2- или -NR32- (где R28, R29, R30, R31 и R32, каждый независимо представляют собой водород, C1-3алкил или С1-3алкокси С2-3алкил), или X5 представляет собой карбамоил, и R27 представляет собой циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанный циклопентил, циклогексил или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил, или R27 представляет собой C1-3алкил, при условии, что когда R27 представляет собой C1-3алкил, X5 представляет -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30 или -NR31SO2-, и X1 не является -CH2-);
7) С1-3алкокси С2-4алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, или X1 представляет -SO- или -SO2-; и
8) С1-3алкокси С2-4алкил или С1-4алкил при условии, что X1 представляет -О-; и дополнительно R4 может быть выбран из следующих пяти групп:
9) С1-5алкил Х6 C1-5алкил R33 (где X6 представляет собой -О-, S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SО2NR36, -NR37SО2- или -NR38- (где R34, R35, R36, R37 и R38 каждый независимо представляют собой водород, C1-3алкил или С1-3алкокси С2-3алкил), и R33 представляет собой циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанный циклопентил, циклогексил или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси, карбамоила, C1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и C1-4алкоксикарбонила);
10) R39 (где R39 является группой, выбранной из пирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, C1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и C1-4алкоксикарбонила);
11) С1-5алкил R40 (где R40 представляет собой пиперазин-1-ил, который имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из С1-4алканоила, С1-4алкоксикарбонила, С1-4гидроксиалкила и -CONR41R42 (где R41 и R42 каждый независимо представляют водород или С1-4алкил);
12) С1-5алкил R43 (где R43 представляет собой морфолино, который имеет один или два заместителя, выбранные из оксо, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и C1-4алкоксикарбонила) при условии, что когда R4 представляет собой C1-3алкил R43, X1 представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9 или -NR10SO2-; и
13) С1-5алкил R44 (где R44 представляет морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из оксо, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и C1-4алкоксикарбонила);
при дополнительном условии, что когда R4 выбран из группы 8), R1 и/или R2 является/являются нитро или по меньшей мере один R3 представляет собой C1-3алканоилокси;]
и его соли. Предпочтительно m равен 2. R1 представляет собой, преимущественно, водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, C1-3алкил, C1-3алкокси или амино. R1, предпочтительно, представляет собой водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно, водород, метил или метокси, наиболее предпочтительно, водород или метокси, но особенно метокси. R2, предпочтительно, представляет собой водород, фтор, амино или нитро, но особенно водород. В одном воплощении настоящего изобретения R3 представляет собой гидрокси, галоген, С1-2алкил, С1-2алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро. Преимущественно, в другом воплощении настоящего изобретения один заместитель R3 представляет собой метагидрокси, а другой выбран из галогена и метила. В другом воплощении изобретения фенильная группа, имеющая (R3)m, предпочтительно, имеет формулу II:
где Ra представляет собой водород, метил, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор;
Rb представляет собой водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор, особенно водород, метил или хлор;
Rc представляет собой водород или гидрокси;
Rd представляет водород, фтор или хлор, особенно водород или фтор. В конкретном аспекте настоящего изобретения фенильная группа, имеющая (R3)m, представляет собой 3-гидрокси-4-метилфенильную группу, 2-фтор-5-гидроксифенильную группу или 4-хлор-2-фторфенильную группу, или 4-бром-2-фторфенильную группу, особенно 4-хлор-2-фторфенильную группу или 4-бром-2-фторфенильную группу, более предпочтительно 4-хлор-2-фторфенильную группу. Преимущественно, Х1 представляет собой -О-, -S-, -NR7CO-, -NR10SO2- или -NR11- (где R7, R10 и R11 каждый независимо представляют собой водород, С1-2алкил или C1-2алкоксиэтил). Предпочтительно X1 представляет собой -О-, -S-, -NR7CO- или -NR10SO2- (где R7 и R10 каждый независимо представляют собой водород или С1-2алкил). Более предпочтительно, X1 представляет собой -О-, -S-, -NR7CO- (где R7 представляет собой водород или метил). В частности, Х1 представляет -O- или -NHCO-, или -S-, особенно -O- или -S-, более особенно -О-. Обычно X2 и X3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO- или -NR21- (где R17 и R21 каждый независимо представляют собой водород, С1-2алкил или С1-2алкоксиэтил). Преимущественно, X2 и X3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют -О-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR21- (где R21 представляет собой водород, C1-2алкил или С1-2алкоксиэтил). Предпочтительно, X2 и X3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют -О-, -S- или -NR21- (где R21 представляет собой водород, С1-2алкил или C1-2алкоксиэтил). В частном аспекте настоящего изобретения X3 представляет -О-, и X2 представляет собой -NR17CO- (где R17 представляет собой водород или метил). Преимущественно, X4 представляет собой -О- или -NR23- (где R23 представляет водород, C1-3алкил или С1-2алкоксиэтил). Преимущественно, X5 представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR28CO-, -NR31SO2- или -NR32- (где R28, R31 и R32 каждый независимо представляют собой водород, С1-2алкил или C1-2алкоксиэтил) или X5 представляет собой карбонил. Предпочтительно, X5 представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, или -NR32- (где R32 представляет собой водород, С1-2алкил или C1-2алкоксиэтил). Более предпочтительно, X5 представляет собой -О- или -NR32 (где R32 представляет собой водород или C1-2алкил). Преимущественно, X6 представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -NR37SO2- или -NR38- (где R34, R37 и R38 каждый независимо представляют собой водород, C1-2алкил или C1-2алкоксиэтил). Предпочтительно X6 представляет собой -О-. Обычно R4 выбран из одной из следующих восьми групп:
1) С14алкил R12 (где R12 является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила, и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, С1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоил, C1-4алканоил и С1-4алкоксикарбонила) или С2-5алкил R45 (где R45 представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С1-3гидроксиалкила и С1-4алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, С1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С1-4алкил)карбамоил, С1-4алканоил и С1-4алкоксикарбонил);
2) С3-5алкенил R46 (где R46 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, данная гетероциклическая группа присоединена к С3-5алкенилу через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и C1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, С1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С1-4алкил)карбамоил, C1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил) или С4-5алкенил R47 (где R47 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет собой N, а другие выбраны, независимо, из О, S и N, данная гетероциклическая группа присоединена к С4-5алкенилу через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и C1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил);
3) С3-5алкинил R48 (где R48 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с С3=5алкинильной группой через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, С1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С1-4алкил)карбамоил, C1-4алканоил и С1-4алкоксикарбонила) или С4-5алкинил R49 (где R49 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкинильной группе через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С1-4алкил)карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил);
4) C2-3aлкил X2C2-3 aлкил X3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил), при условии, что X1 не может быть -СН2-, когда R4 представляет С2-3алкил Х2C2-3алкил Х3R16;
5) С2-3алкил Х4COR22 (где X4 является таким, как определено выше, и R22 представляет -NR24R25 или -OR26 (где R24, R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой водород, С1-4алкил или С1-2алкоксиэтил));
6) C2-4aлкил X5R27 (где X5 является таким, как определено выше, и R27 представляет собой циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклопентильная, циклогексильная или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоил, С1-4алканоил и C1-4алкоксикарбонил, или R27 представляет собой C1-3алкил, при условии, что когда R27 представляет собой C1-3алкил, X5 представляет -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30 или -NR31SO2-, и X1 не является -СН2-);
7) С1-3алкокси С2-4алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, или X1 представляет -SO- или -SO2-; и
8) С1-3алкокси С2-4алкил или С1-4алкил при условии, что X1 представляет -О-; и дополнительно R4 обычно может быть выбран из следующих четырех групп:
9) С2-4алкил Х6С2-4алкил R33 (где X6 является таким, как определено выше, и R33 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными, независимо, из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси, карбамоила, C1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и С1-4алкоксикарбонила);
10) С2-4алкил R40 (где R40 представляет собой пиперазин-1-ил, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из С2-3алканоила, C1-3алкоксикарбонила, C1-3гидроксиалкила и CONR41R42 (где R41 и R42 каждый независимо представляют водород или C1-3алкил);
11) С2-4алкил R43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила) при условии, что когда R4 представляет собой С2-4алкил R43, X1 представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9 или -NR10SO2-; и
12) С2-4алкил R44 (где R44 представляет собой морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из окcо, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(C1-3алкил)карбамоила, C2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила);
при дополнительном условии, что когда R4 выбран из группы 8), R1 и/или R2 является/являются нитро или по меньшей мере один R3 представляет собой C1-3алканоилокси. Дополнительным подходящим значением R4 является С2-3алкил Х2метил Х3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет водород или C1-3алкил) при условии, что X1 не может быть -СH2-, когда R4 представляет собой С2-3алкил Х2метил Х3R16. Преимущественно, R4 выбран из одной из следующих семи групп:
1) С1-4алкил R12 (где R12 является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила, и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N, N-ди(C1-3алкил)карбамоил, С2-3алканоил и C1-3алкоксикарбонил) или С2-4алкил R45 (где R45 представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоил, C2-3алканоил и C1-3алкоксикарбонил);
2) 1-R46проп-1-eн-3-ил, 1-R46бyт-2-eн-4-ил, 1-R46бут-1-ен-3-ил, 1-R46пeнт-2-eн-4-ил или 2-R46пeнт-3-eн-5-ил (где R46 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкенильной группе через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоил, С2-3алканоил и C1-3 алкоксикарбонил) или 1-R47бут-2-ен-4-ил, 1-R47пент-2-eн-4-ил или 2-R47пeнт-3-eн-5-ил (где R47 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкенильной группе через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, а дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоил, С2-3алканоил и C1-3алкоксикарбонил);
3) 1-R48проп-1-ин-3-ил, 1-R48бут-2-ин-4-ил, 1-R48бут-1-ин-3-ил, 1-R48пeнт-2-ин-4-ил или 2-R48пeнт-3-ин-5-ил (где R48 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C1-3алкил) карбамоил, С2-3алканоил и C1-3алкоксикарбонил) или 1-R49бут-2-ин-4-ил, 1-R49пент-2-ин-4-ил или 2-R49пeнт-3-ин-5-ил (где R49 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоил, С2-3алканоил и C1-3алкоксикарбонил);
4) C2-3 aлкил X2C2-3aлкил X3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил), при условии, что X1 не может представлять собой -СН2-, когда R4 представляет С2-3алкил Х2C2-3алкил Х3R16;
5) C2-3 aлкил X4COR22 (где X4 является таким, как определено выше, и R22 представляет -NR24R25 или -OR26 (где R24, R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой водород, С1-4алкил или C1-2алкоксиэтил));
6) С2-3алкил Х5R27 (где X5 является таким, как определено выше, и R27 представляет собой группу, выбранную из циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, указанная группа связана с X5 через атом углерода, и указанная группа может иметь один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, C1-2алкила, С1-2гидроксиалкила и C1-2алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-2алкилкарбамоил, N, N-ди(С1-2алкил)карбамоил, ацетила и С1-2алкоксикарбонил, или R27 представляет собой C1-3алкил, при условии, что когда R27 представляет собой C1-3алкил, X5 представляет -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30 или -NR31SO2-, и X1 не является -СН2-); и
7) С1-2алкокси С2-3алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, или X1 представляет -SO- или -SO2-; и дополнительно R4 может преимущественно быть выбран из следующих четырех групп:
8) C2-3 aлкил X6C2-3 aлкил R33 (где X6 является таким, как определено выше, и R33 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила);
9) С2-3алкил R40 (где R40 представляет собой пиперазин-1-ил, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из ацетила, С1-2алкоксикарбонила, С1-2гидроксиалкила и CONR41R42 (где R41 и R42 каждый независимо представляет водород или C1-2алкил);
10) С2-3алкил R43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, С1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-2алкил) карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила) при условии, что когда R4 представляет собой С2-5алкилR43, X1 представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9 или -NR10SO2-; и
11) С2-3алкилR44 (где R44 представляет собой морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из оксо, C1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, С1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(C1-2алкил)карбамоила, ацетила и С1-2алкоксикарбонила). Дополнительным преимущественным значением R4 является С2-3алкилХ2метилХ3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет водород или C1-3алкил) при условии, что X1 не может быть -CH2-, когда R4 представляет собой C2-3алкилХ2метилХ3R16. Предпочтительно R4 выбран из одной из следующих семи групп:
1) C1-3алкилR12 (где R12 является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила, и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N, N-ди(C1-3алкил)карбамоил, ацетил и C1-3алкоксикарбонила) или С2-3aлкилR45 (где R45 представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоил, ацетил и C1-3алкоксикарбонил);
2) 1-R46бут-2-ен-4-ил (где R46 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкенильной группе через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N, N-ди(С1-3алкил)карбамоил, ацетил и С1-2алкоксикарбонил), или 1-R47бут-2-ен-4-ил (где R47 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкенильной группе через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, а дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоил, ацетил и C1-3алкоксикарбонил);
3) 1-R48бут-2-ин-4-ил (где R48 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоил, ацетил и C1-3алкоксикарбонил) или 1-R49бут-2-ин-4-ил (где R49 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила и C1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-3алкилкарбамоил, N, N-ди(C1-3алкил)карбамоил, ацетил и C1-3алкоксикарбонил);
4) C2-3aлкилX2C2-3aлкилX3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил), при условии, что X1 не может представлять собой -СН2-, когда R4 является С2-3алкилХ2C1-3алкилХ3R16;
5) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N, N-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N-ди-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил или 2-(1,3,3-триметилуреидо)этил, 3-(1,3,3-триметилуреидо)пропил, 2-(изопропоксикарбониламино)этил, 3- (изопропоксикарбониламино)пропил, 2-(изобутоксикарбониламино)этил, 3-(иэобутоксикарбониламино)пропил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил или 3-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил;
6) C2-3aлкилX5R27 (где X5 является таким, как определено выше, и R27 представляет собой группу, выбранную из циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, указанная группа связана с X5 через атом углерода, и указанная группа может иметь один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, C1-2алкила, С1-2гидроксиалкила и C1-2алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, С1-2алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоил, ацетил и C1-2алкоксикарбонил, или R27 представляет собой С1-2алкил, при условии, что когда R27 представляет собой C1-2алкил, X5 представляет -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30 или -NR31SO2-, и X1 не является -CH2-); и
7) С1-2алкоксиС2-3алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, или X1 представляет собой -SO- или -SO2-; и дополнительно R4 может быть предпочтительно выбран из следующих трех групп:
8) С2-3алкилХ6C2-3алкилR33 (где X6 является таким, как определено выше, и R33 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, из которых по крайней мере один представляет N, указанная гетероциклическая группа присоединена к С2-3алкилу через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С1-2aлкила, С1-2гидроксиалкила, С1-2алкокси, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила);
9) С2-3алкилR43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила) при условии, что когда R4 представляет собой С2-5aлкилR43, X1 представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9 или -NR10SO2-); и
10) С2-3алкилR44 (где R44 представляет собой морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из оксо, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, С1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и С1-2алкоксикарбонила). Дополнительным предпочтительным значением R4 является С2-3алкилХ2метилХ3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет водород или C1-3алкил) при условии, что X1 не может быть -СН2-, когда R4 представляет собой С2-3алкилХ2метилХ3R16. Более предпочтительный R4 выбран из одной из следующих пяти групп:
1) С1-3алкилR12 (где R12 является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, C1-2алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, С1-2алкилкарбамоил, N,N-ди(C1-2алкил) карбамоил, ацетил и С1-2алкоксикарбонила) или С2-3алкилR45 (где R45 представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, С1-2алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C1-2алкилкарбамоил, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоил, ацетил и С1-2алкоксикарбонил);
2) 1-R50бут-2-eн-4-ил (где R50 представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пиперидин-4-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперазин-1-ила, морфолино и тиоморфолино, и пиперидино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-2алкила, C1-3гидроксиалкила и С1-2алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, С1-2алкилкарбамоил, N, N-ди(C1-2алкил)карбамоил, ацетил и С1-2алкоксикарбонил);
3) 1-R51бут-2-ин-4-ил (где R51 представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пиперидин-4-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперазин-1-ила, морфолино и тиоморфолино, и пиперидино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С1-2алкила, C1-2гидроксиалкила и С1-2алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, С1-2алкилкарбамоил, N, N-ди(C1-2алкил)карбамоил, ацетил и C1-2алкоксикарбонил);
4) C2-3aлкилX2C1-3aлкилX3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил), при условии, что X1 не может представлять собой -СН2-, когда R4 представляет С2-3алкилХ2C1-3алкилХ3R16; и
5) С1-2алкоксиС2-3алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, или X1 представляет собой -SO- или -SО2-; и дополнительно R4 может быть более предпочтительно выбран из следующих четырех групп:
6) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N, N-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N-ди-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил, 2-(1,3,3-триметилуреидо)этил, 3-(1,3,3-триметилуреидо)пропил, 2-(изопропоксикарбониламино)этил, 3-(изопропоксикарбониламино)пропил, 2-(изобутоксикарбониламино)этил, 3-(изобутоксикарбониламино)пропил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил или 3-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил;
7) С2-3алкилХ5R27 (где R27 представляет собой С1-2алкил, и X5 представляет -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR30 или -NR31SO2-, и при условии, что X1 не является -СН2-);
8) С2-3алкилХ6C2-3алкилR33 (где X6 является таким, как определено выше, и R33 представляет собой группу, выбранную из морфолино, 2-оксопирролдидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперидино, пиперазин-1-ила и 4-метилпиперазин-1-ила); и
9) С2-3aлкилR43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, C1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила) при условии, что когда R4 представляет собой С2-5aлкилR43, X1 представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9 или -NR10SO2-. Дополнительным более предпочтительным значением R4 является С2-3алкилХ2метилХ3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет водород или C1-3алкил) при условии, что X1 не может быть -СН2-, когда R4 представляет собой C2-3aлкилX2мeтилX3R16. Наиболее предпочтительно, R4 выбран из одной из следующих пяти групп:
1) C1-3алкилR12 (где R12 представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксан-2-ил, 1,3-дитиолан-2-ил, 1,3-дитиан-2-ил, пирролидин-2-ил или пирролидин-3-ил или пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-2-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиперазин-2-ил, 1-метилпиперазин-2-ил, 4-метилпиперазин-2-ил, 1,4-диметилпиперазин-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, 4-метилморфолин-2-ил или 4-метилморфолин-3-ил) или С2-3алкилR45 (где R45 представляет собой пирролидин-1-ил или тиоморфолино или 1,1-диоксотиоморфолино, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-(N-метилкарбамоил)пирролидин-1-ил, 2-(N, N-диметилкарбамоил)-пирролидин-1-ил, 2-карбамоилпирролидин-1-ил, 2-оксоимидазолидин-1-ил или 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил);
2) 1-R50бут-2-eн-4-ил (где R50 представляет собой 2-оксоимидазолидин-1-ил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксан-2-ил, 1,3-дитиолан-2-ил, 1,3-дитиан-2-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиперазин-1-ил, морфолино или тиоморфолино или 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидино или 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил);
3) 1-R51бут-2-ин-4-ил (где R51 представляет собой 2-оксоимидазолидин-1-ил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксан-2-ил, 1,3-дитиолан-2-ил, 1,3-дитиан-2-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиперазин-1-ил, морфолино или тиоморфолино или 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидино или 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил);
4) С2-3алкилХ2С2-3алкилХ3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил), при условии, что X1 не может представлять собой -СН2-, когда R4 представляет C2-3aлкилX2C1-3aлкилX3R16; и
5) С1-2алкоксиС2-3алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, или X1 представляет собой -SO- или -SO2-; и дополнительно R4 может быть наиболее предпочтительно выбран из
следующих трех групп:
6) С2-3алкилХ5R27 (где R27 представляет собой С1-2алкил и X5 представляет собой -S-, -SO-, -SО2-, -SO2NR30 или -NR31SO2 и при условии, что X1 не является -СН2-);
7) С2-3алкилХ6C2-3алкилR33 (где X6 является таким, как определено выше и R33 представляет собой группу, выбранную из пирролидин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и морфолино); и
8) С2-3алкилR43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, C1-2алкила, C1-2гидроксиалкила) при условии, что когда R4 представляет собой С2-3алкилR43, X1 представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR9 или -NR10SO2. Дополнительным наиболее предпочтительным значением R4 является C2-3aлкилX2мeтилX3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено выше, и R16 представляет водород или C1-3алкил) при условии, что X1 не может быть -CH2-, когда R4 представляет собой С2-3алкилХ2метилХ3R16. Особенно предпочтительными значениями для группы R4-X1 являются 3-(метилсульфонил)пропокси, (1-метилпиперидин-3-ил)метокси, 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси, 2-(2-метоксиэтокси)этокси, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)этокси, 2-(2-(4-метилпипeразин-1-ил)этокси)этокси, 3-морфолинопропилтио, 2-([N-метоксиацетил-N-метил]амино)этокси, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси, 2-тиоморфолиноэтокси, 3-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)пропокси, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси и 2-(2-морфолиноэтокси)-этокси. Еще более предпочтительными значениями группы R4-X1 являются 3-(метилсульфонил)пропокси, 1-метилпиперидин-3-ил)метокси и 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси. В частном случае настоящее изобретение относится к соединению формулы Ia:
[где R1a представляет собой водород или метокси;
R2a представляет собой водород;
фенильная группа, содержащая (Rзa)ma, представляет собой 4-хлор-2-фторфенильную группу или 4-бром-2-фторфенильную группу;
X1a представляет собой -О-, -S-, -NR5aCO- или -NR6aSO2- (где R5а и R6а каждый независимо представляют собой водород или С1-2алкил);
R4 выбран из одной из следующих одиннадцати групп:
1) С1-4алкилR7a (где Р7a представляет собой группу, выбранную из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила, и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила) или C2-3aлкилR8a (где R8a представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и С1-2алкоксикарбонила);
2) 1-R9aпроп-1-eн-3-ил, 1-R9aбут-2-eн-4-ил, 1-R9aбут-1-ен-3-ил, 1-R9aпeнт-2-eн-4-ил или 2-R9aпeнт-3-eн-5-ил (где R9a представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкенильной группой через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила) или 1-R10aбут-2-eн-4-ил, 1-R10aпент-2-ен-4-ил или 2-R10aпeнт-3-eн-5-ил (где R10a представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкенильной группой через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила);
3) 1-R11aпроп-1-ин-3-ил, 1-R11aбут-2-ин-4-ил, 1-R11aбут-1-ин-3-ил, 1-R11aпeнт-2-ин-4-ил или 2-R11aпeнт-3-ин-5-ил (где R11a представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила) или 1-R12aбут-2-ин-4-ил, 1-R12aпент-2-ин-4-ил или 2-R12aпeнт-3-ин-5-ил (где R12a представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила);
4) C2-3aлкилX2aC1-3aлкилX3aR13a (где Х2a и X3a, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14aCO- или -NR15a- (где R14a и R15a, каждый независимо представляют собой водород, C1-2алкил или C1-2алкоксиэтил), и R13a представляет собой водород или C1-3алкил);
5) С2-3алкилХ4aСОR16a (где Х4a представляет -O- или -NR17a- (где R17a представляет водород, C1-3алкил или С1-2алкоксиэтил) и R16a представляет -NR18aR19a или -OR20a (где R18a, R19a и R20a, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой водород, С1-4алкил или С1-2алкоксиэтил));
6) C2-3aлкилX5aR21a (где Х5a представляет собой карбонил, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22aCO-, -NR23aSO2- или -NR24a- (где R22a, R23a и R24a каждый независимо представляют собой водород, C1-2алкил или С1-2алкоксиэтил), и R21a представляет собой группу, выбранную из циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, указанная группа связана с Х5a через атом углерода, и указанная группа может иметь один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, С1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, C1-2алкокси, карбамоила, С1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(C1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила, или R21a представляет собой C1-3алкил, при условии, что когда R21a представляет собой C1-3алкил, Х5a представляет -S-, -SO-, -SO2- или -NR23aSO2-); и
7) С1-2алкоксиС2-3aлкил, при условии, что Х1a представляет собой -S-;
8) С2-3алкилХ6aС2-3алкилR25a (где Х6a представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26aCO-, -NR27aSO2- или -NR28a- (где R26a, R27a и R28a каждый независимо представляют собой водород, C1-2алкил или C1-2алкоксиэтил), и R25a представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, C1-3алкокси, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила);
9) С2-3алкилR29a (где R29a представляет собой пиперазин-1-ил, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из ацетила, С1-2алкоксикарбонила, С1-2гидроксиалкила и CONR30aR31a (где R30a и R31a каждый независимо представляют водород или С1-2алкил);
10) C2-3aлкилR32a (где R32a представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, C1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила) при условии, что когда R4a представляет собой С1-5алкилR32a, Х1а представляет собой -S- или -NR6aSO2- (где R6a является таким, как определено выше); и
11) C2-3aлкилR33a (где R33a представляет собой морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из оксо, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, С1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и С1-2алкоксикарбонила);
и дополнительным значением R4 является C2-3алкилХ2aметилХ3aR13a (где X2a и X3a являются такими, как определено выше, и R13a представляет водород или C1-3алкил);]
и его соли. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению с учетом их эквивалентной активности против ВЭФР и ЭФР рецепторных тирозинкиназ включают:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(1,3-диоксолан-2-илметокси)-6-метоксихиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-морфолинобут-2-ин-1-илокси)хиназолин,
(Е)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-морфолинобут-2-ен-1-илокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-(2,6-диметилморфолино)пропокси)-6-метоксихиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-([N-метил-N-метилсульфонил] амино)пропокси)хиназолин,
7-(2-N-трет-бутоксикарбониламино] этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-([N-метил-N-метилсульфонил] амино)пропокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-оксоморфолино)этокси)хиназолин и
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-оксоморфолино)этокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли. Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению с учетом их эквивалентной активности против ВЭФР и ЭФР рецепторных тирозинкиназ включают:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин,
(S)-4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)хиназолин,
(S)-7-(3-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)пропокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)хиназолин и
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли. Особенно предпочтительные соединения в плане их по существу эквивалентной активности против ВЭФР и ЭФР рецепторных тирозинкиназ рецепторов включают:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолин и
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолин
и их соли, в частности их гидрохлоридные соли. Еще особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению с учетом их эквивалентной активности против ВЭФР и ЭФР рецепторных тирозинкиназ включают:
4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метоксихиназолин,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-пирролидин-1-илэтокси)этокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-[4-метилпиперазин-1-ил] этокси)этокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропилтио)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-([N-метил-N-метоксиацетил] амино)этокси)хиназолин и
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли. В частности, соединения по настоящему изобретению с учетом их эквивалентной активности против ВЭФР и ЭФР рецепторных тирозинкиназ включают:
(Е)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолин,
(S)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолин и
(R)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолин и
(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метилсульфонил)пропокси) хиназолин и его соли, в частности, гидрохлоридные соли, являются наиболее предпочтительными. В частном случае настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются:
4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси)-6-метоксихиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-9-пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(1,3-диоксолан-2-илметокси)-6-метоксихиназолин,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин
и их соли, особенно их гидрохлоридные соли. Во избежание сомнений следует учесть, что когда в данном описании группа квалифицируется как "вышеуказанная" или "определенная выше", то указанная группа охватывает первое появляющееся и наиболее широкое определение, так же как и каждое из всех предпочтительных определений для такой группы. В данном описании, если не указано другого, термин "алкил" включает как линейные, так и алкильные группы с разветвленной цепью, но ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", являются характерными только для случая линейной цепи. Аналогичное условие относится к другим общим терминам. Если не указано другого, термин "алкил" преимущественно относится к цепям с 1-6 атомами углерода, предпочтительно 1-4 атомами углерода. Термин "алкокси", как он использован здесь, если не указано другого, включает "алкил"-О-группы, в которых "алкил" является таким, как определено выше. Термин "арил", как он определен здесь, если не указано другого, включает ссылку на С6-10 арильную группу, которая может, если желательно, иметь один или несколько заместителей, выбранных из галогена, алкила, алкокси, нитро, трифторметила и циано (где алкил и алкокси являются такими, как определено выше). Термин "арилокси", как он использован здесь, если не указано другого, включает "арил"-О-группы, в которых "арил" является таким, как определено выше. Термин "сульфонилокси", как он использован здесь, относится к алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси группам, в которых "алкил" и "арил" являются такими, как определено выше. Термин "алканоил", как он использован здесь, если не указано другого, включает формил и алкил С=О группы, в которых "алкил" является таким, как определено выше, например С2алканоил представляет собой этаноил и относится к СН3С=О, С1алканоил представляет собой формил и относится к СНО. В этом описании, если не указано другого, термин "алкенил" включает алкенильные группы как с линейными, так и разветвленными цепями, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, характерны только для варианта с линейной цепью. Если не указано другого, термин "алкенил" преимущественно относится к цепям с 2-5 атомами углерода, предпочтительно с 3-5 атомами углерода. В данном описании, если не указано другого, термин "алкинил" включает алкинильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкинильные группы, такие как 2-бутинил, являются характерными только для случая с линейной цепью. Если не указано другого, термин "алкинил" преимущественно относится к цепям с 2-5 атомами углерода, предпочтительно с 3-5 атомами углерода. В формуле I, как определено выше, водород будет находиться в положениях 2 и 8 хиназолиновой группы. В рамках настоящего изобретения следует учесть, что соединение формулы I или его соль могут обладать таутомерией, и что рисунки формул в рамках данного описания могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Следует учесть, что изобретение включает в себя любую таутомерную форму, которая ингибирует активность СЭФР рецепторной тирозинкиназы и не следует ограничиваться какой-либо таутомерной формой, использованной для изображения формул. Также следует учесть, что соединения формулы I и их соли могут существовать как в виде сольватов, так и в несольватированных формах, как, например, в гидратированных формах. Следует учесть, что изобретение охватывает все такие сольватные формы, которые ингибируют активность СЭФР рецепторной тирозинкиназы. Для исключения каких-либо сомнений следует учесть, что когда X1, например, представляет собой группу формулы -NR7CO-, то она представляет собой атом азота, с R7 группой, который связан с хиназолиновым кольцом, и карбонильная (СО) группа связана с R4, где когда X1 представляет собой, например, группу формулы -CONR8-, то он представляет собой карбонильную группу, связанную с хиназолиновым кольцом, а атом азота с R8 группой присоединен к R4. Подобное условие относится к другим двум атомам X1 связывающих групп, таким как -NR10SO2- и -SO2NR9-. Когда X1 представляет собой -NR11-, то он является атомом азота с R11 группой, который присоединен к хиназолиновому кольцу и к R4. Аналогичное условие применяется к другим группам, таким образом, когда R4 представляет, например, группу формулы С1-5алкилХ5R27 и X5 группа является -NR28CO-, то имеется атом азота с R28 группой, который присоединен к алкильной цепи, связанной с хиназолильным кольцом, и карбонильная группа (СО) присоединена к R27, где когда X5, например, является группой формулы -CONR29-, то это карбонильная группа присоединена к алкильной цепи, которая связана с хиназолиновым кольцом, и атом азота, несущий R29 группу, присоединен к R27. Далее следует учесть, что когда X1 представляет собой -NR11-, и R11 является C1-3алкоксиС2-3алкилом, то это группа С2-3алкил присоединена к атому азота X1, аналогичное условие относится к другим группам. Для исключения каких-либо сомнений следует учесть, что в соединении формулы I, когда R4 представляет, например, группу формулы С1-5алкилХ2C1-5алкилХ3R10, концевая С1-5алкильная группа связана с X1, аналогично, когда R4, например, представляет группу формулы С2-5алкенилR14, С2-5алкенильная группа связана с X1, и аналогичное условие относится к другим группам. Когда R4 является группой 1-R33проп-1-ен-3-ил, то группа R33 присоединена к первому углероду, и третий углерод связан с 1, аналогично, когда R4 представляет группу 2-R33пeнт-3-eн-5-ил, то группа R33 присоединена ко второму углероду, и пятый углерод связан с 1, аналогичное условие относится к другим группам. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, а также к их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях являются фармацевтически приемлемыми солями, но при получении соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, могут найти применение и другие соли. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут, например, включать соли присоединения кислот к соединениям формулы I, указанным выше, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие соли присоединения кислот включают, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, дающими фармацевтически приемлемые анионы, такими как гидрогалогениды (особенно с хлорводородной или бромводородной кислотой, из которых хлорводородная кислота является особенно предпочтительной) или серной или фосфорной кислотой, или трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, когда соединения формулы I являются достаточно кислотными, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с неорганическим или органическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Такие соли с неорганическими или органическими основаниями включают, например, соль щелочного металла, такую как натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такую как кальциевая или магниевая соль, соль аммония или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином. Соединение формулы I или его соль и другие соединения по изобретению (как определено выше) могут быть получены любым способом, применяемым для получения химически родственных соединений. Такие способы включают, например, проиллюстрированные в заявках на Европейский патент публикации 0520722, 0566226, 0602851 и 0635498. Такие способы предложены в качестве следующего объекта изобретения и описаны далее. Необходимые исходные материалы могут быть получены обычными способами органической химии. Получение таких исходных веществ описано в рамках прилагаемых неограничивающих примеров. Альтернативно, необходимые исходные вещества могут быть получены способами, аналогичными проиллюстрированным, которые известны специалистам в органической химии. Таким образом, следующие способы (а)-(g) и (i)-(v) также представляют собой признаки настоящего изобретения. Синтез соединений формулы I
(а) Соединения формулы I и их соли могут быть получены взаимодействием соединения формулы III
(где R1, R2, X1 и R4 являются такими, как определено выше, a L1 представляет замещаемую группу), с соединением формулы IV:
(где R3 и m являются такими, как определено выше), с получением при этом соединений формулы I и их солей. Подходящей замещаемой группой L1 является, например, галоген-, алкокси (предпочтительно С1-4алкокси), арилокси или сульфонилоксигруппа, например, хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппа. Взаимодействие преимущественно осуществляют в присутствии или кислоты, или основания. Такая кислота является, например, безводной неорганической кислотой, такой как например, хлористый водород. Такое основание представляет, например, органический амин, такой как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Альтернативно, такoе основание представляет, например, гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, или амид щелочного или щелочноземельного металла, например, амид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Взаимодействие, преимущественно, осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, спирта или сложного эфира, таких как метанол, этанол, 2-пропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Реакцию удобно проводить при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150oС, предпочтительно в диапазоне от 20 до 80oС. Соединение по изобретению может быть получено таким способом в виде свободного основания или, альтернативно, оно может быть получено в виде соли с кислотой формулы H-L1, где L1 имеет значение, определенное выше. Когда желательно получить свободное основание из соли, то соль может быть обработана основанием, как определено выше, обычным способом. (b) Когда группа формулы IIа
(где R3 и m являются такими, как определено выше) представляет собой фенильную группу, содержащую одну или несколько гидроксильных групп, соединение формулы I и его соли могут быть получены удалением защитных групп соединения формулы (V):
(где Х1, m, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, Р представляет защитную группу для гидроксила фенола и р1 является целым числом от 1 до 5, равным числу защищенных гидроксильных групп, таким образом, что m-p1 равно числу заместителей R3, которые являются незащищенными гидроксигруппами). Выбор гидроксизащитной группы фенола хорошо известен химикам-органикам, например, группы, включенные в стандартные описания, такие как "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Защитные группы в органическом синтезе") T. W. Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, включают простые эфиры (например, метиловый, метоксиметиловый, аллиловый и бензиловый, и бензиловый, имеющий до двух заместителей, выбранных из С1-4алкокси и нитро), силиловые эфиры (например, трет-бутилдифенилсилиловый и трет-бутилдиметилсилиловый), сложные эфиры (например, ацетат и бензоат) и карбонаты (например, метил и бензил, и бензил, имеющий до двух заместителей, выбранных из С1-4алкокси и нитро). Удаление таких гидроксизащитных групп фенола может быть проведено любыми способами, известными для такого превращения, включая условия реакции, указанные в стандартных описаниях, такие, как указанные выше, или сходные методики. Условия реакций предпочтительно являются такими, что гидроксипроизводное образуется без побочных реакций по другим положениям исходных или конечных веществ. Например, когда защитная группа Р представляет собой ацетат, преобразование может быть обычно осуществлено путем обработки хиназолинового производного основанием, определенным выше, включая аммиак, его моно- и диалкилированные производные, предпочтительно в присутствии протонного растворителя или сорастворителя, такого как вода или спирт, например, метанол или этанол. Такое взаимодействие может быть осуществлено в присутствии дополнительного инертного растворителя или разбавителя, как определено выше, и при температуре от 0 до 50oС, обычно при около 20oС. (с) Получение тех соединений формулы I и их солей, в которых заместитель X1 представляет собой -О-, -S- или -NR11- или -SO2-, -CONR8 или -SO2NR9-, может быть осуществлено взаимодействием, обычно в присутствии основания, как определено выше, соединения формулы VI:
(где m, X1, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше) с соединением формулы VII:
R4-L1, (VII)
(где R4 и L1 являются такими, как определено выше); L1 является замещаемой группой, например, галогеном или сульфонилоксигруппой, такими как бром или метансульфонилоксигруппа. Обычно L1 представляет группу O-+P(R52)3 (где R52 представляет собой бутил или фенил), и в таких случаях соединение формулы VII обычно образуется in situ. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии основания (как определено выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150oС, обычно при примерно 50oС. (d) Соединения формулы I и их соли могут быть получены взаимодействием соединения формулы VIII:
с соединением формулы IX:
R4-X1-H, (IX)
(где L1, R1, R2, R3, R4, m и X1 являются такими, как определено выше). Реакция обычно может быть осуществлена в присутствии основания (как определено выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150oС, обычно примерно при 100oС. (е) Соединения формулы I и его соли, где R4 представляет собой C1-5алкилR53 [где R53 выбирают из одной из следующих трех групп:
1) Х7R27 (где X7 представляет -О-, -S-, -SO2-, -NR54CO-, -NR56SO2- или -NR56- (где R54, R55 и R56, каждый независимо представляют собой водород, C1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил) и R27 является таким, как определено выше);
2) Х8C1-5алкилХ3R16 (где X8 представляет собой -О-, -S-, -SO2-, -NR57CO-, -NR58SO2- или -NR59- (где R57, R58 и R59 каждый независимо представляют собой водород, C1-3алкил или C1-3алкоксиС2-3алкил), и X3 и R16 являются такими, как определено выше); и
3) Х9C1-5алкилR33 (где X9 представляет собой -О-, -S-, -SO2-, -NR60CO-, -NR61SO2- или -NR62- (где R60, R61 и R62 каждый независимо представляют собой водород, C1-3алкил или C1-3алкоксиС2-3алкил), и R33 является таким, как определено выше);],
могут быть получены взаимодействием соединения формулы X:
(где L1, X1, R1, R2, R3 и m являются такими, как определено выше, и R63 представляет С1-5алкил) с соединением формулы XI:
R53-H, (XI)
(где R53 является таким, как определено выше) с получением соединения формулы I. Взаимодействие обычно можно осуществлять в присутствии основания (как определено выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено выше в способе (а)), и, преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 0 до 150oС, обычно примерно при 50oС. Соединения формулы I, где R4 представляет С2-5aлкилR45 (где R45 является таким, как определено выше, может быть получено взаимодействием соединения формулы (X) (где R63 представляет собой С2-5алкил) с соединением формулы XIа:
R45-H, (XIa)
(где R45 является таким, как определено выше) с получением соединения формулы I. Взаимодействие обычно можно осуществлять в присутствии основания (как определено выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено выше в способе (а)), и, преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 0 до 150oС, обычно примерно при 50oС. (f) Получение таких соединений формулы I и их солей, где заместитель R1 представляет -NR5R6, где один или оба R5 и R6 являются C1-3алкилом, могут быть получены взаимодействием соединений формулы I, где заместитель R1 представляет аминогруппу, с алкилирующим агентом, предпочтительно, в присутствии основания, как определено выше. Такими алкилирующими агентами являются C1-3фрагменты, имеющие замещаемую группу, как определено выше, такие как C1-3алкилгалогениды, например, C1-3алкилхлорид, -бромид или иодид. Реакцию, предпочтительно, осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено выше в способе (а)) и при температуре в диапазоне, например, от 10 до 100oС, обычно примерно при температуре окружающей среды. (g) Получение соединений формулы I и их солей, где один или несколько заместителей R1, R2 или R3 представляют собой аминогруппу, могут быть получены восстановлением соответствующих соединений формулы I, где заместитель(и) в соответствующем(их) положении(ях) хиназолинового и/или анилинового кольца является/являются нитрогруппой(ами). Восстановление обычно можно проводить, как описано в способе (i) далее. Получение соединения формулы I и его солей, где заместитель(и) в соответствующем положении(ях) хиназолинового и/или анилинового кольца является/являются нитрогруппой(группами), может быть осуществлено способами, описанными выше и далее в способах (а-е) и (i-v), с использованием хиназолинового соединения, выбранного из соединений формул (I-XXVII), в которых заместитель(и) в соответствующем(их) положении(ях) хиназолинового и/или анилинового кольца является/являются нитрогруппой(группами). Синтез промежуточных соединений
(i) Соединения формулы III и их соли составляют еще один объект данного изобретения. Такие соединения, в которых L1 представляет собой галоген, могут, например, быть получены галогенированием соединения формулы XII:
(где R1, R2, R4 и Х1 являются такими, как определено выше). Подходящие галогенирующие агенты включают галогениды неорганических кислот, например, тионилхлорид, фосфор(III)хлорид, фосфор(V)оксихлорид и фосфор(V)хлорид. Реакцию галогенирования обычно проводят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированный растворитель, такой как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод, или ароматического углеводородного растворителя, такого как бензол или толуол. Взаимодействие обычно проводят при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150oС, предпочтительно в диапазоне от 40 до 100oС. Соединения формулы XII и их соли, которые составляют еще один объект настоящего изобретения, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XIII:
(где R1, R2 и L1 являются такими, как определено выше) с соединением формулы IX, как определено выше. Взаимодействие обычно можно проводить в присутствии основания (как определено выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено выше в способе (а)), и, преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150oС, обычно примерно при 100oС. Соединения формулы XII и их соли могут также быть получены циклизацией соединения формулы XIV:
(где R1, R2, R4 и X1 являются такими, как определено выше, и А1 представляет собой гидрокси, алкокси (предпочтительно C1-4алкокси) или аминогруппу) с получением при этом соединения формулы XII или его соли. Циклизацию можно осуществлять взаимодействием соединения формулы XIV, где А1 представляет гидрокси или алкокси группу, с формамидом или его эквивалентом, способным вызвать циклизацию с образованием соединения формулы XII или его соли, таким как хлорид [3-(диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден]диметиламмония. Циклизацию обычно проводят в присутствии формамида в качестве растворителя или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как простой эфир, например, 1,4-диоксан. Циклизацию обычно проводят при повышенной температуре, предпочтительно, в интервале от 80 до 200oС. Соединения формулы XII могут также быть получены циклизацией соединения формулы XIV, где А1 представляет аминогруппу, с муравьиной кислотой или ее эквивалентом, способным вызвать циклизацию, при которой образуется соединение формулы XII или его соль. Эквиваленты муравьиной кислоты, способные вызвать циклизацию, включают, например, три-С1-4алкоксиметан, например, триэтоксиметан или триметоксиметан. Циклизацию обычно проводят в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфоновая кислота, например, п-толуолсульфоновая кислота и в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированный растворитель, такой как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол. Циклизацию обычно проводят при температуре в интервале, например, от 10 до 100oС, предпочтительно в интервале от 20 до 50oС. Соединения формулы XIV или их соли, составляющие дополнительный отличительный признак настоящего изобретения, могут, например, быть получены восстановлением нитрогруппы в соединении формулы XV:
(где R1, R2, R4, X1 и А1 являются такими, как определено выше) с получением соединения формулы XIV, как определено выше. Восстановление нитрогруппы может обычно быть осуществлено любыми способами, известными для такого превращения. Восстановление может, например, быть осуществлено гидрированием раствора нитросоединения в присутствии инертного растворителя или разбавителя, как определено выше в присутствии металла, эффективного для катализа реакций гидрирования, такого как палладий или платина. Другие восстановительные агенты представляют собой, например, активированный металл, такой как активированное железо (полученное, например, промывкой порошка железа разбавленным раствором кислоты, такой как соляная кислота). Таким образом, например, восстановление может быть осуществлено путем нагревания нитросоединения и активированного металла в присутствии растворителя или разбавителя, такого как смесь воды и спирта, например, метанол или этанол, при температуре в диапазоне, например, от 50 до 150oС, обычно примерно при 70oС. Соединения формулы XV и их соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, могут быть, например, получены взаимодействием соединения формулы XVI:
(где R1, R2, L1 и А1 являются такими, как определено выше) с соединением формулы IX, как определено выше, с получением соединения формулы XV. Взаимодействие соединений формул XVI и IX обычно проводят в условиях, описанных для способа (d) выше. Соединения формулы XV и их соли могут, например, также быть получены взаимодействием соединения формулы XVII:
(где R1, R2, X1 и А1 являются такими, как определено выше, при условии, что X1 не является -CH2-) c соединением формулы VII, как определено выше, с получением соединения формулы XV, определенным выше. Взаимодействие соединений формул XVII и VII обычно проводят в условиях, описанных для способа (с) выше. Соединения формулы III и их соли также могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы XVIII
(где R1, R2 и X1 являются такими, как определено выше, при условии, что X1 не является -CH2- и L2 представляет собой замещаемую защитную группу) с соединением формулы VII, определенным выше, с получением при этом соединения формулы III, где L1 представлено L2. Обычно используют соединение формулы XVIII, где L2 представляет феноксигруппу, которая может, если желательно, содержать до 5 заместителей, предпочтительно до 2 заместителей, выбранных из галогена, нитро и циано. Реакцию обычно можно проводить в условиях, описанных выше для способа (с). Соединения формулы XVIII и их соли, определенные выше, могут быть, например, получены снятием защиты в соединениях формулы XIX:
(где R1, R2, Р, X1 и L2 являются такими, как определено выше, при условии, что Х1 не является -СН2-). Удаление защитных групп может быть осуществлено методами, хорошо известными в литературе, например, когда Р представляет бензильную группу, удаление защитной группы может быть осуществлено гидрированием или обработкой трифторуксусной
кислотой. Одно соединение формулы III может, если желательно, быть преобразовано в другое соединение формулы III с отличающимся фрагментом L1. Таким образом, например, соединение формулы III, в котором L1 является отличной от галогена, например, необязательно замещенным фенокси, может быть преобразовано в соединение формулы III, в котором L1 представляет собой галоген, путем гидролиза соединения формулы III (в котором L1 отлична от галогена) с получением соединения формулы XII, как определено выше, с последующим введением галогена в соединение формулы XII, полученным таким образом, как определено выше, с образованием соединения формулы III, где 1 представляет собой галоген. (ii) Соединения формулы V и их соли составляют еще один объект настоящего изобретения и могут быть, например, получены взаимодействием соединения формулы III, как определено выше, с соединением формулы XX:
(где R3, m, р1 и Р являются такими, как определено выше). Взаимодействие может быть, например, осуществлено, как описано в способе (а) выше. Соединения формулы V и их соли также могут быть получены взаимодействием соединения формулы XXI:
(где R1, R2, L1, R3, m, р1 и Р являются такими, как определено выше) с соединением формулы IX, как определено выше. Взаимодействие может, например, быть осуществлено, как описано для способа (d) выше. Соединения формулы V и их соли могут также быть получены взаимодействием соединения формулы XXII:
(где R1, R2, L1, R3, m, р1 и Р являются такими, как определено выше, при условии, что Х1 не является -CH2-) с соединением формулы VII, как определено выше. Взаимодействие может, например, быть осуществлено, как описано для способа (с) выше. Соединения формулы XXI и их соли могут, например, быть получены взаимодействием соединения формулы XXIII:
(где R1, R2 и L1 являются такими, как определено выше, и L1 в 4- и 7-положениях могут быть одинаковыми или различными) с соединением формулы XX, как определено выше. Взаимодействие может, например, быть осуществлено, как описано для способа (а) выше. Соединения формулы XXII и их соли могут быть получены взаимодействием соединений формул XIX и XX, как определено выше, в условиях, описанных выше в (а), с получением соединения формулы XXIV:
(где R1, R2, R3, Р, X1, р1 и m являются такими, как определено выше, при условии, что Х1 не является -СН2-), и затем снятием защиты в соединении формулы XXIV, например, как описано в (i) выше. (iii) Соединения формулы VI, как определено выше, и их соли могут быть получены снятием защиты в соединении формулы XXV:
(где R1, R2, R3, Р, X1 и m являются такими, как определено выше), например, способом, описанным в (i) выше. Соединения формулы XXV и их соли могут быть получены взаимодействием соединений формул XIX и IV, как определено выше, в условиях, описанных выше в (а), с получением соединения формулы XXV или его соли. (iv) Соединения формулы VIII и их соли, как определено выше, могут быть получены взаимодействием соединений формул XXIII и IV, как определено выше, реакцию, например, осуществляют по способу, описанному в (а) выше. (v) Соединения формулы X, как определено выше, и их соли могут, например, быть получены взаимодействием соединения формулы VI, как определено выше, с соединением формулы XXVI:
L1-R63-L1, (XXVI)
(где L1 и R63 являются такими, как определено выше), с получением соединения формулы X. Взаимодействие может, например, быть осуществлено, как описано для способа (с) выше. Соединения формулы Х и их соли также могут быть получены, например, удалением защитных групп в соединении формулы XXVII:
(где L1, R63, X1, R1, R2, R3, Р, m и р1 являются такими, как определено выше) способом, например, как описано в (b) выше. Соединения формулы XXVII и их соли могут быть получены, например, взаимодействием соединений формул XXII и XXVI, как определено выше, в условиях, описанных в (с) выше. Когда требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, она может быть получена, например, взаимодействием указанного соединения, например, с кислотой обычным методом, причем кислота дает фармацевтически приемлемый анион. Многие из описанных здесь промежуточных соединений являются новыми, например, имеющие формулы III, V, XII, XIV и XV, и они являются еще одним объектом изобретения. Промежуточные соединения формул VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV и XXVII также предложены в качестве объекта изобретения. Актуальным является разработка соединений, которые сильно ингибируют активность тирозинкиназы, связанную с СЭФР рецепторами, такими как Flt и/или KDR, и которые ингибируют ангиогенез и/или повышенную проницаемость кровеносных сосудов, что и является предметом настоящего изобретения. Эти свойства могут быть оценены, например, с использованием одного или нескольких методов, представленных далее. (а) Исследование ингибирования рецепторной тирозинкиназы in vitro
Данный анализ позволяет определить способность испытуемых соединений ингибировать активность тирозинкиназы. ДНК, кодирующие СЭФР или эпидермального фактора роста (ЭФР) рецепторные цитоплазматические домены, могут быть получены общим генным синтезом (Edwards М., International Biotechnology lab 5(3), 19-25, 1987) или путем клонирования. Затем они могут быть экспрессированы в подходящие экспрессирующие системы для получения полипептида с тирозинкиназной активностью. Например, было установлено, что СЭФР и ЭФР рецепторные цитоплазматические домены, полученные экспрессией рекомбинантного белка в клетки насекомых, проявляют собственную тирозинкиназную активность. В случае СЭФР рецептора Flt (порядковый номер в Генном банке Х51602), 1.7 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов) ДНК фрагмент, кодирующий большинство цитоплазматических доменов, начиная с метионина 783 и включая концевой кодон, описанный Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5:519-524), был выделен из кДНК и клонирован в бакуловирусный перестановочный вектор (например, pAcYMl (смотри The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (Бакуловирусная экспрессионная система: лабораторный справочник), L.A.King and R.D.Possee, Chapman and Hall, 1992) или рАс360 или pBlueBacHis (доступный от Invitrogen Corporation)). Эта рекомбинантная конструкция была также сотрансфектирована в клетки насекомых (например, Spodoptera fruigiperda 21 (Sf21)) с вирусной ДНК (например, Pharmingen BaculoGold) с получением рекомбинантного бакуловируса. (Подробности способов сборки молекул рекомбинантных ДНК и получения и использования бакуловируса могут быть найдены в стандартных справочниках, например, Sambrook et al. , 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual (Молекулярное клонирование - лабораторный справочник), 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press и O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual (Экспрессионные векторы бакуловируса - лабораторный справочник), W.H.Freeman and Co, New York). Для других тирозинкиназ для применения в анализе могут быть клонированы и экспрессированы обычным способом цитоплазматические фрагменты, начиная с метионина 806 (KDR, порядковый номер в Генном банке L04947) и метионина 668 (рецептор ЭФР, порядковый номер в Генном банке Х00588). Для экспрессии cF1t активности тирозинкиназы клетки Sf21 были заражены рекомбинантным вирусом cFlt с прозрачными пятнами гемолиза при трехкратном инфицировании и харвесторе (сборе клеток) 48 часами позднее. Харвестированные клетки промывали ледяным забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) (10 мМ фосфата натрия, рН 7,4, 138 мМ хлорида натрия, 2,7 мМ хлорида калия), затем ресуспендировали в ледяном HNTG/PMSF (20 мМ Hepes, рН 7,5, 150 мМ хлорида натрия, 10% об./об. глицерина, 1% об./об. Triton X100, 1,5 мМ хлорида магния, 1 мМ этиленгликоль-бис-(
-аминоэтилового эфира) N,N, N'N'-тетрауксусной кислоты (ЭГТК), 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид); PMSF добавляли сразу перед применением из 100 мМ раствора в метаноле) с использованием 1 мл HNTG/PMSF на 10 миллионов клеток. Суспензию центрифугировали в течение 10 минут при 13000 об/мин при 4oС, супернатант (ферментную биомассу) удаляли и хранили в аликвотах при -70oС. Каждую новую партию ферментной биомассы титровали в анализе путем разбавления ферментным разбавителем (100 мМ Hepes, рН 7,4, 0,2 мM ортованадата натрия, 0,1% об./об. Triton X100, 0,2 мМ дитиотреитола). Для обычной загрузки ферментную биомассу разбавляют 1 в 2000 ферментным разбавителем и 50 мкл разбавленного фермента используют для каждой лунки в анализе. Масса раствора субстрата приготовлена из статистического сополимера, содержащего тирозин, например Poly (Glu, Ala, Тyr) 6:3:1 (Sigma P3899), хранящегося в виде 1 мг/мл массы в PBS при -20oС и разбавленного 1 в 500 в PBS для нанесения на планшет. За день до анализа 100 мкл разбавленного раствора субстрата вносили во все лунки планшетов для анализа (96-луночные иммунопланшеты Nunc maxisorp), которые закрывали и оставляли на ночь при 4oС. В день анализа раствор субстрата сливали и лунки планшетов для анализа промывали один раз PBST (PBS. Содержащий 0,05% об./об. Tween20) и один раз 50 мМ Нереs, рН 7,4. Исследуемые соединения разбавляли 10% диметилсульфоксида (ДМСО) и 25 мкл разбавленного соединения вносили в лунки промытых планшетов для анализа. Лунки "общего" контроля содержали 10% ДМСО вместо соединения. Двадцать пять микролитров 40 мМ хлорида марганца (II), содержащего 8 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТФ), добавляли во все тестируемые лунки за исключением лунок "пустого" контроля, которые содержали хлорид марганца (II), но без АТФ. Для начала взаимодействия 50 мкл свежеразбавленного фермента добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем жидкость сливали и лунки промывали дважды PBST. Сто микролитров мышиного IgG антифосфотирозинового антитела (Upstate Biotechnology Inc.product 05-321), разбавленного 1 в 6000 в PBST, содержащего 0,5% в/о бычьего сывороточного альбумина (БСА), добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре перед сливанием жидкости и промыванием лунок дважды с использованием PBST. Добавляли сто микролитров пероксидазы хрена (HRP)-связанной овечьим антимышиным Ig антителом (Amersham product NXA 931), разбавленной 1 в 500 в PBST, содержащем 0,5% в/о БСА, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре перед сливанием жидкости и промыванием планшетов дважды PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров раствора 2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой) кислоты (АБТС), свежеприготовленного с использованием одной таблетки АБТС (Boehringer 1204 521) в 50 мл свежеприготовленного 50 мМ фосфат-цитратного буфера, рН 5,0 + 0,03% пербората натрия (полученного из 1 капсулы (Sigma Р4922) фосфат-цитратного буфера с перборатом натрия (PCSB) на 100 мл дистиллированной воды. Планшеты затем инкубировали в течение 20-60 минут при комнатной температуре до тех пор, пока значение оптической плотности лунок "общего" контроля, измеренное при 405 нм с использованием спектрофотометра для прочтения планшетов, не достигало приблизительно 1,0. "Пустые" (без АТФ) и "общие" (без соединения) контрольные значения использовали для определения степени разбавления испытуемого соединения, которая давала 50% ингибирования активности фермента. (b) Исследование in vitro пролиферации HUVECЭто исследование позволяет определить способность исследуемого соединения ингибировать стимулированную фактором роста пролиферацию человеческих эндотелиальных клеток аллантоисной вены (HUVEC). Выделяли клетки HUVEC в MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% об./об. фетальной телячьей сыворотки (FTS) и высевали на лунки (при пересеве 2 к 8) в MCDB 131 + 2% об./об. FCS + 3 мг/мл гепарина + 1 мг/мл гидрокортизона, в концентрации 1000 клеток/лунку на 96-луночной планшете. Через, как минимум, 4 часа, к ним добавляли подходящий фактор роста (т.е. СЭФР 3 нг/мл, ЭФР 3 нг/мл или b-ФРФ 0,3 нг/мл) и соединение. Культуры затем ингибировали в течение 4 дней при 37oС с 7,5% диоксида углерода. На 4-й день культуры опрыскивали 1 мкКюри/лунку тимидином, меченным тритием (продукт Amersham TRA 61), и инкубировали в течение 4 часов. Клетки харвестировали с помощью харвестера 96-луночного планшета (Tomtek) и затем анализировали на введение трития с использованием планшетного счетчика бета-излучения. Введение радиоактивности в клетки, выраженное в срm (число импульсов в минуту), использовали для измерения ингибирования соединениями пролиферации клеток, стимулированной фактором роста. (с) Исследование in vivo отека матки у крыс
В этом тесте измеряют способность соединений уменьшать резкое увеличение веса матки у крыс, которое происходит в первые 4-6 часов после эстрогенной стимуляции. Было давно известно, что это раннее увеличение веса матки происходит из-за отека, вызываемого повышенной проницаемостью кровеносных сосудов матки, и недавно Cullian-Bove и Кооs (Endocrinology, 1993, 133:829-837) показали близкое временное взаимоотношение с увеличенной экспрессией mРНК СЭФР в матке. Авторами данного изобретения установлено, что предварительная обработка крыс нейтрализующим моноклональным антителом к СЭФР значительно снижает острое увеличение веса матки, подтверждая, что увеличение веса по существу опосредовано СЭФР. Группам крыс возраста 20-22 дней вводили подкожно единичную дозу бензоата эстрадиола (2,5 мкг/крысу) в растворителе или только растворитель. Последний выступал в роли нестимулирующего контроля. Испытуемые соединения вводили перорально в различное время перед введением бензоата эстрадиола. Через пять часов после введения бензоата эстрадиола крыс умерщвляли гуманным образом, иссекали у них матку, высушивали абсорбирующей бумагой и взвешивали. Сравнивали увеличение веса матки в группах, получивших испытуемое соединение и бензоат эстрадиола или только бензоат эстрадиола, с использованием Т-теста Стьюдента. Ингибирование действия бензоата эстрадиола считали значительным при р<0,05. Композиция может быть получeна в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную), например, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для наружного применения, например, в виде мази или крема, или для ректального введения, например, в виде суппозиториев. Обычно вышеуказанные композиции могут быть изготовлены обычными способами с использованием общеизвестных эксципиентов. Композиции по настоящему изобретению, преимущественно, представлены в виде стандартной лекарственной формы. Соединение обычно будет вводиться теплокровному животному в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг на квадратный метр площади тела животного, т.е. приблизительно 0,1-100 мг/кг. Намечаемая единичная доза находится в диапазоне, например, 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг, и это обычно является терапевтически эффективной дозой. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, будет обычно содержать, например, 1-250 мг активного ингредиента. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения по способу терапевтического лечения человека или животного. Было установлено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность СЭФР рецепторной тирозинкиназы и, следовательно, представляют интерес в силу их антиангиогенных эффектов и/или их способности вызывать снижение проницаемости кровеносных сосудов. Следующим объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, то есть соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства для достижения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровных животных, таких как человек. Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства, используемого для достижения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного, такого как человек. Согласно следующему объекту изобретения, предложен способ достижения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного, такого как человек, нуждающемся в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше. Как указано выше, размер дозы, необходимой для лечения или профилактики конкретных болезненных состояний, будет необходимым образом изменяться в зависимости от подвергаемого лечению субъекта, пути введения и степени заболевания. Предпочтительно, применяется дневная доза в диапазоне 1-50 мг/кг. Однако дневная доза будет необходимым образом изменяться, в зависимости от подвергаемого лечению субъекта, конкретного пути введения и степени заболевания. Соответственно, оптимальная доза может определяться консультантом, который лечит конкретного пациента. Антиангиогенное или снижающее проницаемость кровеносных сосудов лечение, указанное выше, может применяться как единственное лечение или может включать, в дополнение к соединению по изобретению, одно или несколько других веществ и/или курсов лечения. Такое совместное лечение может достигаться путем одновременного, последовательного или отдельного введения отдельных компонентов по курсу лечения. В области медицинской онкологии является нормальной практикой использовать комбинацию различных форм лечения для излечения пациента от рака. В медицинской онкологии другим компонентом(ами) такого совместного лечения, в дополнение к антиангиогенному или снижающему проницаемость кровеносных сосудов лечению, определенному раньше, могут быть: хирургия, радиотерапия или химиотерапия. Такая химиотерапия может включать три главные категории терапевтических агентов:
(I) другие антиангиогенные агенты, механизм действия которых отличается от механизма действия агентов, описанных выше (например, линомид, ингибиторы интегрин
V3 функции, ангиостатин, разоксин, талидомид);(ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), прогестогены (например, мегестрол ацетаат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, эксеместан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат), агонисты и антагонисты ЛГ-рилизинг фактора (например, гозерелин ацетат, лупролид), ингибиторы тестостерон 5
-дигидроредуктазы (например, финастерид), антиинвазионные агенты (например, ингибиторы металлопротеиназы, как маримастат и ингибиторы активаторной рецепторной функции ирокиназы плазминогена) и ингибиторы функций факторов роста (такие факторы роста включают, например, тромбоцитарный фактор роста и гепатоцитный фактор роста (фактор роста печеночных клеток), такие ингибиторы включают фактор роста антител, фактор роста рецепторных антител, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы); и(iii) антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их сочетания, используемые в медицинской онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты типа метотрексата, фторпиримидины типа 5-фторурацила, аналоги пурина и аденозина, цитозин арабинозид); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины типа доксорубицина, дауномицина, эпирубицина и идарубицина, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие агенты (например, азотистый иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, тиотепа (тиофосфамид); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка типа винкристина и таксоиды типа таксола, таксотера); ингибиторы тороизомеразы (например, эпиподофиллотоксины типа этопозида и тенипозида, амсакрина, топотекана). Как указано выше, соединения, определенные в данном изобретении, представляют интерес вследствие их антиангиогенного воздействия и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов. Предполагается, что такие соединения могут использоваться при широком диапазоне болезненных состояний, включая рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркому Капоши, гемоангиому, острую и хроническую невропатию, атерому, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление и глазные заболевания с пролиферацией сосудов сетчатки. В частности, предполагается, что такие соединения по изобретению будут преимущественно замедлять рост первичных и рецидивирующих твердых опухолей, например, прямой кишки, молочной железы, простаты, легкого и кожи. Более конкретно, предполагается, что такие соединения по изобретению будут ингибировать рост тех первичных и рецидивирующих твердых опухолей, которые связаны с СЭФР, особенно тех опухолей, рост и развитие которых значительно зависят от СЭФР, включая, например, некоторые опухоли прямой кишки, молочной железы, простаты, легкого, вульвы и кожи. Кроме применения в терапевтической медицине, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также могут использоваться как фармакологические инструменты при разработке и стандартизации in vitro и in vivo тест-систем для оценки воздействия ингибиторов ВЭФР рецепторной тирозинкиназной активности на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как часть поиска новых терапевтических агентов. Следует учесть, что термин "эфир", используемый где бы то ни было в данном описании, относится к диэтиловому эфиру. Изобретение теперь будет проиллюстрировано в следующих неограничивающих примерах, в которых, если не указано другого:
[(i) упаривание осуществляли путем упаривания на роторном испарителе в вакууме, и обработку осуществляли после удаления фильтрацией оставшихся твердых веществ, таких как осушители;
(ii) процессы проводили при комнатной температуре, то есть в диапазоне 18-25oС и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
(iii) колоночную хроматографию (флэш-методика) и жидкостную хроматографию среднего давления (СДЖХ) осуществляли на диоксиде кремния Merck Kieselgel (Арт. 9385) или диоксиде кремния с обращенной фазой Merck Lichroprep RP-18 (Арт. 9303), полученном от Е.Merck, Darmstadt, Германия;
(iv) выходы приведены только для иллюстрации и не являются максимально достижимыми;
(v) температуры плавления не корректировались и их определяли с использованием автоматического устройства определения температуры плавления Mettler SP62, устройства с масляной баней или устройства Коффлера (Koffler) с горячим диском;
(vi) структуры конечных продуктов формулы I подтверждены методами ядерного (обычно протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и методами масс-спектроскопии; значения химических сдвигов протонного магнитного резонанса измерены по шкале дельта и мультиплетность пиков выражена следующим образом: с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет, уш. - уширенный, кв - квартет;
(vii) промежуточные соединения не были охарактеризованы полностью и их чистота оценивалась методами тонкослойной хроматографией (ТСХ), жидкостной хроматографии высокой эффективности (ВЭЖХ), инфракрасным (ИК) или ЯМР спектрами;
(viii) были использованы следующие сокращения
ДМФ - N,N-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТФУК - трифторуксусная кислота,
NMP - 1-метил-2-пирролидон. Пример 1
Карбонат калия (2,2 г, 16 ммоль) добавляли к раствору 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,51 г, 4 ммоль) в ДМФ (30 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут, затем по каплям добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (667 мг, 4,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем нагревали при 60oС в течение 17 часов и, наконец, охлаждали. Нерастворимые продукты удаляли фильтрацией и осадок на фильтре промывали ДМФ. Фильтрат распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5, затем 93/7). Очищенный продукт растирали с эфиром, получая 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин (1,34 г, 84%) в виде белого порошка. Т. пл. 180-183oС. Спектр 1H ЯМР: (СDСl3) 2,16 (с, 3Н); 2,34 (с, 3Н); 3,47 (с, 3Н), 3,87 (т, 2Н); 3,99 (с, 3Н); 4,31 (т, 2Н); 6,98 (с, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,24 (д, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 8,64 (c, 1Н). Масс-спектр - ESI: 420 [MNa]+. Элементный анализ:
Найдено: С 63,1, Н 6,1, N 10,4%. C21H23N3O5. Требуется: С 63,5, Н 5,8, N 10,6%. Исходный продукт получали следующим образом:
Смесь 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамида (J. Med. Chem., 1977, vol. 20, 146-149, 10 г, 0,04 моль) и реактива Голда (7,4 г, 0,05 моль) в диоксане (100 мл) перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли ацетат натрия (3,02 г, 0,037 моль) и уксусную кислоту (1,65 мл, 0,029 моль) и нагревали еще 3 часа. Смесь упаривали, к остатку добавляли воду, твердые продукты отфильтровывали, промывали водой и сушили (MgSO4). Перекристаллизация из уксусной кислоты дает 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,7 г, 84%). Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,82 г, 0,01 моль), тионилхлорида (40 мл) и ДМФ (0,28 мл) перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривали, остаток обрабатывали толуолом и упаривали досуха, получая 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (3,45 г). К смеси 2-метил-5-нитрофенола (2,5 г, 16,3 ммоль) и 1М водного гидроксида натрия (24,5 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (1,9 мл, 20,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40 минут, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSО4) и упаривали, получая 2-ацетокси-4-нитротолуол (3,1 г, 100%). Смесь этого вещества (3,1 г, 15,9 ммоль) и (0,12 г) катализатора - 10% палладия-на-угле в этилацетате (50 мл) перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода в течение 2 часов. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали, получая 3-ацетокси-4-метиланилин (2,45 г, 94%). Смесь 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (2,18 г, 7,25 ммоль), 3-ацетокси-4-метиланилина (1,32 г, 8 ммоль) и 2-пропанола (50 мл) перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрацией, промывали 2-пропанолом и эфиром, получая 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолин. Смесь 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолина (2,68 г, 5,75 ммоль), катализатора 10% палладия-на-угле (0,27 г) в метаноле (50 мл), ДМФ (12 мл) и трихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре под давлением 1,5 атм водорода в течение 30 минут. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали. Оставшееся твердое вещество растирали в диэтиловом эфире, собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 50oС, получая 4-(3-ацетокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (2,1 г, 100%). Пример 2
Раствор 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (258 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (329 мг, 1,02 ммоль) и карбоната калия (264 мг, 2 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь нагревали при 100oС в течение 3 часов и оставляли охлаждаться. Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток распределяли между водным раствором гидрокарбоната натрия и хлористым метиленом. Органическую фазу отделяли и пропускали через фазоразделяющую бумагу. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5), получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси-6-метоксихиназолин (71 мг, 17%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,1 (м, 2Н); 3,8 (м, 3Н); 3,95 (м, 5Н); 4,25 (т, 2Н); 5,05 (т, 1Н); 7,18 (с, 1Н) ; 7,3 (м, 1Н); 7,55 (м, 2H); 7,8 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,5 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 420 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 57,4, Н 4,7, N 9,1%. С20Н19Н3O4СlF. Требуется: С 57,2, Н 5,6, N 10,0%. Исходный продукт получали следующим образом:
Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (1,2 г, 4 ммоль) (получали, как описано для исходного соединения в Примере 1) и 4-хлор-2-фторанилин (444 мкл, 4 ммоль) в 2-пропаноле (40 мл) кипятили в течение 1.5 часов. После охлаждения осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом, затем эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (1,13 г, 64%). Т. пл. 239-242oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 4,0 (с, 3Н); 5,36 (с, 2Н); 7,39-7,52 (м, 9Н); 8,1 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 410 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 59,2, Н 4,3, N 9,4%. C22H17N3O2ClF
1HCl. Требуется: С 59,2, H 4,1, N 9,41%. Раствор гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (892 мг, 2 ммоль) в ТФУК (10 мл) кипятили в течение 50 минут. После охлаждения смесь выливали на лед. Осадок отфильтровывали, растворяли в метаноле (10 мл) и подщелачивали до рН 11 водным аммиаком. После концентрирования упариванием твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин в виде желтого твердого продукта (460 мг, 72%). Т. пл. 141-143oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,95 (с, 3Н); 7,05 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,54-7,59 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,29 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 320-322 [МН]+. Пример 3Гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (200 мг, 1,2 ммоль) добавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (403 мг, 1,26 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в Примере 2) и карбоната калия (650 мг, 4.7 ммоль) в ДМФ (4 мл). Смесь нагревали до 100oС и периодически через 4 часа добавляли дополнительные порции гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пирролидина (всего 800 мг), поддерживая температуру реакционной смеси при 100oC. Затем реакционной смеси давали охладиться и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток распределяли между хлористым метиленом и водой, разделяли и органическую фазу пропускали через фазоразделяющую бумагу. Путем колоночной хроматографии с элюированием хлористым метиленом/метанолом (95/5) получали 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин (50 мг, 10%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,8-2,1 (м, 4Н); 3,1 (м, 2Н); 3,55-3,7 (м, 4Н); 4,05 (с, 3Н); 4,6 (т, 2Н); 7,4 (м, 2Н); 7,58 (д, 1Н); 7,65 (дт, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 417 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 60,2, Н 5,4, N 12,3%. C21H22N4O2ClF. Требуется: С 60,5, Н 5,3, N 13,4%. Пример 4
Раствор 1-(3-хлорпропил)пирролидина (230 мг, 0,96 ммоль) добавляли к 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (295 мг, 0,92 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в Примере 2) и карбонату калия (130 мг, 0,94 ммоль) в ДМФ (8 мл). Смесь нагревали при 100oС в течение 90 минут и оставляли для охлаждения. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток распределяли между хлористым метиленом и водой, разделяли и органическую фазу пропускали через фазоразделяющую бумагу и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетоне и добавляли хлористый водород в эфире (2 мл 1М раствора, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая гидрохлорид гидрат 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (320 мг, 67%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,8-2,0 (м, 6Н); 3-3,6 (м, 6Н); 4,05 (с, 3Н); 4,3 (т, 2Н); 7,4 (м, 2H); 7,55 (д, 1Н); 7,6 (м, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 431 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 51,0, Н 5,9, N 10,6%. C22H24N4O2C1F
1.8 H2O1.5 НСl. Требуется: С 51,0, Н 5,7, N 10,8%. Исходный продукт получали следующим образом:Пирролидин (3 г, 42 ммоль) добавляли к раствору 1-бром-3-хлорпропана (3,2 г, 20 ммоль) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревали при 60oС в течение 4 часов. Смесь охлаждали и осадок удаляли фильтрованием. Объем толуола удаляли упариванием, получая масло. ЯМР-1H показал, что масло представляло собой смесь 1:1 моль: моль толуола и 1-(3-хлорпропил)пирролидина. Это вещество использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР спектр: (СDСl3) 1,75 (м, 4Н); 2,0 (кв, 2H); 2,35 (с, 3Н, толуол); 2,45-2,6 (м, 6Н); 3,6 (т, 2H); 7,15-7,3 (м, 5Н, толуол). Пример 5
Раствор 2-(2-метоксиэтокси)этанола (90 мг, 0,75 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) добавляли к трибутилфосфину (320 мг, 1,58 ммоль) и 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолину (200 мг, 0,63 ммоль) (полученному, как описано для исходного вещества в Примере 2) в хлористом метилене (6 мл) при 0oС в аргоне. К полученной смеси порциями добавляли 1,1' -(азодикарбонил)дипиперидин (400 мг, 1,6 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали под аргоном в течение 2 часов. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и выпавшие в осадок твердые вещества удаляли фильтрованием. Летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (90/10). Конечный частично очищенный продукт растворяли в ацетоне и добавляли хлористый водород в эфире (0,6 мл 1 М раствора, 0,6 ммоль). Полученный выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) хиназолина (128 мг, 44%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,25 (с, 3Н); 3,45 (дд, 2Н); 3,6 (дд, 2Н); 3,8 (т, 2Н); 4,0 (с, 3Н); 4,3 (т, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,55-7,7 (м, 2Н); 8,3 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 11,5 (уш.с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 422 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 52,3, Н 4,7, N 9,1%. C20H21N3O4ClF
1HCl. Требуется: С 52,4, Н 4,8, N 9,2%. Пример 6Раствор 2-(бромометил)-1,3-диоксолана (190 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли к 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (258 мг, 0,81 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в Примере 2) и карбонату калия (200 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь нагревали при 100oС в течение 4 часов и затем оставляли для охлаждения. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток распределяли между водой и хлористым метиленом. Органическую фазу отделяли, пропускали через фазоразделяющую бумагу и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5), получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(1,3-диоксолан-2-илметокси)-6-метоксихиназолин (130 мг, 38%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,8-4,1 (м, 7Н); 4,15 (д, 2Н); 5,30 (т, 1Н); 7,22 (с, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,55 (с, 1Н). Также содержит 0.3 метанола. Масс-спектр-ESI: 406 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 55,1, Н 4,5, N 9,5%. C19H17N3O4ClF 0,3 H2O. Требуется С 55,1, Н 4,5, N 10,0%. 0,3 метанол. Пример 7
Смесь 6,7-диметокси-5-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,75 г, 7,0 ммоль) и тионилхлорида (25 мл) и ДМФ (3 капли) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида удаляли упариванием и остаток обрабатывали азеотропной отгонкой с толуолом. К остатку добавляли 3-гидрокси-4-метиланилин (0,94 г, 7,6 ммоль) в 2-пропаноле (40 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться, осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и сушили, получая гидрохлорид 6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метиламино)-5-нитрохиназолина (2,02 г, 81%). Т. пл. 206-208oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,90 (с, 3Н); 4,05 (с, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 6,97 (д, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 357 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 52,0, Н 4,3, N 13,9%. C17H16N4O5
1HCl. Требуется: С 52,0, Н 4,3, N 14,3%. Исходный продукт получали следующим образом:Смесь 4,5-диметоксиантраниловой кислоты (19,7 г) и формамида (10 мл) перемешивали и нагревали при 190oС в течение 5 часов. Смесь оставляли охлаждаться до приблизительно 80oС и добавляли воду (50 мл). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок выделяли, промывали водой и сушили, получая 6,7-диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,65 г). К 6,7-диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-ону (10 г, 48 ммоль) в воде (40 мл) добавляли дымящую азотную кислоту (47 мл). Реакционную смесь нагревали при 120oС в течение 1 часа, затем охлаждали и разбавляли водой. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 6,7-диметокси-5-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,9 г, 32%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,87 (с, 3Н); 4,05 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 251 [МН]+. Пример 8
К 2-метоксиэтанолу (10 мл) добавляли натрий (148 мг, 6,4 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 минут, получая окончательный раствор, и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растворяли в ДМСО (5 мл) и добавляли гидрохлорид 7-хлор-4- (4-хлор-2-фторанилино)-6-нитрохиназолина (500 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли раствором уксусной кислоты (1 мл) в воде (20 мл). Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (96/4). Очищенный продукт перекристаллизовывали из хлористого метилена/изогексана, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-метоксиэтокси)-6-нитрохиназолин (304 мг, 60%) в виде твердого желтого продукта. 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 3,15 (с, 3Н); 3,60 (м, 2Н); 4,31 (м, 2Н); 7,24 (м, 1Н); 7,4-7,5 (м, 3Н); 8,42 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 393 [MН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 51,8, Н 3,7, N 14,1%. C17H14N4O4ClF. Требуется: С 52,0, Н 3,6, N 14,3%. Исходный продукт получали следующим образом:
Смесь 7-хлор-6-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (40 г, 0,18 моль) (J. Org. Chem., 1975, 40, 356), оксихлорида фосфора (50 мл) и ДМФ (1 мл) в хлористом тиониле (300 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционной смеси давали охладиться и летучие компоненты удаляли упариванием и азеотропной отгонкой с толуолом. Осадок подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом (4
100 мл). Экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и фильтровали через фазоразделяющую бумагу. Растворитель удаляли упариванием и остаток растирали с эфиром/изогексаном, получая 4,7-дихлор-6-нитрохиназолин (35,2 г, 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Смесь 4,7-дихлор-6-нитрохиназолина (24,4 г, 0,1 моль), 4-хлор-2-фторанилина и хлористого водорода в диэтиловом эфире (100 мл 1М раствора) в 2-пропаноле (600 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Смесь оставляли охлаждаться и разбавляли ацетоном. Твердый продукт отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили, получая хлоргидрат 7-хлор-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-нитрохиназолина (35.0 г, 90%) в виде желтого порошка. Масс-спeктр-ESI: 353 [МН]+. Пример 9Трифенилфосфин (410 мг, 1,5 ммоль) и 1-метил-3-пирролидинол (0,128 мл, 1,5 ммоль) добавляли к раствору 4-(хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,78 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) в хлористом метилене (4 мл). Прикапывали диэтилазодикарбоксилат (0,246 мл, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной
температуре. Дополнительно добавляли трифенилфосфин (61 мг, 0,23 ммоль), после чего диэтилазодикарбоксилат (37 мкл, 0,23 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (80/20), после чего хлористым метиленом/метанолом/триэтиламином (80/20/0/5). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле и нерастворимые примеси удаляли фильтрованием. К фильтрату добавляли раствор хлористого водорода в 2-пропаноле (0,5 мл 5М раствора), и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с 2-пропанолом и эфиром, отфильтровывали и сушили, получая гидрат гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпирролидин-3-илокси)хиназолина (149 мг, 40%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 2,13-2,83 (м, 2Н); 2,92 (с, 3Н); 2,99 (с, 3Н); 3,20-3,32 (м, 1Н); 3,44-3,59 (м, 1Н); 3,72-3,81 (м, 1Н); 3,96-4,14 (м, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 5,35-5,43 (м, 1Н); 7,42-7,47 (м, 2Н); 7,58-7,63 (м, 2Н); 8,21 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 403 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 48,8, Н 5,2, N 11,0%. C20H20N4O2ClF
1H2O2HCl. Требуется: С 48,7, Н 4,9, N 11,4%. Пример 104-(Хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (250 мг, 0,78 ммоль) (полученный, как описано для исходного соединения в Примере 2) и трифенилфосфин (512 мг, 1,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-морфолинo-2-бутин-1-ола (182 мг, 1,1 ммоль) (J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 6184) в хлористом метилене (4 мл) под аргоном. По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,307 мл, 1,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Дополнительно добавляли 4-морфолино-2-бутин-1-ол (60 мг, 0,39 ммоль), трифенилфосфин (102 мг, 0,39 ммоль), после чего диэтилазодикарбоксилат (61 мкл, 0,39 ммоль), и смесь перемешивали дополнительно в течение 15 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (60/37/3, затем 60/35/5 и 55/37/8). Полученное очищенное масло растворяли в смеси хлористого метилена и метанола и добавляли хлористый водород в эфире (1 мл 2,9 М раствора). Летучие компоненты удаляли упариванием, твердый остаток суспендировали в эфире и отфильтровывали. Продукт перекристаллизовывали из 2-пропанола/метанола/диэтилового эфира, собирая фильтрованием, промывали 2-пропанолом и эфиром и сушили, получая гидрат гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-морфолинобут-2-ин-1-илокси)хиназолина (75 мг, 18%). Т. пл. 175-178oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,10 (м, 2Н); 3,46 (м, 2Н); 3,72 (м, 2Н); 3,99 (м, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,29 (с, 2Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,62 (С, 1Н); 7,62 (т, 1Н); 7,69 (дд, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 457 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 50,8, Н 4,9, N 10,3%. С23Н22N4O3СlF
1H2O2HCl. Требуется: С 50,4, Н 4,7, N 10,2%. Пример 11К перемешиваемому раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(трифторметилсульфонилокси)хиназолина (180 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) и бензоле (2 мл) под аргоном добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,02 ммоль), после чего раствор триизопропилсилилтиолата натрия (102 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов и затем оставляли охлаждаться. По каплям добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (83 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (1 мл), а затем раствор тетрабутиламмоний фторида в ТГФ (0,5 мл 1 М раствора, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия, элюируя хлористым метиленом/ацетоном (95/5). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали и растворяли в хлористом метилене (4 мл). Добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (0,4 мл 3М раствора), раствор разбавляли эфиром, и полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтилтио)хиназолина (80 мг, 46%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,33 (т, 2Н); 3,34 (с, 3Н); 3,71 (т, 2Н); 4,07 (с, 3Н); 7,48 (дд, 1Н); 7,64 (т, 1H); 7,69 (дд, 1H); 7,73 (с, 1H); 8,10 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 394 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 50,1, H 4,3, N 9,8, S 7,3%. C18H17N3O2ClFS
1HCl. Требуется: С 50,2, H 4,2, N 9,8, S 7,4%. Исходный продукт получали следующим образом:Трифторметансульфоновый ангидрид (0.55 мл, 3,3 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (959 мг, 3 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) в хлористом метилене (2,2 мл) и пиридине (2,2 мл) под аргоном при 0oС. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0oС, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 1,5 часа. Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растворяли в этилацетате, промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили (МgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром/петролейным эфиром, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(трифторметилсульфонилокси)хиназолин (270 мг, 60%) в виде бежевого твердого продукта. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 4,07 (с, 3Н); 7,39 (дд, 1H); 7,57-7,62 (м, 2Н); 7,92 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 8,49 (с, 1H). Масс-спектр-ESI: 452 [МН]+. Пример 12
К перемешиваемому раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (225 мг, 0,70 ммоль) (полученному, как описано для исходного продукта в Примере 2) и трибутилфосфина (0,51 мл, 2,08 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) под азотом добавляли 4-(2-гидроксиэтил)тиоморфолин (114 мг, 0,78 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 1720) в хлористом метилене (1 мл), после чего добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (525 мг, 2,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3,5 часов и оставляли дополнительно на 18 часов. Добавляли эфир (8 мл), осадок удаляли фильтрованием и растворитель удаляли из фильтрата упариванием. Остаток растворяли в ацетоне и добавляли хлористый водород в эфире (2,5 мл 1М раствора). Осажденный продукт отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (150/8/1). Очищенный продукт растирали с эфиром, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин (70 мг, 22%) в виде бледно-желтого твердого продукта. Т.пл. 181-182oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,56 (т, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 4,59 (т, 2Н); 7,31 (дд, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,46 (д, 1Н); 7,53 (дд, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 11,7 (уш.с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 449 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 56,4, Н 5,1, N 12,3%. C21H22N4O2ClFS. Требуется: С 56,2, Н 4,9, N 12,5%. Пример 13
К перемешиваемой смеси 4-(хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (4,0 г, 12,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) и трифенилфосфина (9,81 г, 37,5 ммоль) в хлористом метилене (200 мл) добавляли раствор (R)-(1-метилпиперидин-3-ил)метанола (2,29 г, 18 ммоль) в хлористом метилене (10 мл). Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (5,87 мл, 37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (градиент от 100/0/0 до 85/15/0/1). Очищенный продукт растирали с этилацетатом, отфильтровывали, промывали этилацетатом, получая (R)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолин (2,78 г, 52%). [
]D + 11.7o. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,08 (м, 1Н); 1,50 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н); 1,80 (м, 3Н); 2,07 (м, 1Н); 2,16 (с, 3Н); 2,62 (д, 1Н); 2,81 (д, 1Н); 3,92 (с, 3Н); 4,02 (д, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,79 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,50 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 431 [МH]+. Элементный анализ:Найдено: С 60,7, Н 5,4, N, 13,3%. C22H24N4O2ClFS
Требуется: С 61,3, Н 5,6, N 13,0%. Исходный продукт получали следующим образом:
(R)-Этилнипекотат (5,7 г, 365 ммоль) (полученный разделением этилнипекотата посредством обработки L(+)-винной кислотой, как описано в J. Org. Chem. , 1991, (56), 1168) растворяли в 38,5% водном растворе формальдегида (45 мл) и муравьиной кислоте (90 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь оставляли охлаждаться и добавляли по каплям к охлажденному насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия. Смесь доводили до рН 12, используя гидроксид натрия, и смесь экстрагировали хлористым метиленом. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием, получая (R)-этил 1-метилпиперидин-3-карбоксилат (4,51 г, 73%) в виде бесцветного масла. Масс-спектр-ESI: 172 [МН]+. Раствор (R)-этил 1-метилпиперидин-3-карбоксилата (5,69 г, 33 ммоль) в эфире (20 мл) прикапывали к перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (36,6 мл 1М раствора в ТГФ, 36,6 ммоль) в эфире (85 мл) при охлаждении так, чтобы поддерживать температуру реакции при 20oС. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре, и затем добавляли воду (1,4 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл) и затем воду (4,3 мл). Нерастворимые примеси удаляли фильтрованием и летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием, получая (R)-(1-метилпиперидин-3-ил)метанол (4,02 г, 94%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,06 (к, 1Н); 1,51-1,94 (м, 5Н); 2,04 (с, 3Н); 2,34 (уш.с, 1Н); 2,62 (м, 1Н); 2,78 (д, 1Н); 3,49 (м, 1Н); 3,59 (м, 1Н). Масс-спектр-ESI: 130 [МН]+. Пример 14
С использованием способа, аналогичного способу Примера 13, (S)-(1-метилпиперидин-3-ил)метанол (185 г, 1,1 ммоль) (полученный, как описано для исходного соединения в Примере 13, но при разделении D(-)-винной кислотой) обрабатывали 4-(хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолином (319 мг, 1 ммоль) (полученным, как описано для исходного соединения в Примере 2), трифенилфосфином (785 мг, 3 ммоль) и диэтилазодикарбоксилатом (0,475 мл, 3 ммоль), получая, после обработки и очистки (S)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолин (187 мг, 44%). Пример 15
Конечные соединения в Примерах 13 и 14 могут быть смешаны в любых относительных пропорциях, к примеру, для получения рацемической смеси. Альтернативно, рацемат может быть получен следующим образом:
1,1'-(Азодикарбонил)дипиперидин (560 мг, 2,2 ммоль) добавляли порциями к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилидо)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (240 мг, 0,75 ммоль) (полученному, как описано для исходного продукта в Примере 2), 1-метил-3-пиперидинметанола (115 мг, 0,89 ммоль) и трибутилфосфина (440 мг, 2,2 ммоль) в хлористом метилене (10 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов, разбавляли эфиром и полученный осадок удаляли фильтрованием. Летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием и остаток растворяли в ацетоне и добавляли хлористый водород в эфире (1,5 мл 1М раствора, 1,5 ммоль). Осажденный продукт отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (75/8/1). Очищенный твердый продукт растирали с эфиром, собирая фильтрованием, и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-илметокси)хиназолин (105 мг, 33%). Т.пл. 211-212oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,08 (м, 1Н); 1,50 (м, 1Н); 1,78 (м, 4Н); 2,08 (м, 1Н); 2,16 (м, 3Н); 2,62 (м, 1Н); 2,82 (м, 1H); 3,95 (с, 3Н); 4,00 (д, 2Н); 7,18 (с, 1H); 7,32 (м, 1H); 7,52 (дд, 1H); 7,58 (т, 1H); 7,79 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 9,52 (с, 1H). Масс-спектр-ESI: 431 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 59,9, Н 5,5, N 12,9%. C22H24N4O2C1F
0,5H2O. Требуется: С 60,0, Н 5,7, N 12,7%. Пример 16К перемешиваемому раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,5 г, 4,7 ммоль) (полученному, как описано для исходного вещества в Примере 2) и трибутилфосфина (4,0 мл, 16 ммоль) в хлористом метилене (50 мл) под азотом добавляли 3-(метилсульфонил)пропан-1-ол (0,6 г, 4,3 ммоль), а затем порциями 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (4,2 г, 16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов, конечный осадок отфильтровывали и сушили, получая сырой продукт (1,36 г). Растворитель удаляли из фильтрата упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (градиент от 100/0 до 90/10). Полуочищенный продукт растирали с ацетоном и твердый продукт отфильтровывали, получая дополнительно сырой продукт (0,53 г). Фильтрат после растирания очищали с помощью колоночной хроматографии, как ранее, получая дополнительно сырой продукт (0,23 г). Сырые продукты объединяли и растворяли в ацетоне/метаноле/хлористом метилене и добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (6 мл 1М раствора). Осажденный продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из метанола/хлористого метилена/гексана, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолина (640 мг, 29%). Т.пл. >250oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,25 (к, 2Н); 3,02 (с, 3Н); 3,36 (т, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,30 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,60 (т, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н); 11.5 (уш.с, 1H). Масс-спектр-ESI: 440 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 47,8, Н 4,2, N 8,8, S 6,7%. C19H19N3O4ClFS
1HCl. Требуется: С 47,4, Н 4,2, N 9,0, S 6,8%. Исходный продукт получали следующим образом:Раствор 3-(метилтио)пропан-1-ола (5,3 г, 50 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли к раствору OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours&Co., Inc) (30 г) в воде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Осажденный твердый продукт удаляли фильтрованием, а метанол удаляли из фильтрата упариванием. Водный остаток насыщали хлористым натрием и экстрагировали хлористым метиленом (4
25 мл). Водный остаток затем насыщали хлористым аммонием и экстрагировали этилацетатом (425 мл). Экстракты объединяли, сушили (МgSO4) и растворитель удаляли упариванием, получая 3-(метилсульфонил)пропан-1-ол (610 мг, 9%) в виде масла. 1H ЯМР спектр: (CDCl3) 2,10 (м, 2Н); 2,96 (с, 3H); 3,20 (т, 2Н); 3,80 (т, 2Н). Масс-спектр-ESI: 139 [МН]+. Пример 17Диэтилазодикарбоксилат (5,91 мл, 37 ммоль) прикапывали к перемешиваемой смеси (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ола (3,97 г, 28 ммоль), 4-(хлор-2-фторанилино-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (3,0 г, 9 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в Примере 2) и трифенилфосфина (9,84 г, 38 ммоль) в хлористом метилене (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом, и добавляли 1М раствор хлористого водорода в эфире. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали эфиром и сушили, получая гидрохлорид (Е)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси)хиназолина (1,62 г, 33%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD) 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,5-3,6 (м, 2Н); 3,95 (д, 2Н); 4,1 (с, 3Н); 4,95 (д, 2Н); 6,1 (тд, 1H); 6,35 (тд, 1Н); 7.4 (с, 1Н); 7,45 (дд, 1H); 7,6-7,7 (м, 2Н); 8,15 (с, 1Н); 8,90 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 443 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено:С 52,7, Н 5,3, N 10,8%. C21H24N4O2ClF
0.6Н2О1.85 НСl. Требуется: С 53,0, Н 5,2, N 10,7%. Исходный продукт получали следующим образом:Тионилхлорид (9,3 мл, 128 ммоль) прикапывали к перемешиваемому раствору 2-бутин-1,4-диола (10 г, 116 ммоль) в толуоле (15 мл) и пиридине (10,3 мл), охлажденному до 0oС. Смесь перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали эфиром, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя петролейным эфиром/эфиром (7/3), получая 4-хлорбутин-2-ин-1-ол (4,74 г, 39%). 1H ЯМР спектр: (CDCl3) 1,68 (т, 1Н); 4,18 (д, 2Н), 4,33 (д, 2Н). Пирролидин (7,8 мл, 94 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-хлорбутин-2-ин-1-ола (4,74 г, 45 ммоль) в толуоле (40 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 60oС в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток очищали хроматографически, элюируя хлористым метиленом/метанолом (96/4), получая 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-ол (4,3 г, 69%). 1H ЯМР спектр: (СDСl3) 1,82 (т, 4Н); 2,63 (т, 4Н); 3,44 (т, 2Н), 4,29 (т, 2Н). Раствор 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-ола (4,3 г, 31 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавляли по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (2,35 г, 62 ммоль) в абсолютном ТГФ (8 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 60oС в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 5oС и по каплям добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия. Полученную суспензию фильтровали и летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием. Остаток растворяли в смеси хлористого метилена/этилацетата, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на оксиде алюминия, элюируя хлористым метиленом/метанолом (97/3), получая (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ол (3,09 г, 70%). 1H ЯМР спектр: (CDCl3) 1,82 (м, 4Н); 2,61 (м, 4Н); 3,17 (м, 2Н); 4,13 (с, 2Н); 5,84 (м, 2Н). Пример 18
Раствор 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолина (150 мг, 0,34 ммоль) в 1-(2-гидроксиэтил)пипераэине (5 мл) нагревали при 100oС в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться и подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом (3
50 мл). Экстракты объединяли, промывали дважды водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSО4). Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток растворяли в ацетоне/метаноле (10/1) (50 мл) и добавляли раствор НСl в эфире. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и гексаном и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(бром-2-фторанилино)-7-3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил]пропокси)-6-метоксихиназолина (180 мг, 80%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,35 (уш.т, 2Н); 3,2-3,8 (уш.м, 12Н); 3,80 (т, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,35 (т, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7,50-7,58 (м, 2Н); 7,76 дд, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 11,82 (уш.с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 534 [МН]+. Исходный продукт получали следующим образом:Смесь 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,2 г, 3,3 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), 1-бром-3-хлорпропана (1,6 мл, 16 ммоль) и карбоната калия (2,1 г, 15 ммоль) в ДМФ (25 мл) нагревали при 45oС в течение 3 часов. Смеси давали охладиться, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3
70 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с гексаном/этилацетатом, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин (492 мг, 34%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,24 (м, 2Н); 3,80 (т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,26 (т, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,42-7,55 (м, 2Н); 7,63 (дд, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 440 [МН]+. Пример 19Раствор OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours&Co., Inc) (390 мг) в воде (2 мл) добавляли к раствору 4-(хлор-2-фторанилино)-7-(3-(этилтио)пропокси)-6-метоксихиназолина (75 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3
25 мл). Экстракты объединяли, промывали дважды водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Твердый остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 4-(хлор-2-фторанилино)-7-(3-(этилсульфонил)пропокси)-6-метоксихиназолин (35 мг, 43%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,24 (т, 3H); 2,22 (м, 2Н); 3,15 (к, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,25 (т, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,54 (с, 1Н). Масс-спектр-ЕSТ: 454 [МН]+. Элементный анализ:Найдено: С 51,7, H 4,6, N 9,2%. C20H21N3O4ClFS
0,5Н2О. Требуется: С 51,9, Н 4,8, N 9,1%. Исходный продукт получали следующим образом:Смесь (4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (957 мг, 3 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), 1-бром-3-хлорпропана (2,36 г, 15 ммоль) и карбоната калия (2,1 г, 15 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 40oС в течение 1,5 часов. Смесь оставляли охлаждаться, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3
50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с гексаном/этилацетатом, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин (650 мг, 55%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,26 (м, 2Н); 3,82 (т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,26 (т, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,32 (дд, 1Н); 7,48-7,60 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ЕSТ: 396 [МН]+. Смесь этантиолята натрия (120 мг, 1,5 ммоль) и 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолина (227 мг, 0,57 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали и нагревали при 70oС в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (35 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (х2), а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием и остаток перекристаллизовывали из этилацетат/гексана. Получая 4-(хлор-2-фторанилино)-7-(3-(этилтио)пропокси)-6-метоксихиназолин (86 мг, 40%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,20 (т, 3Н); 2,03 (м, 2Н); 2,66 (т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,20 (т, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,33 (дд, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 422 [МН]+. Пример 20Смесь (4-(хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (3,28 г, 10 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), 1-бром-3-тетрагидропиранилоксипропана (2,5 г, 11 ммоль) и карбоната калия (5,0 г, 36 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали и нагревали при 90oС в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3
100 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (х3), а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом. Очищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетат/гексана, получая 4-(хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропокси)хиназолин (2,25 г, 49%). Т.пл. 184-185oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,35-1,54 (м, 4Н); 1,55-1,75 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 3,35-3,45 (м, 1Н); 3,66-3,84 (м, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,23 (т, 2Н); 4,60 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,32 (дд, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,53 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 462 [МН]+. Элементный анализ:Найдено: С 59,6, Н 5,3, N 9,1%. C23H25N3O4ClF. Требуется: С 59,9, Н 5,4, N 9,4%. Пример 21
Смесь метантиолята натрия (70 мг, 1 ммоль) и 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолина (200 мг, 0.5 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 19) в ДМФ (10 мл) перемешивали и нагревали при 70oС в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3
25 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (х2), а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием и остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 4-(хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метилтиопропокси)хиназолин (143 мг, 35%). Т.пл. 169-170oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,0-2,12 (м, 2Н); 2,08 (с, 3Н); 2,64 (т, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 4,21 (т, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,33 (д, 1Н); 7,50-7,61 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,53 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 408 [МН]+. Пример 22Смесь 4-(бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,7 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), 2-хлорэтилметилсульфида (0,1 мл, 1 ммоль) и карбоната калия (1,0 г, 7 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали и нагревали при 50oС в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3
25 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (х2), а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом. Очищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин (100 мг, 34%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,20 (с, 3Н); 2,90 (т, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 4,30 (т, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,42-7,54 (м, 2Н); 7,62 (дд, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 9,54 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 438 [МН]+. Элементный анализ:Найдено: С 48,8, Н 3,9, N 9,8, S 7,3%. C18H17N3O2BrFS. Требуется: С 49,3, Н 3,9, N 9,6, S 7,3%. Пример 23
Раствор 7-(2-бромэтокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (130 мг, 0,36 ммоль) (полученный, как описано для исходного продукта в Примере 62) в 1-зтоксикарбонилпиперазине (1,5 мл) перемешивали и нагревали при 100oС в течение 2 часов. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3
25 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (х2), а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием, остаток растворяли в ацетоне и добавляли 1М раствор хлористого водорода в эфире (2 мл). Полученный осадок отфильтровывали, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (94/5/1). Очищенный продукт растворяли в ацетоне и добавляли 1М раствор хлористого водорода в эфире (2 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(4-этоксикарбонил-пиперазин-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолина (85 мг, 46%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,20 (т, 3Н); 3,1-3,6 (м, 8Н); 3,66 (уш.с, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,08 (к, 2Н); 4,65 (уш.с, 2Н); 7,40 (м, 2Н); 7,90 (т, 1Н); 7,65 (дд, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 504 [МН]+. Элементный анализ:Найдено: С 48,6, Н 5,0, N 12,2%. C24H27N5O4C1F
1H2O2HCl. Требуется: С 48,5, Н 5,2, N 11,8%. Пример 24Смесь 4-(бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (306 мг, 0,84 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), 2-хлорэтилэтилсульфида (0,15 мл, 1,3 ммоль) и карбоната калия (0,5 г, 3,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали и нагревали при 50oС в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3
25 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (х2), а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом. Очищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-этилтиоэтокси)-6-метоксихиназолин (221 мг, 58%). 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 1,24 (т, 3Н); 2,66 (к, 2Н); 2,94 (т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,30 (т, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,45 (т, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 9,55 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 452 [МН]+. Пример 25Раствор OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours&Co., Inc) (150 мг) в воде (2 мл) добавляли к раствору 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-этилтиоэтокси)-6-метоксихиназолина (125 мг, 0.28 ммоль) (полученного, как описано в Примере 24) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, метанол удаляли упариванием, водный остаток подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3
30мл). Экстракты объединяли, промывали водой (х2), а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом, а затем хлористым метиленом/метанолом (9/1), получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-(этилсульфинилэтокси)-6-метоксихиназолин (32 мг, 31%). 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 1,21 (т, 3Н); 2,72-2,84 (м, 1Н); 2,86-2,96 (м, 1Н); 3,04-3,12 (м, 1Н); 3,94 (с, 3Н); 4,42-4,56 (м, 2Н); 7.26 (с, 1Н); 7,42-7,55 (м, 2Н); 7,64 (дд, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,55 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 468 [МН]+. Пример 26Используя методику, аналогичную Примеру 25, 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метилтиопропокси)хиназолин (250 мг, 0,6 ммоль) (полученный, как описано в Примере 21) обрабатывали OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours& Co. , Inc) (84 мг), продукт очищали и выделяли, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метилсульфинилпропокси)хиназолин (75 мг, 29%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,18 (т, 2Н); 2,60 (с, 3H); 2,78-2,98 (м, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,25 (т, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,50-7,61 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 9,55 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 424 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 53,4, Н 4,5, N 9,8%. C19H19N5O4ClFS. Требуется: С 53,9, Н 4,5, N 9,8%. Пример 27
Раствор OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours&Co., Inc) (800 мг) в воде (3 мл) добавляли к раствору 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-этилтиоэтокси)-6-метоксихиназолина (320 мг, 0,7 ммоль) (полученного, как описано в Примере 24) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, метанол удаляли упариванием, водный остаток подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщали хлористым натрием и затем экстрагировали этилацетатом (3
50мл). Экстракты объединяли, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растворяли в ацетоне/метаноле и добавляли 1М раствор хлористого водорода в эфире (2 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растирали с 2-пропанолом/гексаном, отфильтровывали и сушили, получая гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-(этилсульфонил-этокси)-6-метоксихиназолина (200 мг, 55%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,28 (т, 3Н); 3,25 (к, 2Н); 3,74 (т, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,54 (т, 2Н); 7,43 (с, 1Н); 7,54 (м, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н); 11,61 (уш.с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 484 [МН]+. Пример 28Раствор OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours&Co., Inc) (800 мг) в воде (3 мл) добавляли к раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-этилтиоэтокси)-6-метоксихиназолина (220 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, метанол удаляли упариванием, водный остаток подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщали хлористым натрием и затем экстрагировали этилацетатом (3
50мл). Экстракты объединяли, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растворяли в ацетоне/метаноле и добавляли 1М раствор хлористого водорода в эфире (2 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растирали с 2-пропанолом, отфильтровывали и сушили, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(этилсульфонил-этокси)-6-метоксихиназолина (24 мг, 9%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,25 (т, 3Н); 3,30 (к, 2Н); 3,75 (т, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,55 (т, 2Н); 7,36 (с, 1Н); 7,41 (дд, 1Н); 7,58 (т, 1H); 7,64 (дд, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 440 [МН]+. Исходный продукт получали следующим образом:Смесь 4-(хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (450 мг, 1,4 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), 2-хлорэтил-этилсульфида (0,2 мл, 1,7 ммоль) и карбоната калия (1,5 г, 11 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали при перемешивании при 50oС в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3
50 мл). Экстракты объединяли, промывали 0.1М раствором гидроксида натрия (х2), водой, а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием, получая сырой 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-этилтиоэтокси)-6-метоксихиназолин (230 мг, 57%), который непосредственно использовали. Пример 29Смесь 4-(хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (400 мг, 1,3 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), 2-хлорэтилметилсульфида (0,168 мл, 1,7 ммоль) и карбоната калия (347 мг, 2,5 ммоль) в NMP (10 мл) нагревали при перемешивании при 90oС в течение 1 часа, затем давали охладиться и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием, остаток растирали с этилацетатом/гексаном и отфильтровывали, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин (220 мг, 44%). Т.пл. 174-176oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,20 (с, 3Н); 2,92 (т, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 4,32 (т, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,49-7,6 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 9,55 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 452 [МН]+. Пример 30
Раствор OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours&Co., Inc) (652 мг) в воде (1,6 мл) добавляли к раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолина (200 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано в Примере 29) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли хлористым метиленом, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили (МgSО4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с этилацетатом/гексаном, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метилсульфонилэтокси)хиназолин (172 мг, 80%). Т.пл. 227-230oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,18 (с, 3Н); 3,70 (т, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 4,50 (т, 2Н); 7,22-7,38 (м, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,48-7,60 (м, 2Н); 8,37 (с, 1Н); 9,55 (с, 1Н). Масс-спектр-ESl: 426 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 46,0, Н 3,6, N 8,7%. C18H17N3O4ClFS
2,2 Н2О. Требуется: С 46,4, Н 4,1, N 9,0%. Пример 31К смеси 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (225 мг, 7,0 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 48) и трибутилфосфина (1,42 мл, 6,1 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) при 5oС добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,56 г, 6,2 ммоль), после чего 3-(метилтио)-1-пропанол (0,32 мл, 3 ммоль). Смесь перемешивали при 5oС в течение 1 часа, а затем 18 часов при комнатной температуре. Нерастворимые примеси удаляли фильтрованием, а летучие компоненты из фильтрата удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом/метанолом (100/0, увеличивая до 95/5), получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метилтиопропокси)хиназолин (400 мг, 50%). Т.пл. 250-252oС. 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 2,08 (т, 2Н); 2,64 (т, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 4,28 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7,48-7,58 (м, 2Н); 7,78 (д, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 452 [MH]+. Пример 32
Раствор OXONE (торговая марка E.I.du Pont de Nemours&Co., Inc) (800 мг) в воде (4,5 мл) добавляли к раствору 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метилтиопропокси)хиназолина (300 мг, 0,66 ммоль) (полученного, как описано в Примере 31) в метаноле (15 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли хлористым метиленом, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с этилацетатом/гексаном, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метил-сульфонилпропокси)хиназолин (235 мг, 73%). Т.пл. >250oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,30 (т, 2Н); 3,20 (с, 3Н); 3,30 (т, 2Н); 4,10 (с, 3Н); 4,30 (т, 2Н); 7,38 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,78 (д, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 484 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 42,8, Н 3,8, N 7,8%. C19H19N3O4BrFS
0,5 Н2O. Требуется: С 43,1, Н 3,9, N 7,9%. Пример 33К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (150 мг, 0,47 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), 2-(циклопентилокси)этанола (91 мг, 0,7 ммоль) (Патент США 4515814) и трибутилфосфина (284 мг, 1,4 ммоль) в хлористом метилене (6 мл) при 0oС добавляли порциями 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (355 мг, 1,4 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 часов. Добавляли эфир (3 мл) и нерастворимые примеси удаляли фильтрованием, а летучие компоненты из фильтрата удаляли упариванием. Остаток растворяли в ацетоне и добавляли 1М раствор хлористого водорода в эфире. Смесь оставляли на 60 часов, после чего осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-хиназолина (130 мг, 60%). 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 1,4-1,8 (м, 8Н); 3,75 (т, 2Н); 4,00 (с, 4Н); 4,30 (т, 2Н); 7,37 (с, 1H); 7,42 (дд, 1Н); 7,60 (т, 1Н); 7,64 (дд, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 432 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 55,8, Н 5,0, N 8,8%. C22H23N3O3C1F
1H2O1HCl. Требуется: С 56,0, Н 5,2, N 8,9%. Пример 34К смеси трифенилфосфина (1,57 г, 6 ммоль), 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (640 мг, 2 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) и N-(трет-бутоксикарбонил)этаноламина (0,354 г, 2,2 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) при 0oС добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,94 мл, 6 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (100/8/1). Продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила, отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили, получая 7-(2-[N-трет-бутоксикарбониламино]этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (235 мг, 25%). Т.пл. 190-191oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,36 (с, 9Н); 3.34 (к, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 4,15 (т, 2Н); 6,98 (т, 1Н); 7,19 (с, 1Н); 7,33 (дд, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,51 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 463 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 57,0, Н 5,1, N 12,5%. C22H24N4O4ClF. Требуется: С 57,1, Н 5,1, N 12,1%. Пример 35
Гидрид натрия (55 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 1,1 ммоль) добавляли к раствору глутаримида (120 мг, 1,06 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 7-(2-бромэтокси)-4-(4-хлoр-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (428 мг, 1 ммоль) (полученный, как описано для исходного продукта в Примере 62) в ДМФ (2 мл) и полученный бледно-зеленый раствор перемешивали в течение 18 часов, после чего реакцию гасили водой. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали водой и затем сушили (MgSO4). Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом, а затем этилацетатом/метанолом (9/1). Очищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и гексана, отфильтровывали и промывали эфиром, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,6-диоксопиперидино)-6-метоксихиназолин (252 мг, 55%). Т.пл. 202-203oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,84 (м, 2Н); 2,63 (т, 4Н); 3,91 (с, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 4,17 (т, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,34 (дд, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,79 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 459 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 57,2, Н 4,2, N 11,9%. С22Н20N4O4СlF. Требуется: С 57,6, Н 4,3, N 12,2%. Пример 36
К перемешиваемому раствору трифторацетата 7-(3-аминопропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (151 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламина (0,2 мл, 1,4 ммoль) в ТГФ (15 мл) добавляли изобутилхлорформиат (88 мг, 5,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растворяли в хлористом метилене, раствор промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-[N-изобутоксикарбониламино] пропокси)-6-метоксихиназолин (41,2 мг, 20%) в виде белого твердого продукта. Т.пл. 136-137oС. 1Н ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 0,87 (д, 6Н); 1,80 (м, 1Н); 1,93 (т, 2Н); 3,16 (к, 2Н); 3,71 (д, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 4,15 (т, 2Н); 7,16 (с, 2Н); 7,32 (дд, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,79 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,50 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 477 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 57,1, Н 4,9, N 11,6%. C23H26N4O4ClF. Требуется: С 57,1, Н 5,5, N 11,6%. Исходный продукт получали следующим образом:
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (32 г, 143 ммоль) в хлористом метилене (70 мл) прибавляли по каплям к перемешиваемому раствору 3-амино-1-пропанола (10,1 г, 134 ммоль) в хлористом метилене (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, а затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (МgSО4) и летучие компоненты удаляли упариванием, получая 3-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-пропанол (23,3 г, 100%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР спектр: (СDСl3) 1,48 (с, 9Н); 1,68 (м, 2Н); 2,90 (уш.с, 1Н); 3,30 (м, 2Н); 3,65 (м, 2Н); 4,78 (уш.с, 1Н)
Масс-спектр-ESI: 176 [МН]+
К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,0 г, 3,1 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2) в хлористом метилене (25 мл) добавляли трифенилфосфин (2,46 г, 9,3 ммоль) и суспензию перемешивали при 0oС в течение 30 минут. Прибавляли раствор 3-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-пропанола (0,65 г, 3,7 ммоль) в хлористом метилене (3 мл), а затем по каплям прибавляли диэтилазодикарбоксилат (1,47 мл, 7,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, а затем насыщенным
солевым раствором. Полученный раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/триэтиламином (100/0/0, а затем 95/4/1), получая 7-(3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (620 мг, 42%). 1Н ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,36 (с, 9Н); 1,89 (т, 2Н); 3,11 (к, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 4,14 (т, 2Н); 6,89 (м, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 7,31 (дд, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,77 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 9,51 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 477 [МН]+. 7-(3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (610 мг, 1,28 ммоль) медленно прибавляли к ТФУК (10 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и летучие компоненты удаляли упариванием и азеотропной отгонкой с толуолом, получая трифторацетат 7-(3-аминопропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (455 мг, 94%) в виде масла. Пример 37
Смесь 7-(2-бромэтокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (425 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 62) и 1-метил-4-(метиламино)пиперидина (128 мг, 1 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) перемешивали при 65oС в течение 3 часов. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (75/8/1). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-([N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил] амино)этокси)хиназолин (180 мг, 38%) в виде бледно-желтого порошка. Т.пл. 191-192oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,44 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 2,30 (с, 3Н); 2,78 (м, 2Н); 2,88 (т, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 4,18 (т, 2Н); 7,19 (с, 1Н); 7,33 (м, 1Н); 7,52 (м, 1Н); 7,58 (т, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,48 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 474 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 60,9, Н 6,3, N 14,7%. C24H29N5O2ClF. Требуется: С 60,8, Н 6,2, N 14,8%. Пример 38
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (240 мг, 0,75 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), тетрагидро-3-фуранметанола (90 мг, 0,88 ммоль) и трибутилфосфина (440 мг, 2,2 ммоль) в хлористом метилене (12 мл) порциями прибавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (560 мг, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Смесь разбавляли эфиром и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Растворитель из фильтрата удаляли упариванием, остаток растворяли в ацетоне и добавляли раствор хлористого водорода в эфире (0,75 мл 1 М раствора, 0,75 ммоль). Смесь разбавляли эфиром и полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (градиент от 50/50/1 до 50/50/2). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(тетрагидрофуран-3-илметокси) хиназолин (93 мг, 31%). Т.пл. 201-202oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,70 (м, 1Н); 2,05 (м, 1Н); 2,72 (м, 1Н); 3,56 (м, 1Н); 3,66 (к, 1Н); 3,79 (м, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 4,08 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,52 (дд, 1Н); 7,58 (т, 1Н); 7,78 (т, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 404 [МH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 59,2, Н 4,6, N 10,6. С20Н19Н3О3СlF. Требуется: С 59,5, Н 4,7, N 10,4%. Пример 39
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (2,4 г, 7,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), трибутилфосфина (4,4 г, 22 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидинона (1,1 г, 8,5 ммоль) в хлористом метилене (105 мл) порциями прибавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (5,6 г, 22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов, разбавляли эфиром (100 мл) и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Летучие компоненты из фильтрата удаляли упариванием и остаток растворяли в ацетоне и добавляли раствор хлористого водорода в эфире (15 мл 1 М раствора, 15 ммоль). Твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (150/8/1). Очищенный продукт растворяли в ацетоне и добавляли раствор хлористого водорода в эфире (15 мл 1М раствора, 15 ммоль). Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)хиназолина (2,1 г, 60%). Т.пл. 250-252oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,92 (м, 2Н); 2,22 (т, 2Н); 3,52 (т, 2Н); 3,68 (т, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,30 (т, 2Н); 7,38 (с, 1Н); 7,42 (м, 1Н); 7,58 (т, 1Н); 7,66 (дд, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,79 (с, 1Н); 11,69 (уш.с, 1Н)
Масс-спектр-ESI: 431 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 53,5, Н 4,4, N 12,2%. C21H20N4O3ClF
0,1H2O1HCl. Требуется: С 53,8, Н 4,6, N 11,9%. Пример 40К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (225 мг, 7,0 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в Примере 2), трибутилфосфина (420 г, 2,1 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)-2-имидазолидинона (100 мг, 7,7 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) порциями прибавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (525 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов, разбавляли эфиром и полученный осадок удаляли фильтрованием. Летучие компоненты из фильтрата удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (150/8/1). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этокси)хиназолин (19 мг, 6%). Т.пл. > 250oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,27 (т, 2Н); 3,53 (м, 4Н); 3,97 (с, 3Н); 4,27 (т, 2Н); 6,39 (с, 1Н); 7,26 (с, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 7,57 (дд, 1Н); 7,61 (т, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 9,55 (c, 1Н). Масс-спектр-ESI: 432 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 53,7, Н 4,4, N 15,4%. C20H19N5O3ClF
1H2O. Требуется: С 53,4, Н 4,7, N 15,6%. Пример 41К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (225 мг, 7,0 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), трибутилфосфина (420 г, 2,1 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)-1,1-диоксотиоморфолина (140 мг, 7,8 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) порциями прибавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (525 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов, разбавляли эфиром и полученный осадок удаляли фильтрованием. Летучие компоненты из фильтрата удаляли упариванием и остаток растворяли в ацетоне, и прибавляли раствор хлористого водорода в эфире (14 мл 1М раствора, 14 ммоль) и осадок собирали фильтрованием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (150/8/1). Очищенный продукт растирали с эфиром/хлористым метиленом, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(1,1-диоксотиоморфолино)этокси)-6-метоксихиназолин (120 мг, 36%). Т.пл. 246-249oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,03 (т, 2Н); 3,10 (уш.с, 8Н); 3,95 (с, 3H); 4,27 (т, 2Н); 7,24 (с, 1Н); 7,38 (м, 1Н); 7,53 (дд, 1Н); 7,58 (т, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 481 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 52,0, Н 4,6, N 11,9, S 6,6%. C21H22N4O4ClFS. Требуется: С 52,4, H 4,6, N 11,6, S 6,7%. Пример 42
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (94 мг, 4,9 ммоль) прибавляли к смеси 7-(3-карбоксипропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (164 мг, 0,4 ммоль), морфолина (0,11 г, 1,26 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (200 мг, 1,64 ммоль) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и летучие компоненты удаляли упариванием. К остатку добавляли воду и водную смесь экстрагировали хлористым метиленом (3
30 мл). Экстракты объединяла и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром и осадок отфильтровывали. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (100/8/1). Очищенный продукт растирали с ацетоном, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинокарбонилпропокси)хиназолин (88 мг, 46%)Т.пл. 216-217oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,02 (м, 2Н); 2,5 (м, 2Н); 3,45 (м, 4H); 3,55 (м, 4Н); 3,92 (с, 3Н); 4,15 (т, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 475 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 58,2, Н 5,2, N 12,2%. C23H24N4O4ClF. Требуется: С 58,2, Н 5,1, N 11,8%. Исходное соединение получали следующим образом:
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (319,5 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) и безводного карбоната калия (690 мг, 5 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавляли этил-4-хлорбутират (0,154 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 105oС в течение 4 часов, затем оставляли охлаждаться. Смесь разбавляли хлористым метиленом и нерастворимые примеси удаляли фильтрованием. Растворитель из фильтрата удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (100/8/1). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-этоксикарбонилпропокси)-6-метоксихиназолин (230 мг, 53%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,18 (т, 3Н); 2,02 (м, 2Н); 2,48 (м, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 4,06 (к, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,54 (м, 2Н); 7,78 (С, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 434 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 58,0, Н 4,8, N 9,8%. C21H21N3O4ClF. Требуется: С 58,1, Н 4,9, N 9,7%. Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-этоксикарбонилпропокси)-6-метоксихиназолина (220 мг, 0,5 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (4 мл 2М раствора, 8 ммоль), воды (2 мл) и метанола (0,5 мл) перемешивали и нагревали при 40oС в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться, а затем подкисляли 2М соляной кислотой. Полученный белый осадок отфильтровывали и промывали ацетоном и водой, получая 7-(3-карбоксипропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (170 мг, 83%). Пример 43
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (145 мг, 0,75 ммоль) прибавляли к смеси 7-(3-карбоксипропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,62 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 42), 1-метилпипeразина (0,21 мл, 2,32 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (300 мг, 2,46 моль) в ДМФ (7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и летучие компоненты удаляли упариванием. К остатку добавляли воду и водную смесь экстрагировали хлористым метиленом (3
30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром и осадок отфильтровывали. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (100/8/1). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)-пропокси)хиназолин (133 мг, 44%). Т.пл. 248-250oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 2,00 (т, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 2,25 (м, 4Н); 2,45 (м, 2Н); 3,45 (м, 4Н); 3,92 (с, 3Н); 4,15 (т, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 488 [МН]+. Элементный анализ:Найдено: С 58,6, Н 5,5, N 13,9%. С24Н27N5O3СlF
0,2Н2O. Требуется: С 58,6, Н 5,6, N 14,3%. Пример 44К суспензии 7-(3-карбоксипропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (260 мг, 0,64 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 42) в хлористом метилене (25 мл) добавляли оксалилхлорид (0,4 мл, 2,2 ммоль), после чего 1 каплю ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и летучие компоненты удаляли упариванием. К твердому остатку прибавляли раствор пирролидина (0,13 мл, 2,1 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (100/8/1). Очищенный продукт растирали с ацетоном, собирали фильтрованием и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илкарбонилпропокси)хиназолин (206 мг, 70%). Т.пл. 254-256oС. 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 1,76 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 2,02 (м, 2Н); 2,41 (т, 2Н); 3,26 (т, 2Н); 3,38 (т, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,15 (т, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,78 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 459 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 59,9, Н 5,3, N 12,0%. С23Н24N4O3СlF. Требуется: С 60,2, Н 5,3, N 12,2%. Пример 45
Смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2,2-диметоксиэтокси)-6-метоксихиназолина (210 мг, 0,52 ммоль), воды (5 мл) и ТФУК (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем нагревали при 60oС в течение 1 часа. Раствору давали охладиться, затем разбавляли водой и полученный осадок отфильтровывали и сушили. Твердое вещество растворяли в метаноле (10 мл) и циклопентиламине (0,057 мл, 0,57 ммоль) и добавляли высушенные молекулярные сита
. Смесь перемешивали в течение 30 минут, добавляли ледяную уксусную кислоту (0,20 мл, 3,2 ммоль) и цианоборгидрид натрия (150 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, а затем оставляли на 18 часов. Нерастворимые примеси удаляли фильтрованием, а растворитель из фильтрата удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом/водным аммиаком (100/8/1). Очищенный продукт растирали с эфиром/гексаном, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-циклопентиламиноэтокси)-6-метоксихиназолин (80 мг, 36%). Т.пл. 171-173oС. 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 1,55 (м, 8Н); 2,94 (т, 2Н); 3,08 (м, 1Н); 3,94 (с, 3Н); 4,19 (т, 2Н); 7,19 (с, 1Н); 7,33 (м, 1Н); 7,52 (дд, 1Н); 7,59 (т, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,50 (c, 1Н). Масс-спектр-ESI: 431 [МН]+. Исходное соединение получали следующим образом:Диметилацеталь бромацетальдегида (0,74 мл, 3,1 ммоль) прибавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1.0 г, 3,13 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) и безводного карбоната калия (2,16 г, 15,6 ммоль) в ДМФ (30 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 110oС в течение 4 часов, затем оставляли охлаждаться и летучие компоненты удаляли упариванием. К остатку добавляли воду и водную смесь экстрагировали хлористым метиленом (х4). Экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили фильтрованием через фазоотделяющую бумагу. Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растирали с эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2,2-диметоксиэтокси)-6-метоксихиназолин (440 мг, 35%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6) 3,36 (с, 6Н); 3,94 (с, 3Н); 4,05 (д, 2Н); 4,75 (т, 1Н); 7,22 (с, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,52 (м, 1Н); 7,58 (т, 1Н); 7,80 (т, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,52 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 408 [МН]+. Пример 46
Диэтилазодикарбоксилат (1,55 мл, 9,89 ммоль), 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (1,2 г, 3,3 ммоль) (полученный, как описано для исходного соединения в Примере 48) и раствор (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ола (697 мг, 4,9 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 17) в хлористом метилене (5 мл) добавляли последовательно к раствору трифенилфосфина (2,59 г, 9,89 ммоль) в хлористом метилене (150 мл), охлажденному до 5oС. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли хлористый метилен (100 мл), после чего последовательно трифенилфосфин (432 мг, 1,6 ммоль), (Е)-4-пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ол (232 мг, 1,6 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (246 мкл, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (8/2, затем 7/3 и 6/4). Полуочищенный продукт очищали повторно колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом/метанолом (8/2, затем 7,5/2,5). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене, добавляли 3,7М раствор хлористого водорода в эфире (3 мл) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая гидрохлорид (Е)-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-пирролидин-1-илбут-2-ен-1-илокси)хиназолина (600 мг, 32%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6, CF3COOD) 1,8-1,9 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,45-3,55 (м, 2Н); 3,88 (д, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,9 (д, 2Н); 6,0 (тд, 1Н); 6,3 (тд, 1Н); 7,41 (с, 1H); 7,5-7,65 (м, 2Н); 7,82 (д, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-(EI): 487 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 48,2, Н 4,9, N 9,6. C23H24N4O2BrF
0,5H2O2HCl. Требуется: С 48,5, Н 4,8, N 9,8%. Пример 47К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) и 1-(3-гидроксипропил)-2-пирролидона (107 мг, 0,75 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (261 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем очищали, выливая непосредственно в колонку с диоксидом кремния, элюируя хлористым метиленом/этилацетатом/метанолом (60/35/5, после чего 60/30/10). Очищенный продукт растирали с эфиром и отфильтровывали. Твердое вещество растворяли в этилацетате и обрабатывали 3М хлористым водородом в этилацетате (0,4 мл). Осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (170 мг, 70%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6, CF3COOD) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,21 (т, 2Н); 3,4-3,5 (м, 4Н); 4,02 (с, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 4,20 (т, 2Н); 7,32 (с, 1Н); 7,46 (дд, 1Н); 7,63 (т, 1Н); 7,71 (дд, 1Н); 8,17 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 445 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 54,9, Н 4,7, N 11,6%. С22Н22N4O3СlF
0,3H2O0,85HCl. Требуется: С 54,9, Н 4,9, N 11,6%. Исходный продукт получали следующим образом:Раствор
-бутиролактона (8,6 г, 0,1 моль) и 3-амино-1-пропанола (9 г, 0,12 моль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Сырую реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении, получая 1-(3-гидроксипропил)-2-пирролидон (2,5 г, 17%). т.кип.~ 130oС при ~ 0,05 мм рт.ст. 1H ЯМР спектр: (СDСl3) 1,7-1,8 (м, 3Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,44 (т, 2Н); 3,4-3,5 (м, 4Н); 3,54 (т, 2Н). Масс-спектр-(EI): 143 [МН]+. Пример 48Используя методику, аналогичную Примеру 47, 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (146 мг) в хлористом метилене (5 мл) обрабатывали 1-(3-гидроксипропил)-2-пирролидоном (86 мг, 0,6 ммоль), трифенилфосфином (314 мг, 1,2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилатом (209 мг, 1,2 ммоль), очищали и выделяли с получением гидрохлорида 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (140 мг, 67%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6, CF3COOD) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,21 (т, 2Н); 3,4-3,5 (м, 4Н); 4,02 (с, 3Н); 4,20 (т, 2Н); 7,32 (с, 1Н); 7,5-7,65 (м, 2Н); 7,82 (д, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 490 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 49,9, Н 4,4, N 10,5%. C22H22N4O3BrF
0,2Н2O0,95НСl. Требуется: С 50,1, Н 4,5, N 10,6%. Исходный продукт получали следующим образом:Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (8,35 г, 27,8 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 1) и 4-бром-2-фторанилина (5,65 г, 29,7 ммоль) в 2-пропаноле (200 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом, а затем эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 7-бензилокси-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (9,46 г, 78%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6, CF3COOD) 4,0 (с, 3Н); 5,37 (с, 2Н); 7,35-7,5 (м, 4Н); 7,52-7,62 (м, 4Н); 7,8 (д, 1Н); 8,14 (9с, 1Н); 8,79 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 456 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 54,0, Н 3,7, N 8,7%. С22Н17N3O2ВrF
0,9НСl. Требуется: С 54,2, Н 3,7, N 8,6%. Раствор гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (9,4 г, 19,1 ммоль) в ТФУК (90 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 50 минут. Смеси давали охладиться и выливали на лед. Полученный осадок собирали фильтрованием и растворяли в метаноле (70 мл). Раствор доводили до рH 9-10 концентрированным водным раствором аммиака. Смесь концентрировали, упаривая до половины первоначального объема. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (5,66 г, 82%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6, CF3COOD) 3,95 (с, 3Н); 7,09 (с, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,54 (т, 1Н); 7,64 (д, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 366 [МН]+. Элементный анализ:Найдено: С 49,5, Н 3,1, N 11,3%. C15H11N3O2BrF. Требуется: С 49,5, Н 3,0, N 11,5%. Пример 49
К смеси 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метиламинопропокси)хиназолина (109 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (30 мг, 0,3 ммоль) в хлористом метилене (3 мл), охлажденной до 0oС, прикапывали метансульфонилхлорид (32 мг, 0,275 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 часов при 0oС и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МgSО4) и растворитель удаляли упариванием. Твердое вещество растирали с эфиром и отфильтровывали. Твердое вещество растворяли в хлористом метилене, содержащем метанол (0,5 мл), и добавляли 3М хлористый водород в этилацетате (0,3 мл). Суспензию разбавляли этилацетатом и концентрировали упариванием. Конечный твердый продукт отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-([N-метил-N-метилсульфонил] амино)пропокси)хиназолина (85 мг, 61%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6, CF3COOD) 2,1-2,2 (м, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,89 (с, 3Н); 3,29 (т, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,27 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 7,79 (д, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-(EI): 512 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 43,5, Н 4,2, N 10,0%. C20H22N4O4BrFS
0,6Н2O0,75НСl. Требуется: С 43,5, Н 4,4, N 10,2%. Исходный продукт получали следующим образом:К суспензии 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (364 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), трифенилфосфина (786 кг, 3 ммоль) и 3-метиламино-1-пропанола (178 мг, 2 ммоль) (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2789) в хлористом метилене (4 мл) в атмосфере азота прибавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (522 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляли нейтральный оксид алюминия (~20 г) и растворитель удаляли упариванием. Порошок высыпали в колонку с нейтральным оксидом алюминия и элюировали смесью хлористого метилена/метанола (95/5, после чего 90/10 и 80/20). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метиламинопропокси)хиназолин (220 мг, 50%). Пример 50
К суспензии 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (146 мг, 0,4 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 48) и трифенилфосфина (314 мг, 1,2 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) в атмосфере азота прикапывали раствор диэтилазодикарбоксилата (209 мг, 1,2 ммоль) в хлористом метилене (1 мл), а затем (S)-1-(3-гидроксипропил)-пирролидин-2-карбоксамид (97 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и далее дополнительно прибавляли трифенилфосфин (109 мг, 0,4 ммоль) и (S)-1-(3-гидроксипропил)-пирролидин-2-карбоксамид (34 мг, 0,56 ммоль). После этого смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и очищали реакционную смесь, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/этилацетатом/метанолом (60/35/5). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в хлористом метилене и добавляли 3М хлористый водород в этилацетате (0,4 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме, получая гидрохлорид (S)-4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолина (110 мг, 47%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD; 60oС) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,15-2,25 (м, 2Н); 3,2-3,3 (м, 1Н); 3,3-3,5 (м, 2Н); 3,7-3,8 (м, 1Н); 4,02 (с, 3Н); 4,15-4,2 (м, 1Н); 4,3-4,4 (м, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,75 (д, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,83 (c, 1Н). Масс-спектр-(EI): 518 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 46,0, Н 4,9, N 11,2%. C23H25N5O3BrF
0,8Н2O1,9НСl. Требуется: С 45,9, Н 4,8, N 11,6%. Исходный продукт получали следующим образом:3-бром-1-пропанол (584 мг, 4,2 ммоль) добавляли к смеси (S)-пирролидин-2-карбоксамида (399 мг, 3,5 ммоль) и карбоната калия (966 мг, 7 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Нерастворимые продукты удаляли фильтрованием и растворитель из фильтрата удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом (9/1, после чего 8/2), получая (S)-1-(3-гидроксипропил)-пирролидин-2-карбоксамид (365 мг, 60%). Масс-спектр-(EI): 173 [МН]+. Пример 51
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метиламиноэтокси)хиназолина (113 мг, 0,3 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 60) и триэтиламина (33 мг, 0,33 ммоль) в хлористом метилене (3 мл) прибавляли метоксиацетилхлорид (34 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, а затем распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (6/3/1). Очищенный твердый продукт растирали с хлористым метиленом и эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме. Твердый продукт растворяли в смеси хлористого метилена/метанола (1/1) и добавляли 2М хлористый водород в этилацетате (0,5 мл). Смесь разбавляли эфиром и полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-([N-метил-N-метоксиацетил]амино)этокси)хиназолина (62 мг, 42%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD; 80oС) 2,9-3,2 (уш.с, 3Н); 3,35 (с, 3Н); 3,8-3,9 (уш.с, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 4,0-4,3 (м, 2H); 4,4 (т, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,6-7,7 (м, 2Н); 8,1 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н). Масс-спектр-(ESI): 449 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 48,8, Н 4,6, N 10,7%. C21H22N4O4ClF
0,9Н2O1,35НСl. Требуется: С 49,0, Н 4,9, N 10,9%. Пример 52К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,78 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), трифенилфосфина (615 мг, 2,3 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)-3-морфолина (170 мг, 1,17 ммоль) (ЕР 580402 А2) в хлористом метилене (5 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (400 мг, 2,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, добавляли хлористый метилен (5 мл) и продолжали перемешивание еще в течение 18 часов при комнатной температуре. Прибавляли ТГФ (5 мл), 4-(2-гидроксиэтил)-3-морфолин (113 мг, 0,78 ммоль), трифенилфосфин (204 мг, 0,78 ммоль), а затем прикапывали диэтилазодикарбоксилат (136 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали 5 минут при комнатной температуре и очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния, элюируя хлористым метиленом/этилацетатом/метанолом (5/4/1). Очищенный твердый продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (0,5 мл). Смесь концентрировали упариванием, а затем разбавляли эфиром. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-оксоморфолино)этокси)хиназолина (150 мг, 39%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,6 (т, 2Н); 3,8-3,9 (м, 4Н); 4,05 (с, 3Н); 4,1 (с, 3Н); 4,4 (т, 2Н); 7,3 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 8,9 (c, 1Н). Масс-спектр-ESI: 469 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 51,6, Н 4,4, N 11,8%. C21H20N4O4ClF
0,35H2O0,95НСl. Требуется: С 51,7, Н 4,5, N 11,5%. Пример 53К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (128 мг, 0,4 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), трифенилфосфина (314 мг, 1,2 ммоль) и 2-(2-морфолиноэтокси)этанола (97 мг, 0,56 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (209 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли трифенилфосфин (105 мг, 0,4 ммоль), 2-(2-морфолиноэтокси)этанол (49 мг, 0,28 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (70 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (6/3/1). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали и растворяли в хлористом метилене. Добавляли 2М эфирный хлористый водород (0,5 мл) и полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)хиназолина (100 мг, 45%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD)) 3,1-3,2 (м, 2Н); 3,3-3,5 (м, 5Н); 3,7-3,8 (м, 2Н); 3,9-4,0 (м, 5Н); 4,02 (с, 3Н); 4,4 (уш.с, 2Н); 7,46 (с, 1Н); 7,48 (д, 1Н); 7,6 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н). Маcc-спектр-ESI: 477 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 48,8, Н 5,6, N 9,9. C23H26N4O4ClF
1H2O1,95HCl. Требуется: С 48,8, Н 5,3, N 9,9%. Исходное соединение получали следующим образом:К смеси морфолина (2,58 г, 30 ммоль) и карбоната калия (5,5 г, 40 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) прибавляли 2-(2-хлорэтокси)этанол (1,25 г, 10 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и затем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Нерастворимые продукты удаляли фильтрованием и летучие компоненты из фильтрата удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5, после чего 90/10, а затем 80/20), получая 2-(2-морфолиноэтокси)этанол (600 мг, 34%). 1H ЯМР спектр: (CDCl3) 2,5 (уш.c, 4Н); 2,59 (т, 2Н); 3,6-3,85 (м, 10Н). Масс-спектр-(EI): 175 [М.]+. Пример 54
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (128 мг, 0,4 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), трифенилфосфина (314 мг, 1,2 ммоль) и (S)-1-(3-гидроксипропил)-пирролидин-2-карбоксамида (97 мг, 0,56 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 50) в хлористом метилене (4 мл) прикапывали диэтилазодикарбоксилат (209 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и дополнительно добавляли трифенилфосфин (105 мг, 0,4 ммоль) и (S)-1-(3-гидроксипропил)-пирролидин-2-карбоксамид (49 мг, 0,28 ммоль) с последующим прикапыванием диэтилазодикарбоксилата (70 мг, 0,4 ммoль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (6/3/1, затем 60/25/15). Очищенное масло растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме. Твердый продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 2М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (0,5 мл). Смесь разбавляли эфиром и полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид (S)-7-(3-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)пропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (70 мг, 32%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 1,8-2,0 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,2-2,3 (м, 2Н); 3,1-3,5 (м, 2Н); 3,7-3,8 (м, 1Н); 4,02 (с, 3Н); 4,05-4,2 (м, 2Н); 4,3 (м, 2Н); 7,04 (с, 1Н); 7,45 (д, 1H); 7,65 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 474 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 49,4, Н 12,4, N 5,3%. С23Н25N5O3СlF
1,5Н2О1,55НСl. Требуется: С 49,5, Н 12,6, N 5,3%. Пример 55К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (128 мг, 0,4 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), цис-3-(2,6-диметилморфолино)-1-пропанола (97 мг, 0,56 ммoль) и трифенилфосфина (314 мг, 1,2 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (209 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5, затем 90/10). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 2М хлористый водород в эфире. Раствор разбавляли эфиром и оставляли взаимодействовать. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-(2,6-диметил-морфолино)пропокси)-6-метоксихиназолина (130 мг, 59%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 1,17 (д, 6Н); 2,3-2,4 (м, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 3,25-3,35 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,9-4,0 (м, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,35 (т, 2Н); 7,43 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,63 (т, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 475 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 51,7, Н 6,0, N 9,7%. C24H28N4O3ClF
0,6Н2O1,95НСl. Требуется: С 51,8, Н 5,6, N 10,0%. Исходный продукт получали следующим образом:К раствору 2,6-диметилморфолина (1,15 г, 10 ммоль) (поставляемому Aldrich Chemical Company Limited в виде смеси изомеров) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 3-хлор-1-пропанол (1,04 г, 11 ммоль), после чего карбонат калия (2,07 г, 15 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и оставляли охлаждаться, нерастворимые продукты удаляли фильтрованием и летучие компоненты из фильтрата удаляли упaриванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (60/35/5, затем 60/30/10), получая цис-3-(2,6-диметилморфолино)-1-пропанол (500 мг). 1H ЯМР спектр: (СDСl3) 1,16 (д, 6Н); 1,7-1,8 (м, 4Н); 2,61 (т, 2Н); 2,91 (д, 2Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 3,81 (т, 2Н)
Масс-спектр-ESI: 173 [МН]+
Пример 56
Через раствор 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(трифторметилсульфонилокси)хиназолина (180 мг, 0,4 ммоль) в абсолютном ТГФ (2 мл) и бензоле (2 мл) барботировали кислород и помещали реакционную смесь в атмосферу азота. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,02 ммоль), а затем раствор триизопропилсилилтиолят натрия (102 мг, 0,48 ммоль) (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3221) в ТГФ (2 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и последовательно прибавляли 4-(3-хлорпропил)морфолин (98 мг, 0,6 ммоль) (J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 736), ДМФ (2 мл) и фторид тетрабутиламмония (0,5 мл 1М раствора в ТГФ, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли упариванием и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали на нейтральном оксиде алюминия, элюируя хлористым метиленом/ацетоном (90/10, затем 80/20). Очищенный продукт растирали со смесью диэтилового эфира и гексана, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропилтио)хиназолина (65 мг, 30%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 2,1-2,2 (м, 2Н); 3,1-3,2 (м, 2Н); 3,22 (т, 2Н); 3,3-3,4 (м, 2Н); 3,47 (д, 2Н); 3,74 (т, 2Н); 4,0 (д, 2Н); 4,08 (с, 3Н); 7,48 (д, 1Н); 7,64 (т, 2Н); 7,68 (д, 1Н); 7,86 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,91 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 463 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 47,6, Н 5,16, N 47,6%. С22Н24N4O2СlFS
1,2Н2O1,85НСl. Требуется: С 47,8, Н 5,16, N 47,8%. Пример 573-Хлорбензойную кислоту (188 мг, 1,05 ммоль) прибавляли порциями к раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтилтио)хиназолина (275 мг, 0,7 ммоль) (полученного, как описано в Примере 11) в хлористом метилене (6 мл). Смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли хлористым метиленом (20 мл), промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/ацетоном (8/2, затем 7/3 и 6/4). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 3М хлористый водород в эфире (0,5 мл). Смесь разбавляли эфиром и полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтилсульфинил)хиназолина (110 мг, 38%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD) 3,05 (тд, 1Н); 3,24 (с, 3Н); 3,5-3,6 (м, 1Н); 3,7-3,8 (м, 2Н); 4,1 (с, 3Н); 7,5 (д, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 9,0 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 410 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 47,9, Н 4,2, N 9,3%. C18H17N3O3ClFS
0,5Н2O0,85НСl. Требуется: С 48,0, Н 4,2, N 9,3%. Пример 58К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (159 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2), 4-гидрокси-1-метилпиперидина (115 мг, 1 ммоль) и трифенилфосфина (328 мг, 1,25 ммоль) в хлористом метилене (5 мл), охлажденному до -5oС, в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (218 мг, 1,25 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре, растворитель удаляли упариванием и остаток распределяли между 2М соляной кислотой и эфиром. Водный слой отделяли, доводили до рН 9 водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Метиленхлоридный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали на нейтральном оксиде алюминия, элюируя хлористым метиленом/метанолом (97/3). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хиназолин (180 мг, 79%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 1,9-2,0 (м, 1Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,35-2,45 (м, 1Н); 2,85 и 2,90 (2с, 3Н); 3,05-3,25 (м, 2Н); 3,45 (м, 1Н); 3,6 (д, 1Н); 4,1 и 4,12 (2с, 3Н); 4,8-4,9 (м, 0,5Н); 5-5,05 (м, 0,5Н); 7,4-7,7 (м, 4Н); 8,2 (д, 1Н); 8,9 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 417 [МН]+. Пример 59
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метиламинопропокси)хиназолина (170 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (67 мкл, 0,48 ммоль) в хлористом метилене (3 мл) прикапывали метансульфонилхлорид (35 мкл, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли упариванием и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (70/28/2). Очищенный продукт растворяли в смеси хлористого метилена/метанола (1/1) и добавляли 2М хлористый водород в эфире (1 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-([N-метил-N-метилсульфонил]амино)пропокси)хиназолина (133 мг, 61%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD) 2,1-2,2 (м, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,89 (с, 3Н); 3,3 (т, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,27 (т, 2Н); 7,36 (с, 1Н); 7,46 (д, 1Н); 7,6-7,7 (м, 2Н); 8,14 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 469 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 48,1, Н 4,7, N 10,8%. C20H28N4O4ClFS
0,9НСl. Требуется: С 47,9, Н 4,6, N 11,2%. Исходное соединение получали следующим образом:Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,9 г, 22 ммоль) в ТГФ (12 мл) прикапывали к раствору 3-метиламино-1-пропанола (2 г, 22 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. , 1954, 76, 2789) в смеси ТГФ (12 мл) и воды (12 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, ТГФ удаляли упариванием. Водный остаток экстрагировали эфиром. Экстракты объединяли, промывали 0,1М соляной кислотой и затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием, получая 3-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил]амино-1-пропанол (3,95 г, 95%). 1H ЯМР спектр: (CDCI3) 1,46 (с, 9Н); 1,6-1,8 (м, 2Н); 2,83 (с, 3Н); 3,3-3,4 (уш.с, 2Н); 3,5-3,6 (уш.с, 2Н)
Масс-спектр-(EI): 190 [МН]+
К раствору 3-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил]амино-1-пропанола (1,77 г, 9,4 ммоль), 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (2 г, 6,26 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) и трифенилфосфина (4,1 г, 15 ммоль) в хлористом метилене (50 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (2,4 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и дополнительно прибавляли 3-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил] амино-1-пропанол (236 мг, 1,2 ммоль), трифенилфосфин (820 мг, 3,1 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (492 мкл, 3,1 ммоль). Раствор перемешивали 1 час при комнатной температуре и концентрировали упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя ацетонитрилом. Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали и повторно очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (97/3), получая 7-(3-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил] амино)пропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (2,2 г, 72%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 1,3 (с, 9Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,8-2,9 (уш. с, 3Н); 3,4-3,5 (м, 2Н); 4,0 (с, 3Н); 4,25 (т, 2Н); 7,3 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,6-7,7 (м, 2Н); 8,08 (с, 1Н); 8,88 (c, 1Н). Масс-спектр-(El): 491 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 58,6, Н 5,8, N 11,3%. C24H28N4O4ClF. Требуется: С 58,7, Н 5,7, N 11,4%. Раствор 7-(3-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил] амино)-пропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (2,1 г, 4,3 ммоль) в смеси хлористого метилена (6 мл) и ТФУК (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли толуол и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растворяли в воде и раствор доводили до рН 7-8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный осадок отделяли центрифугированием и декантированием фильтрата и твердый продукт осторожно промывали водой. Твердый продукт перекристаллизовывали из хлористого метилена/метанола, продукт отфильтровывали, промывали водой и затем эфиром и сушили в вакууме над пятиокисью фосфора, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-метиламинопропокси) хиназолин (1,4 г, 83%)
1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 2,2-2,3 (м, 2Н); 2,65 (с, 3Н), 3,1-3.2 (м, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 4,32 (т, 2Н); 7,37 (с, 1Н); 7,48 (д, 1Н); 7,64 (т, 1Н); 7,67 (д, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н). Масс-спектр-(EI): 391 [МН]+. Пример 60
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метиламиноэтокси)хиназолина (100 мг, 0,26 ммоль) в ацетоне (2,5 мл), нагретому до 50oС, в азоте прикапывали триэтиламин (44 мкл, 0,32 ммоль), а затем раствор 2-бромэтилметилового эфира. Смесь перемешивали 7 часов при 50oС, затем оставляли охлаждаться и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (92/8). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене, нерастворимые примеси удаляли фильтрованием и к фильтрату добавляли 2.2М хлористый водород в эфире (0,5 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-([N-(2-метоксиэтил)-N-метил]амино)этокси)хиназолина (22 мг, 16%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,0 (с, 3Н); 3,35 (с, 3Н); 3,4-3,6 (м, 2Н); 3,65-3,85 (м, 4Н); 4,03 (с, 3Н); 4,64 (т, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,47 (д, 1Н); 7,63 (т, 1Н); 7,69 (д, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 435 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 48,9, Н 5,3, N 10,4%. C21H24N4O3ClF
0,8Н2O1,85НСl. Требуется:С 48,8, Н 5,3, N 10,8%. Исходный продукт получали следующим образом:К суспензии 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (2,56 мг, 8 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2), 2-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил] амино)этанола (2,1 г, 1,2 ммоль) (Synth. Commun. 1993, 23, 2443) и трифенилфосфина (6,3 г, 24 ммоль) в хлористом метилене (50 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (3,13 г, 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре и дополнительно добавляли 2-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил] амино)этанол (0,21 г, 1,2 ммоль), трифенилфосфин (630 мг, 2,4 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,31 г, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали 1 час; смесь очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/эфиром/метанолом (60/30/10), получая 7-(2-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил] амино)этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (3,8 г, 99%). Раствор 7-(2-([N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил] амино)-этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (2,38 г, 5 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) и ТФУК (10 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 час. Добавляли толуол и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток распределяли между 2М соляной кислотой и этилацетатом. Водный слой доводили до рН 8 гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием, получая 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метиламиноэтокси)хиназолин (700 мг, 37%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 2,75 (с, 3Н); 3,5-3,6 (м, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 4,5 (т, 2Н); 7,4-7,5 (м, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н). Пример 61
К раствору 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метиламиноэтокси)хиназолина (150 мг, 0,4 ммоль) (полученному, как описано для исходного соединения в Примере 60) и триэтиламина (61 мкл, 0,44 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) добавляли диметилкарбамоилхлорид (38 мкл, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали 2,5 часа при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Твердый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (92/8). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле (1/1), добавляли 2,9М раствор хлористого водорода в эфире (1 мл) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром и твердый продукт отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-N, N, N-триметилуреидо)этокси)хиназолина (80 мг, 41%). 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6; CF3COOD) 2,73 (с, 6Н); 2,91 (с, 3Н); 3,59 (т, 2Н); 4,0 (с, 3Н); 4,34 (т, 2Н); 7,36 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,63 (т, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н). Масс-спектр-(EI): 447 [М.]+. Элементный анализ:
Найдено: С 51,2, Н 5,1, N 13,9%. С21Н23N5О3СlF
0,5Н2O1НСl. Требуется: С 51,1, Н 5,1, N 14,2%. Пример 627-(2-Бромэтокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (150 мг, 0,35 ммоль) и 1-ацетилпиперазин (135 мг, 1 ммоль) нагревали совместно при 140oС в течение 10 минут. Смеси давали охладиться и растворяли в смеси хлористого метилена/этилацетата. Раствор промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (9/1). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 2,9М хлористый водород в эфире. Осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 7-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (152 мг, 79%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD; 50oС) 2,07 (с, 3Н); 3,3-3,7 (уш.с, 8Н); 3,75 (т, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 4,65 (т, 2Н); 7,45 (уш.с, 2Н); 7,6-7,7 (м, 2Н); 8,15 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н). Масс-спектр-(EI): 473 [М.]+. Элементный анализ:
Найдено: С 49,8, Н 5,0, N 12,5%. C23H25N5O3ClF
0,5Н2О1,9НСl. Требуется: С 50,0, Н 5,1, N 12,7%. Исходный продукт получали следующим образом:К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (5 г, 15,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2) и карбоната калия (8,6 г, 62 ммоль) в ДМФ (50 мл) прибавляли 1,2-дибромэтан (5,4 мл, 62 ммоль) и смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и полученный осадок отфильтровывали. Твердый продукт очищали хроматографически на нейтральном оксиде алюминия, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5). Полуочищенный продукт очищали повторно хроматографией на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом (97/3). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая 7-(2-бромэтокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолин (3,5 г, 54%). 1H ЯМР спектр: (ДMCO-d6) 3,28 (с, 3Н); 3,96 (с, 3Н); 4,48 (т, 2Н); 4,85 (т, 2Н); 7,21 (с, 1Н); 7,34 (д, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 9,55 (с, 1Н). Пример 63
Смесь 7-(2-(2-бромэтокси)этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (150 мг, 0,32 ммоль) в 1-метилпиперазине (2 мл) нагревали при 100oС в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом (85/15, затем 80/20). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле (1/1) и добавляли 2,9М хлористый водород в эфире. Летучие компоненты удаляли упариванием и твердое вещество растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-[4-метилпиперазин-1-ил]этокси)хиназолина (54 мг, 28%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD; 50oC) 2,9 (с, 3Н); 3,5-3,8 (м, 10Н); 3,95 (уш.с, 4Н); 4,03 (с, 3Н); 4,4 (м, 2Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 8,15 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 490 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 46,0, Н 5,6, N 10,9%. C24H29N5O3ClF
1,5Н22,9НСl. Требуется: С 46,3, Н 5,6, N 11,2%. Исходный продукт получали следующим образом:К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1 г, 3,1 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2) и карбоната калия (1,73 г, 12 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавляли 2-бромэтиловый эфир (1,57 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (60/38/2). Очищенный продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая 7-(2-(2-бромэтокси)этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-хиназолин (762 мг, 52%). 1H ЯМР спектр: (CDCl3) 3,5 (т, 2Н); 3,9 (т, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,35 (т, 2Н); 7,03 (с, 1Н); 7,2-7,4 (м, 4Н); 8,55 (т, 1Н); 8,7 (с, 1Н)
Масс-спектр-ESI: 472 [МН]+
Пример 64
Раствор 7-(2-(2-бромэтокси)этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина (150 мг, 0,32 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 63) в пирролидине (2 мл) нагревали при 80oС в течение 5 часов. Смеси давали охладиться и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом/ триэтиламином (80/20/0, затем 80/20/1). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 2,9М хлористый водород в эфире (1 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-пирролидин-1-илэтокси)-этокси)хиназолина (35 мг, 20%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD) 1,8-1,9 (м, 2Н); 1,95-2,1 (м, 2Н); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,45 (т, 2Н); 3,55-3,65 (м, 2Н); 3,8-3,85 (м, 2Н); 3,95-4,0 (м, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,4 (уш.c, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7,48 (д, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 461 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 49,4, Н 5,4, N 10,1%. С23Н26Н4O3СlF
1,2Н22НСl. Требуется: С 49,7, Н 5,5, N 10,1%. Пример 65К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,78 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2) и карбоната калия (324 мг, 2,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) прибавляли 1-(2-(2-бромэтил)этокси-2-пирролидинон (272 мг, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на оксиде алюминия, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (60/37/3). Полуочищенный продукт очищали повторно колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 2,9М хлористый водород в эфире (1 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-[2-оксопирролидин-1-ил]этокси)этокси)хиназолина (63 мг, 16%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,2 (т, 2Н); 3,35-3,45 (м, 4Н); 3,65 (т, 2Н); 3,9 (уш.с, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,35 (уш.с, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,7 (д, 1H); 8,15 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 475 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 53,2, Н 5,0, N 11,1%. C23H24N4O4ClF
0,6Н2O0,85НСl. Требуется: С 53,5, Н 5,1, N 10,8%. Исходный продукт получали следующим образом:Раствор 2-пирролидинона (1,5 г, 17,6 ммоль) в безводном толуоле (8 мл) прикапывали к суспензии гидрида натрия (741 мг, 18 ммоль, предварительно промытый пентаном) в безводном толуоле (60 мл) и смесь перемешивали при 100oС в течение 1,5 часов. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли бромид тетрабутиламмония (57 мг, 0,176 ммоль), после чего 2-бромэтиловый эфир (8 мл, 35 ммоль). Смесь перемешивали 21 час при комнатной температуре, нерастворимые продукты удаляли фильтрованием и твердый продукт промывали эфиром. Летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/ метанолом (60/38/2), получая 1-(2-(2-бромэтил)этокси)-2-пирролидинон (971 мг, 23%). 1H ЯМР спектр: (СDСl3) 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,4 (т, 2Н); 3,4-3,5 (м, 4Н); 3,52 (т, 2Н); 3,65 (т, 1Н); 3,78 (т, 2Н). Масс-спектр-(EI): 237 [M]+. Пример 66
К смеси (Е)-4-морфолинобут-2-ен-1-ола (151 мг, 0,96 ммоль) (J. Med. Chem. , 1972, 15, 110-112), 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (220 мг, 0,688 моль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2) и трифенилфосфина (541 мг, 2 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) прикапывали диэтилазодикарбоксилат (325 мкл, 2 ммоль). Смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре и дополнительно добавляли (Е)-4-морфолинобут-2-ен-1-ол (10 мг, 0,06 ммоль), трифенилфосфин (36 мг, 0,137 моль) и диэтилазодикарбоксилат (22 мкл, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали 20 минут и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом (92/8). Очищенный твердый продукт растворяли в хлористом метилене и добавляли 2М хлористый водород в эфире (3 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием и твердый продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид (Е)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-морфолинобут-2-ен-1-илокси)хиназолина (165 мг, 45%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,1-3,15 (м, 2Н); 3,35-3,45 (м, 2Н); 3,75 (т, 2Н); 3,9 (д, 2Н); 4,0 (д, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,95 (д, 2Н); 6,05 (тд, 1Н); 6,3 (тд, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,47 (д, 1Н); 7,62 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 459 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 50,3, Н 5,3, N 10,1%. C23H24N4O3ClF
1,4Н2О1,8НСl. Требуется: С 50,2, Н 5,2, N 10,2%. Пример 67К смеси 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (284 мг, 0,78 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), трифенилфосфина (613 мг, 2,34 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)-3-морфолинона (170 мг, 1,17 ммоль) (ЕР 580402 А2) в хлористом метилене (10 мл) в азоте прикапывали диэтилазодикарбоксилат (368 мкл, 2,34 ммоль). Смесь перемешивали 2,5 часа при комнатной температуре, нерастворимые продукты удаляли фильтрованием. Фильтрат очищали, выливая его непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/этилацетатом/ метанолом (60/35/5). Очищенный продукт растирали с эфиром и отфильтровывали. Твердый продукт растворяли в хлористом метилене, содержащем несколько капель метанола, и добавляли 3,8М хлористый водород в эфире (0,5 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-оксоморфолино)этокси)-хиназолина (108 мг, 26%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,56 (т, 2Н); 3,8-3,9 (м, 4Н); 4,06 (с, 3Н); 4,06 (с, 2Н); 4,4 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,8 (д, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 491 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 47,1, Н 4,1, N 10,5%. C21H20N4O4BrF
0,3H2O0,95НСl. Требуется: С 47,5, Н 4,1, N 10,5%. Пример 68К смеси 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (218 мг, 0,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), трифенилфосфина (95 мкл, 0,84 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидинона (95 мкл, 0,84 ммоль) в хлористом метилене (8 мл) в азоте прикапывали диэтилазодикарбоксилат (283 мкл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре и затем очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (60/32,5/7,5). Очищенный продукт растирали с эфиром и отфильтровывали. Твердый продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле (1/1) и добавляли 2М хлористый водород в эфире (1 мл). Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток растирали с эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)хиназолина (182 мг, 60%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,24 (т, 2Н); 3,53 (т, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,34 (т, 2Н); 7,36 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,75 (д, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 477 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 50,2, Н 4,3, N 10,9%. С21H20N4О3ВrF
0,8НСl. Требуется: С 50,0, Н 4,2, N 11,1%. Пример 69К смеси 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (182 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 48), трифенилфосфина (393 мг, 1,5 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)этанола (84 мкл, 0,7 ммоль) в хлористом метилене (7 мл) в азоте прикапывали диэтилазодикарбоксилат (236 мкл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, реакционную смесь очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (9/1, затем 10/0). Очищенный продукт растирали с эфиром и отфильтровывали. Твердый продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле и добавляли 2М хлористый водород в эфире (1 мл). Смесь концентрировали упариванием и осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метоки-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолина (84 мг, 34%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,26 (с, 3Н); 3,47 (м, 2Н); 3,64 (м, 2Н); 3,85 (м, 2Н); 4,02 (с, 3Н); 4,35 (м, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,5-7,7 (м, 2Н); 7,82 (д, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 468 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 47,5, Н 4,4, N 8,7%. C20H21N3O4BrF
0,65Н2O0,65НСl. Требуется: С 47,9, Н 4,6, N 8,3%. Пример 70К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (383 мг, 1,2 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2), 4-(3-гидроксипропил)-3,5-диоксоморфолина (291 мг, 1,68 ммоль) и трифенилфосфина (944 мг, 3.6 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) в азоте прикапывали диэтилазодикарбоксилат (567 мкл, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали 6 часов при комнатной температуре, и нерастворимые продукты удаляли фильтрованием. Фильтрат очищали, выливая его непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом /метанолом (60/34/6, затем 60/24/16 и 60/16/24). Полуочищенный продукт очищали повторно колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом/метанолом (5/4/1). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле, добавляли 2М хлористый водород в эфире (1 мл) и летучие компоненты удаляли упариваниeм. Остаток растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-(3,5-диоксоморфолино)пропокси)-6-метоксихиназолина (56 мг, 10%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 2,0-2,1 (м, 2Н); 3,35 (т, 2Н); 3,98 (с, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 4,24 (т, 2Н); 7,33 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,62 (т, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,87 (c, 1Н). Масс-спектр-ESI: 475 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 48,9, Н 4,4%. C22H20N4O5ClF
1,4H2O1HCl. Требуется: С 49,2, Н 4,5%. Исходный продукт получали следующим образом:Раствор дигликолевой кислоты (2,32 г, 20 ммоль) в 3-амино-1-пропаноле (6 мл) кипятили с обратным холодильником при 180oС в течение 3 часов. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом (8/2), получая 4-(3-гидроксипропил)-3,5-диоксоморфолин (3,46 г, 99%). 1H ЯМР спектр: (СDСl3) 2,75-2,8 (м, 2Н); 3,1 (уш.с, 1Н); 3,45-3,5 (м, 2Н); 3,75 (т, 2Н); 4,04 (с, 2Н)
Масс-спектр-(EI): 174 [М]+
Пример 71
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (319,5 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 2), трифенилфосфина (786 мг, 3 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксоморфолина (223 мг, 1,4 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) в азоте прикапывали диэтилазодикарбоксилат (472 мкл, 3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4,5 часов при комнатной температуре, и нерастворимые продукты удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли из фильтрата упариванием и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/ацетонитрилом /метанолом (85/12,5/2,5). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене, добавляли 2М хлористый водород в эфире (1 мл) и смесь разбавляли эфиром. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(3,5-диоксоморфолино)этокси)-6-метоксихиназолина (97 мг, 20%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 4,0 (с, 3Н); 4,19 (д, 2Н); 4,39 (т, 2Н); 4,45 (с, 4H); 7,35 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,67 (т, 1Н); 7,69 (д, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 461 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 49,9, Н 3,9, N 11,1%. C21H18N4O5ClF
0,5H2O0,9НСl. Требуется: С 50,2, Н 4,0, N 11,1%. Исходный продукт получали следующим образом:К раствору дигликолевого ангидрида (2,32 г, 20 ммоль) в пиридине (10 мл) прикапывали этаноламин (2,44 г, 40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, а затем кипятили с обратным холодильником при 180oС в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (9/1), получая 4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксоморфолин (400 мг, 12,5%). 1Н ЯМР спектр: (CDCI3) 1,6 (уш.с, 1Н); 3,8 (т, 2H); 4,05 (т, 2Н); 4,4 (с, 4Н). Масс-спектр-EI: 160 [МН]+. Пример 72
К смеси 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (292 мг, 0,8 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), трифенилфосфина (629 мг, 2,4 ммоль) и 2-(2-морфолиноэтокси)этанола (196 мг, 1,12 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 53) в хлористом метилене (10 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (378 мкл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали 3,5 часа при комнатной температуре, и реакционную смесь очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/ ацетонитрилом/метанолом (6/3/1). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле и нерастворимые примеси удаляли фильтрованием. К фильтрату добавляли 2М хлористый водород в эфире (1 мл) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)хиназолина (232 мг, 49%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 3,1-3,2 (м, 2Н); 3,53-3,4 (уш.с, 2Н); 3,45 (д, 2Н); 3,75 (т, 2Н); 3,9-4,0 (м, 6Н); 4,02 (с, 3Н); 4,4 (уш.с, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,8 (м, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 523 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 46,3, Н 4,9, N 9,2%. С23Н26N4O4ВrF
0,5Н2O1,8НСl. Требуется: С 46,3, Н 4,9, N 9,4%. Пример 73К смеси 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (170 мг, 0,46 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 48), трифенилфосфина (367 мг, 1,4 ммоль) и 3-(1,1-диоксотиоморфолино)-1-пропанола (135 мг, 0,7 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (220 мкл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли дополнительно трифенилфосфин (61 мг, 0,23 ммоль), 3-(1,1-диоксотиоморфолино)-1-пропанол (30 мг, 0,23 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (37 мкл, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и смесь очищали, выливая непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене/метаноле, добавляли 2,2М хлористый водород в диэтиловом эфире (1 мл) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метоксихиназолина (138 мг, 47%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD) 2,3-2,4 (м, 2Н); 3,5 (т, 2Н); 3,7-3,8 (уш. с, 4Н); 3,85 (уш.с, 4Н); 4,03 (с, 3Н); 4,35 (т, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,8 (д, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 8,88 (c, 1Н). Масс-спектр-ESI: 539 [МН]+. Элементный анализ:
Найдено: С 42,1, Н 4,6, N 8,6%. C22H24N4O4BrFS
1,1H2O1,85НСl. Требуется: С 42,2, Н 4,5, N 8,9%. Исходное соединение получали следующим образом:Смесь 3-амино-1-пропанола (650 мкл, 8,4 ммоль) и винилсульфона (1 г, 8,4 ммоль) нагревали при 110oС в течение 45 минут. Смесь оставляли охлаждаться и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (95/5), получая 3-(1,1-диоксотиоморфолино)-1-пропанол (800 мг, 90%). 1H ЯМР спектр: (CDCl3) 1,7-1,8 (м, 2Н); 2,73 (т, 2Н); 3,06 (уш.с, 8Н); 3,25 (с, 1Н); 3,78 (т, 2Н)
Масс-спектр-ESI: 194 [МН]+
Пример 74
Раствор 2-метоксиэтилсульфонилхлорида (42 мг, 0,26 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. , 1992, 114, 1743-1749) в ацетонитриле (1 мл) прибавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метиламиноэтокси)хиназолина (94 мг, 0,25 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 60) и триэтиламина (80 мкл, 0,5 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Смесь перемешивали 10 минут при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли упариванием и остаток распределяли между хлористым метиленом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (97/3). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене (5 мл) и добавляли 2,2М хлористый водород в эфире (2 мл), и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-([N-метил-N-(2-метоксисульфонил)] амино)этокси-6-метоксихиназолина (86 мг, 64%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; CF3COOD) 2,96 (с, 3Н); 3,28 (с, 3Н); 3,47 (т, 2Н); 3,6-3,7 (м, 4Н); 4,02 (с, 3Н); 4,37 (т, 2Н); 7,37 (с, 1Н); 7,46 (д, 1Н); 7,64 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,15 (с, 1H); 8,88 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 499 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 47,2, Н 4,9, N 10,2%. C21H24N4O5ClFS
1HCl. Требуется: С 47,1, Н 4,7, N 10,5%. Пример 75Используя методику, аналогичную методике Примера 74, смесь 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метиламиноэтокси)-хиназолина (102 мг, 0,27 ммоль) (полученного, как описано для исходного соединения в Примере 60) и триэтиламина (0,1 мл, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (17 мл) обрабатывали 3-морфолинопропилсульфонилхлоридом (75 мг, 0,28 ммоль) (WO 930181), получая после очистки и образования гидрохлоридной соли гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-([N-метил-N-[3-морфолинопропилсульфонил] амино)этокси)хиназолина (96 мг, 54%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СООD) 2,1-2,2 (м, 2Н); 3,0 (с, 3Н); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,2-3,3 (м, 2Н); 3,3-3,4 (м, 2Н); 3,45 (д, 2Н); 3,65-3,8 (м, 4Н); 3,95 (д, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 4,39 (т, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 568 [МН]+. Пример 76
К смеси 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (111 мг, 0,35 ммоль) (полученного, как описано для исходного продукта в Примере 2), трифенилфосфина (312 мг, 1,19 ммоль) и (S)-1-(3-гидроксипропил)-2-(N,N-диметилкарбамоил)пирролидина (84 мг, 0,42 ммоль) в хлористом метилене (10 мл), охлажденной до 0oС, в атмосфере азота прикапывали диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл, 1,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут при 0oС, давали нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение 22 часов. Дополнительно прибавляли (S)-1-(3-гидроксипропил)-2-(N, N-диметилкарбамоил)пирролидин (10 мг, 0,05 ммоль), трифенилфосфин (35 мг, 0,13 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (20 мкл, 0,13 ммоль) и затем смесь перемешивали еще 2 часа. Смесь распределяли между водой и хлористым метиленом и водную фазу доводили до рН 2 2М соляной кислотой. Водный слой отделяли, доводили до рН 9 гидрокарбонатом натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя хлористым метиленом/метанолом (85/15, затем 75/25 и 60/40). Очищенный продукт растворяли в хлористом метилене (5 мл) и метаноле (1 мл), добавляли 3,9М хлористый водород в эфире (0,5 мл) и смесь разбавляли эфиром. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид (S)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-(2-(N, N-диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолина (86 мг, 32%). 1H ЯМР спектр: (ДМСО-d6; СF3СОOD) 1,8-1,95 (м, 2Н); 2,1-2,3 (м, 4Н); 2,92 (c, 3Н); 3,0 (с, 3Н); 3,2-3,45 (м, 3Н); 3,75-3,85 (м, 1Н); 4,0 (с, 3Н); 4,32 (т, 2Н); 4,75 (т, 1Н); 7,4 (c, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,65 (т, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н). Масс-спектр-ESI: 502 [MH]+. Элементный анализ:
Найдено: С 50,2, Н 5,5, N 11,6%. С25Н29N5O3СlF
1H2O2HCl. Требуется: С 50,6, Н 5,6, N 11,8%. Исходный продукт получали следующим образом:Смесь (S)-2-(N, N-диметилкарбамоил)пирролидина (426 мг, 3 ммоль (Chem. Pharrr. Bull, 1973, 21, 2112-2116), 3-бром-1-пропанола (0,41 мл, 4,5 ммоль) и карбоната калия (829 мг, 6 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Смесь оставляли охлаждаться и распределяли между хлористым метиленом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя хлористым метиленом/метанолом (градиент от 90/10 до 60/40), получая (S)-1-(3-гидроксипропил)-2-(N,N-диметилкарбамоил)пирролидин (290 мг, 48%). 1H ЯМР спектр: (CDCl3; CD3COOD) 1,8-2,1 (м, 4Н); 2,2-2,3 (м, 1Н); 2,6-2,7 (м, 1Н); 3,0 (с, 3Н); 3,10 (с, 3Н); 3,4-3,6 (м, 3Н); 3,75-3,85 (м, 3Н); 5,05 (м, 1Н)
Масс-спектр-ESI: 223 [MNa]+
Пример 77
Далее показаны представители стандартных лекарственных форм, содержащие соединение формулы Iа или его фармацевтически приемлемую соль (здесь и далее соединение X), для терапевтического или профилактического использования на людях:
(a) Таблетка I, мг/таблeтку
Соединение Х - 100
Лактоза Ph. Eur. - 182,75
Кроскармеллоза натрия - 12,0
Паста кукурузного крахмала (5% маc./об. пасты) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(b) Таблетка II, мг/таблетку
Соединение Х - 50
Лактоза Ph. Eur. - 223,75
Кроскармеллоза натрия - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% маc./об. пасты) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(c) Таблетка III, мг/таблетку
Соединение Х - 1,0
Лактоза Ph. Eur. - 93,25
Кроскармеллоза натрия - 4,0
Паста кукурузного крахмала (5% маc./об. пасты) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
(d) Капсула, мг/капсулу
Соединение Х - 10
Лактоза Ph. Eur. - 488,5
Стеарат магния - 1,5
(e) Инъекция I (50 мг/мл)
Соединение Х - 5,0% маc./об. 1н. раствор гидроксида натрия - 15,0% маc./об. 0,1н. соляная кислота - (для установления рН 7,6)
Полиэтиленгликоль 400 - 4,5% маc./об. Вода для инъекций - До 100%
(f) Инъекция II (10 мг/мл)
Соединение Х - 1,0% маc./об. Фосфат натрия БФ - 3,6% маc./об. 0,1н. раствор гидроксида натрия - 15,0% маc./об. Вода для инъекций - До 100%
(g) Инъекция III (1 мг/мл, забуференный до рH 6)
Соединение Х - 0,1% маc./об. Фосфат натрия БФ - 2,26% маc./об. Лимонная кислота - 0,38% маc./об. Полиэтиленгликоль 400 - 3,5% маc./об. Вода для инъекций - До 100%
Примечание
Вышеуказанные композиции могут быть получены обычными способами, хорошо известными в фармацевтической практике. Таблетки (а)-(с) могут быть снаружи покрыты обычными способами, например, покрыты ацетатфталатом целлюлозы.
Формула изобретения
где m является целым числом 1 или 2;
R1 представляет собой водород, нитро или C1-3алкокси;
R2 представляет собой водород или нитро;
R3 представляет собой гидрокси, галоген, C1-3алкил, C1-3алкокси, C1-3алканоилокси или циано;
X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -SO2-;
R4 выбран из одной из следующих тринадцати групп: 1) С1-5алкилR12 (где R12 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из диоксоланила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тиоморфолинила, имидазолидинила, морфолинила, пиперазинила и тетрагидропиранила, причем данная гетероциклическая группа связана с С1-5алкилом через атом углерода, и эта гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и С1-4алкоксикарбонила) или С1-5алкилR13 (где R13 представляет собой группу, выбранную из пирролидин-1-ила, имидазолидин-1-ила и тиоморфолино, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, С1-4алкила, C1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N, N-ди(C1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и С1-4алкоксикарбонила); 2) С2-5алкенилR14 (где R14 представляет собой пирролидинил или морфолинил); 3) С2-5aлкинилR15 (где R15 представляет собой морфолинил); 4) C1-5aлкилX2C1-5aлкилXЗR16 (где X2 представляет собой -О-, -NR17CO-, -NR20SO2- или -NR21- (где R17, R20 и R21 каждый независимо представляет собой C1-3алкил), X3 представляет собой -О- и R16 представляет собой водород или C1-3алкил); 5) C1-5алкилХ4CОR22 (где X4 представляет собой -NR23(где R23 представляет собой водород или C1-3алкил) и R22 представляет собой -NR24R25 или -OR26 (где R24, R25 и R26 представляют собой С1-4алкил)); 6) С1-5алкилХ5R27 (где X5 представляет собой -О-, карбонил или -NR32- (где R32 представляет собой водород или C1-3алкил) и R27 представляет собой циклопентил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролидинила и тетрагидропиранила, причем указанный циклопентил или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, С1-4алкила, C1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и С1-4алкоксикарбонила, или R27 представляет собой C1-3алкил, при условии, что когда R27 представляет собой C1-3алкил, X5 представляет собой -S-, -SO-, -SO2- или -NR31SO2- (где R31 представляет собой водород или C1-3алкил)); 7) С1-3алкоксиС2-4алкил при условии, что X1 представляет собой -S-, -SO- или -SO2-; 8) С1-3алкоксиС2-4алкил или С1-4алкил при условии, что X1 представляет собой -O-; 9) С1-5алкилХ6C1-5алкилR33 (где X6 представляет собой -О-, -NR37SO2- (где R37 представляет собой водород или C1-3алкил) и R33 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, морфолинила и пиперазинила, причем данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и С1-4алкоксикарбонила); 10) R39 (где R39 является группой, выбранной из пирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и C1-4алкоксикарбонила); 11) C1-5алкилR40 (где R40 представляет собой пиперазин-1-ил, который имеет один заместитель, выбранный из С1-4алканоила, С1-4алкоксикарбонила и С1-4гидроксиалкила); 12) С1-5алкилR43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алканоила и C1-4алкоксикарбонила), при условии, что, когда R4 представляет собой С1-5алкилR43, X1 представляет собой -S-, -SO- или -SO2-; и 13) С1-5алкилR44 (где R44 представляет собой морфолино, который имеет по крайней мере один и необязательно два заместителя, выбранных из оксо, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-4алкил) карбамоила, С1-4алканоила и С1-4алкоксикарбонила); при дополнительном условии, что, когда R4 выбирают из группы 8), R1 и/или R2 представляет/представляют собой нитро, или, по крайней мере, один R3 представляет собой C1-3алканоилокси,
и его соли. 2. Производное хиназолина по п.1, где R1 представляет собой водород, нитро, метокси или этокси. 3. Производное хиназолина по п.1 или 2, где R1 представляет собой метокси. 4. Производное хиназолина по любому одному из пп.1-3, где R2 представляет собой водород. 5. Производное хиназолина по любому одному из предшествующих пунктов, где фенильная группа, содержащая (R3)m, имеет формулу II
где Ra представляет собой водород, метил, фтор или хлор;
Rb представляет собой водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
Rc представляет собой водород или гидрокси;
Rd представляет собой водород, фтор или хлор. 6. Производное хиназолина по любому одному из предшествующих пунктов, где m равно 2. 7. Производное хиназолина по любому одному из предшествующих пунктов, где фенильная группа, имеющая (R3)m заместитель, является 4-хлор-2-фторфенильной группой или 4-бром-2-фторфенильной группой. 8. Производное хиназолина по любому одному из предшествующих пунктов, где X1 представляет собой -О- или -S-. 9. Производное хиназолина по любому одному из предшествующих пунктов, где X1 представляет собой -О-. 10. Производное хиназолина по любому одному из пп.1-7, где 4 выбран из одной из следующих одиннадцати групп: 1) С1-4алкилR12 (где R12 является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила) или С2-4aлкилR45 (где R45 представляет собой группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила); 2) 1-R46проп-1-ен-3-илa, 1-R46бут-2-ен-4-ила, 1-R46бут-1-ен-3-ила, 1-R46пент-2-eн-4-илa или 2-R46пeнт-3-eн-5-илa (где R46 представляет собой пирролидинил или морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкенильной группой через атом углерода), или 1-R47бут-2-ен-4-ила, 1-R47пент-2-ен-4-ила или 2-R47пeнт-3-eн-5-илa (где R47 представляет собой пирролидинил или морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкенильной группой через атом азота); 3) 1-R48проп-1-ин-3-ила, 1-R48бут-2-ин-4-ила, 1-R48бут-1-ин-3-ила, 1-R48пeнт-2-ин-4-илa или 2-R48пeнт-3-ин-5-илa (где R48 представляет собой морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом углерода), или 1-R49бут-2-ин-4-илa, 1-R49пент-2-ин-4-ила или 2-R49пeнт-3-ин-5-илa (где R49 представляет собой морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом азота); 4) С2-3алкилХ2C1-3алкилХ3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено в п.1, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил); 5) С2-3алкилХ4CОR22 (где X4 является таким, как определено в п. 1, и R22 представляет собой -NR24R25 или -OR26 (где R24, R25 и R26 представляют собой водород или С1-4алкил); 6) C2-3aлкилX5R27 (где X5 такой же, как определено в п.1, и R27 представляет собой группу, выбранную из циклопентила, пирролидинила и пиперидинила, причем указанная группа связана с X5 через атом углерода и указанная группа может иметь один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, C1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, карбамоила, С1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила, или R27 представляет собой C1-3алкил, при условии, что, если R27 представляет собой C1-3алкил, то X5 представляет собой -S-, -SO-, -SO2- или -NR31SO2- (где R31 представляет собой водород или C1-3алкил))); 7) С1-2алкоксиС2-3алкил при условии, что Х1 представляет собой -S-, -SO- или -SO2-; 8) C2-3aлкилX6C2-3aлкилR33 (где X6 такой же, как определено в п.1, и R33 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, морфолинила и пиперазинила, причем данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила); 9) С2-3алкилR40 (где R40 представляет собой пиперазин-1-ил, имеющий один заместитель, выбранный из ацетила, С1-2алкоксикарбонила и С1-2гидроксиалкила); 10) С2-3алкилR43 (где R43 представляет собой морфолино, может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, C1-3алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, С1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и С1-2алкоксикарбонила), при условии, что, если R4 представляет собой С2-3алкилR43, то X1 представляет собой -S-, -SO- или -SO2-; и 11) С2-3алкилR44 (где R44 представляет собой морфолино, имеющий, по крайней мере, один и необязательно два заместителя, выбранных из оксо, С1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и С1-2алкоксикарбонила). 11. Производное хиназолина по п.10, где R4 выбран из одной из следующих девяти групп: 1) С1-3алкилR12 (где R12 является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, С1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила) или С2-3алкилR45 (где R45 представляет собой группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-2aлкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила); 2) 1-R50бут-2-ен-4-ила (где R50 представляет собой группу, выбранную из пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила и морфолино); 3) 1-R51бут-2-ин-4-ила (где R51 представляет собой морфолино); 4) C2-3aлкилX2C1-3aлкилX3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено в п.1, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил); 5) С1-2алкоксиС2-3алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, -SO- или -SО2-; 6) 2-(3,3-диметилуреидо)этила, 3-(3,3-диметилуреидо)пропила, 2-(1,3,3-триметилуреидо)этила, 3-(1,3,3-триметилуреидо)пропила, 2-(изопропоксикарбониламино)этила, 3-(изопропоксикарбониламино)пропила, 2-(изобутоксикарбониламино) этила, 3-(изобутоксикарбониламино)пропила, 2-(трет.-бутоксикарбониламино)этила или 3-(трет.-бутоксикарбониламино)пропила; 7) С2-3алкилХ5R27 (где R27 представляет собой С1-2алкил и X5 представляет собой -S-, -SO-, -SO2- или NR31SO2- (где R31 представляет собой водород или C1-3алкил)); 8) C2-3aлкилX6C2-3aлкилR33 (где X6 такой, как определено в п.1, и R33 представляет собой группу, выбранную из морфолино, 2-оксопирролидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-метилпиперазин-1-ила); и 9) С2-3алкилR43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, C1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и С1-2алкоксикарбонила), при условии, что, если R4 представляет собой С2-3алкилR43, то X1 представляет собой -S-, -SO- или -SO2-. 12. Производное хиназолина по п.10 или 11, где R4 выбран из одной из следующих восьми групп: 1) С1-3алкилR12 (где R12 представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-2-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил-пирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиперазин-2-ил, 1-метилпиперазин-2-ил, 4-метилпиперазин-2-ил, 1,4-диметилпиперазин-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, 4-метилморфолин-2-ил или 4-метилморфолин-3-ил) или С2-3алкилR45 (где R45 представляет собой пирролидинил-1-ил, тиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-(N-метилкарбамоил)пирролидин-1-ил, 2-(N,N-димeтилкapбaмoил)пирролидин-1-ил, 2-карбамоилпирролидин-1-ил, 2-оксоимидазолидин-1-ил или 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил); 2) 1-R50бут-2-eн-4-илa (где R50 представляет собой пирролидин-1-ил или морфолино); 3) 1-R51бут-2-ин-4-ила (где R51 представляет собой морфолино); 4) С2-3алкилХ2C1-3алкилХ3R16 (где X2 и X3 являются такими, как определено в п. 1, и R16 представляет собой водород или C1-3алкил); 5) С1-2алкоксиС2-3алкил, при условии, что X1 представляет собой -S-, -SO- или -SО2-; 6) C2-3aлкилX5R27 (где R27 представляет собой С1-2алкил и X5 представляет собой -S-, -SO-, -SO2- или NR31SO2- (где R31 представляет собой водород или C1-3алкил)); 7) С2-3алкилХ6C2-3алкилR33 (где X6 такой, как определено в п. 1, и R33 представляет собой группу, выбранную из пирролидин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и морфолино); и 8) С2-3алкилR43 (где R43 представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, С1-2алкила и C1-2гидроксиалкила), при условии, что, если R4 представляет собой С2-3алкилR43, то X1 представляет собой -S-, -SO- или -SO2-. 13. Производное хиназолина по п.1 формулы Iа
где R1a представляет собой водород или метокси;
R2a представляет собой водород;
фенильная группа, содержащая (R3a)mа, представляет собой 4-хлор-2-фторфенильную группу или 4-бром-2-фторфенильную группу;
X1a представляет собой -О- или -S-;
R4a выбран из одной из следующих одиннадцати групп: 1) С1-4алкилR7a (где R7a является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила) или C2-4aлкилR8a (где R8a представляет собой группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила); 2) 1-R9aпpoп-l-eн-3-илa, 1-R9aбут-2-ен-4-ила, 1-R9aбут-1-ен-3-ила, 1-R9aпeнт-2-eн-4-илa или 2-R9aпeнт-3-eн-5-илa (где R9a представляет собой пирролидинил или морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкенильной группой через атом углерода), или 1-R10aбут-2-eн-4-илa, 1-R10aпент-2-ен-4-ила или 2-Rl0aпeнт-3-eн-5-илa (где R10a представляет собой пирролидинил или морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкенильной группой через атом азота); 3) 1-R11aпроп-1-ин-3-ила, 1-R11aбут-2-ин-4-ила, 1-R11aбут-1-ин-3-ила, 1-R11aпeнт-2-ин-4-илa или 2-R11aпeнт-3-ин-5-илa (где Rlla представляет собой морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом углерода), или 1-R12aбут-2-ин-4-ила, 1-R12aпент-2-ин-4-ила или 2-R12aпeнт-3-ин-5-илa (где R12a представляет собой морфолинил, причем указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом азота); 4) C2-3aлкилX2aCl-3aлкилX3aR13a (где X2a представляет собой -О-, -NR14aCO- или -NR15a (где R14a и R15a каждый независимо представляет собой С1-2алкил), X3 представляет собой -О- и R13a представляет собой водород или C1-3алкил); 5) C2-3aлкилX4aCOR16a (где Х4a представляет собой -NR17a- (где R17a представляет собой водород или C1-3алкил) и R16a представляют собой -NR18aR19a или -OR20a (где R18a, R19a и R20a представляют собой С1-4алкил)); 6) C2-3aлкилX5aR21a (где Х5a представляет собой карбонил, -O- или -NR24a- (где R24a представляет собой водород или C1-2алкил) и R21a представляет собой группу, выбранную из циклопентила, пирролидинила и пиперидинила, причем указанная группа связана с X5a через атом углерода и указанная группа может иметь один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила, или R21a представляет собой C1-3алкил, при условии, что, если R21а представляет собой C1-3алкил, то Х5a представляет собой -S-, -SO-, -SO2- или -NR23aSO2- (где R23a представляет собой водород или С1-2алкил))); 7) С1-2алкоксиС2-3aлкила, при условии, что Х13 представляет собой -S-; 8) C2-3aлкилX6aC2-3aлкилR25a (где Х6a представляет собой -О- или -NR23aSO2- (где R27a представляет собой водород или С1-2алкил) и R25a представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, морфолинила и пиперазинила, причем данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила); 9) C2-3aлкилR29a (где R29a представляет собой пиперазин-1-ил, имеющий один заместитель, выбранный из ацетила, С1-2алкоксикарбонила и C1-2гидроксиалкила); 10) С2-3алкилR32a (где R32a представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, С1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила), при условии, что, если R4a представляет собой C2-3aлкилR32a, то Х1a представляет собой -S-; и 11) C2-3aлкилR33a (где R33a представляет собой морфолино, имеющий, по крайней мере, один и необязательно два заместителя, выбранных из оксо, С1-2алкила, C1-2гидроксиалкила, карбамоила, C1-2алкилкарбамоила, N,N-ди(С1-2алкил)карбамоила, ацетила и C1-2алкоксикарбонила);
и его соли. 14. Производное хиназолина по п.1, выбранное из:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(1,3-диоксолан-2-илметокси)-6-метоксихиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-морфолинобут-2-ин-1-илокси)хиназолина,
(Е)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-морфолинобут-2-ен-1-илокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(3-(2,6-диметилморфолино)пропокси)-6-метоксихиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-([N-метил-N-метилсульфонил] амино)пропокси)хиназолина,
7-(2-[N-трет-бутоксикарбониламино] этокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-([N-метил-N-метилсульфонил]амино)пропокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-оксоморфалино)этокси)хиназолина,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-оксоморфалино)этокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолина,
(S)-4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолина,
(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)хиназолина,
(S)-7-(3-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)пропокси)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метоксихиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)хиназолина и
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина,
и его солей. 15. Производное хиназолина по п.1, выбранное из:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолина,
4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метоксихиназолина,
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-пирролидин-1-ил)этокси)этокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-[4-метилпиперазин-1-ил] этокси)этокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропилтио)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-([N-метил-N-метоксиацетил] амино)этокси)хиназолина и
4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)хиназолина,
и его солей. 16. Производное хиназолина по п.1, выбранное из:
(Е)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси)хиназолина,
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолина,
(S)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолина и
(R)-4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-ил)метоксихиназолина,
и его солей. 17. Производное хиназолина по п.1, выбранное из:
4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолина и его солей. 18. Производное хиназолина по п.1 формулы I
где m является целым числом 1 или 2;
R1 представляет собой водород, нитро или C1-3алкокси;
R2 представляет собой водород или нитро;
R3 представляет собой гидрокси, галоген, C1-3алкил, C1-3алкокси, C1-3алканоилокси или циано;
X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -SO2-;
R4 выбран из одной из следующих восьми групп: 1) С1-5алкилR12 (где R12 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из диоксоланила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тиоморфолинила, имидазолидинила, морфолинила, пиперазинила и тетрагидропиранила, причем данная гетероциклическая группа связана с С1-5алкилом через атом углерода и данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, С1-4алкила и С1-4гидроксиалкила) или С1-5алкилR13 (где R13 представляет собой группу, выбранную из пирролидин-1-ила, имидазолидин-1-ила и тиоморфолино, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-4алкила и C1-4гидроксиалкила); 2) С2-5aлкенилR14 (где R14 представляет собой пирролидинил или морфолинил); 3) С2-5алкинилR15 (где R15 представляет собой морфолинил); 4) С1-5алкилХ2C1-5-алкилХ3R16 (где X2 представляет собой -О-, -NR17CO-, -NR20SO2- или -NR21- (где R17, R20 и R21 каждый независимо представляет собой C1-3алкил), X3 представляет собой -О- и R16 представляет собой водород или C1-3алкил); 5) С1-5алкилХ4CОR22 (где X4 представляет собой -NR23- (где R23 представляет собой водород или C1-3алкил) и R22 представляет собой -NR24R25 или -OR26 (где R24, R25 и R26 представляют собой С1-4алкил)); 6) С1-5алкилХ5R27 (где X5 представляет собой -О- или -NR32- (где R32 представляет собой водород или C1-3алкил) и R27 представляет собой циклопентил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролидинила и тетрагидропиранила, причем указанный циклопентил или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-4алкила и C1-4гидроксиалкила); 7) С1-3алкоксиС2-4алкила, при условии, что X1 представляет собой -S-; и 8) С1-3алкоксиС2-4алкила или С1-4алкила, при условии, что X1 представляет собой -О-; при дополнительном условии, что, когда R4 выбирают из группы 8), R1 и/или R2 представляет/представляют собой нитро, или, по крайней мере, один R3 представляет собой C1-3алканоилокси;
и его соли. 19. Производное хиназолина по п.18, где R1 представляет собой метокси. 20. Производное хиназолина по п.18 или 19, где R2 представляет собой водород. 21. Производное хиназолина по любому одному из пп.18-20, где фенильная группа, содержащая (R3)m, имеет формулу II
где Ra представляет собой водород, метил, фтор или хлор;
Rb представляет собой водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
Rc представляет собой водород или гидрокси;
Rd представляет собой водород, фтор или хлор. 22. Производное хиназолина по любому одному из пп.18-21, где X1 представляет собой -О-. 23. Производное хиназолина по любому одному из предшествующих пунктов в виде фармацевтически приемлемой соли. 24. Способ получения производного хиназолина формулы I или его соли, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы III
где R1, R2, X1 и R4 являются такими, как определено в п.1;
L1 представляет собой замещаемую группу,
с соединением формулы IV
где R3 и m являются такими, как определено в п.1,
с получением при этом соединений формулы I и их солей, и, когда требуется фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием, с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 25. Способ получения производного хиназолина формулы I или его соли, как определено в п.1, и где заместитель Х1 представляет собой -О-, -S- или -SO2, включающий взаимодействие соединения формулы VI
где X1, m, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в п.1,
с соединением формулы VII
R4-L1 (VII)
где R4 является таким, как определено в п.1, и L1 определено в п.24,
и, когда требуется фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием, с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 26. Способ получения производного хиназолина формулы I или его соли, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы VIII
с соединением формулы IX
R4-X1-H (VII)
где R1, R2, R3, R4, m и X1 являются такими, как определено в п.1;
L1 определено в п.24,
и, когда требуется фармацевтически приемлемая соль производного хинаэолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием, с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 27. Способ получения производного хиназолина формулы I или его соли, как определено в п.1, и где R4 представляет собой С1-5алкилR53 [где R53 выбирают из одной из следующих трех групп: 1) X7R27 (где X7 представляет собой -О- или -NR56 (где R56 представляет собой водород или C1-3алкил) и R27 является таким, как определено в п.1); 2) Х8C1-5алкилХ3R16 (где X8 представляет собой -О-, -NR57CO-, -NR58SO2- или -NR59 (где R57, R58 и R59 представляют собой C1-3алкил) и X3 и R16 являются такими, как определено в п.1); и 3) Х9C1-5алкилR33 (где X9 представляет собой -О- или -NR61SO2- (где R61 представляет собой водород или C1-3алкил) и R33 является таким, как определено в п. 1); ] , или где R4 представляет собой С2-5aлкилR45 (где R45 представляет собой группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, причем указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, C1-3алкила, C1-3гидроксиалкила, карбамоила, C1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(С1-3алкил)карбамоила, С2-3алканоила и C1-3алкоксикарбонила);
включающий взаимодействие соединения формулы X
где X1, R1, R2, R3, R4, m являются такими, как определено в п.1;
L1 определено в п.24;
R63 представляет собой С1-5алкил)
с соединением XI
R53-H (XI)
где R53 является таким, как определено выше,
или с соединением формулы ХIа
R45-H (XIa)
где R45 является таким, как определено выше;
R63 в соединении Х представляет собой С2-5алкил,
с получением соединения формулы I; и, когда требуется фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием, с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли. 28. Фармацевтическая композиция для достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. 29. Способ достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1. 30. Соединение формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для производства лекарственного препарата для достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровных животных, таких, как человек. Приоритеты по пунктам:
09.05.1997 - по пп.1-13, 16-17, 24-30;
23.09.1997 по пп.14-15;
25.09.1996 по пп.18-22;
25.09.1996, 09.05.1996 и 23.09.1977 по п.23 в зависимости от его подчиненности.
PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
АСТРАЗЕНЕКА САС (FR),
Синджента Лимитед (GB)
(73) Патентообладатель:
АстраЗенека ЮКей Лимитед (GB)
Договор № РД0005119 зарегистрирован 22.12.2005
Извещение опубликовано: 20.02.2006 БИ: 05/2006
Похожие патенты:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона, используемого в качестве антифибриллярного и антиаритмического агента, общей формулы включающий стадии: а) взаимодействия 1- [[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-2,4-имидазолидиндиона формулы с реагентом с углеродной цепью, выбранным из 1-бром-4-хлорбутана, 1,4-дихлорбутана, 1,4-дибромбутана и их смесей, в присутствии слабого основания, выбранного из группы, включающей карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, и полярного апротонного растворителя с образованием 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона и b) взаимодействия указанного сырого 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона с 4-метилпиперазином с образованием 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, используемых в качестве антифибриллярных и антиаритмических агентов, общей формулы где R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SО3H, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси; R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила; и А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил- или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащий по крайней мере один азот, и R4 присоединен к данному азоту; включающий стадии: а) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины, имеющей формулу с реагентом с углеродной цепью, выбранным из 1-бром-4-хлорбутана, 1,4-дихлорбутана, 1,4-дибромбутана и их смесей, в присутствии слабого основания, выбранного из группы, включающей карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и полярного апротонного растворителя с образованием 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона; и b) взаимодействия указанного сырого 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины
Производные пиримидинилоксиалканамидов и фунгициды для сельского хозяйства или садоводства // 2194040
Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе
Бициклические ароматические аминокислоты // 2187506
Изобретение относится к новому способу получения диастереомерной смеси пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib и их фармацевтически приемлемых солей, где R1 является C1-С6 алкилом, R2 является C1-С6 алкилом, галоген C1-С6 алкилом или фенилом или замещенным фенилом, R3 является водородом или галогеном; m = 0, 1 или 2, в котором указанная смесь является высокообогащенной соединением формулы Iа
Изобретение относится к новому кристаллическому (-)-3R,4R-транс-7-метокси-2,2-диметил-3-фенил-4-{ 4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси] фенил} хромана гидрофумарату, к способу его получения, фармацевтической композиции на его основе и способу уменьшения или предупреждения разрежения кости, включающему введение пациенту эффективного количества указанного нового соединения
Изобретение относится к новому способу получения соединений формулы I где А представляет собой C1-С6-алкил, арил, который моно- или дизамещен F, Cl, Br, ОСН3, C1-С3-алкилом или бензилом, - ингибиторов 5-липоксигеназы, полезных для лечения или облегчения воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний
Изобретение относится к новым производным барбитуровой кислоты и фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибирования металлопротеаз
Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов // 2196137
Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, в которой Z означает -О-, -NH- или -S-; m = 1-5, целое число при условии, что когда Z обозначает -NH-, m = 3 - 5; R1 - водород, С1-3алкокси; R2 - водород; R3 - гидрокси, галоген, C1-3алкил, С1-3-алкокси, C1-3алканоилокси, трифторметил или циано; X1 обозначает -О-, -NR7, -NR8CO-, где R7 и R8 каждый - водород, C1-3алкил; R4 выбирают в одной из перечисленных в п.1 формулы изобретения семи групп, исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилино)-6,7-диметоксихиназолин, или их солям
Изобретение относится к замещенным 1-фенилпиразол-3-карбоксамидам формулы (Iа), в которой R1x находится в положении 4 или 5 и обозначает группу -T-CONRaRb, в которой Т обозначает прямую связь или (C1-C7)-алкилен; NRaRb обозначает группу, выбранную из (а), (б), (в); R5 и R6 обозначают, независимо друг от друга, водород, (C1-C6)-алкил, (С3-С8)-алкенил или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, замещенного в положении 4 заместителем R9; R7 обозначает водород, (С1-С4)-алкил или бензил; R8 обозначает водород, (С1-С4)-алкил или R7 и R8 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С3-С5)-циклоалкан; R9 обозначает водород, (C1-C4)-алкил, бензил или группу -X-NR'5R'6, в которой R'5 и R'6 обозначают, независимо друг от друга, (C1-C6)-алкил; R10 обозначает водород, (С1-С4)-алкил; s= 0-3; t=0-3 при условии, что (s+t) в одной и той же группе больше или равно 1; двухвалентные радикалы А и Е вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют насыщенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 звеньев, который, кроме того, может быть замещен одним или несколькими (С1-С4)-алкилами; R2x и R3x обозначают, независимо друг от друга, водород, (С1-С6)-алкил, (С3-C8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкилметил при условии, что R2x и R3x не обозначают одновременно водород или R2x и R3x вместе образуют тетраметиленовую группу; и их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I), где Y1 представляет -О-, -S-, -NR5CO-, где R5 представляет водород; R1 представляет водород или C1-3алкокси; R2 представляет водород; m представляет целое число от 1 до 5; R3 представляет гидрокси, галоген, С1-3алкил, С1-3алкокси, С1-3алканоилокси, трифторметил или циано; R4 представляет одну из пяти групп, которая является необязательно замещенной пиридоновой, фенильной или ароматической гетероциклической группой с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, или содержит такую группу; и их солям, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента
Сульфониламинокарбоновые кислоты // 2193027
Изобретение относится к сульфониламинокарбоновым кислотам формулы и/или их стереоизомерным формам, и/или физиологически приемлемым солям, где R1 означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой С1-С6-алкил-О, галогеном, трифторметилом, группой С1-С6-алкил-О-С(О)-, метилендиокси-, R4-(R5)N-; триазол, тиофен, пиридин; R2 означает Н, С1-С6 алкил; R4 и R5 являются одниковыми или разными и означают Н, С1-С6-алкил; R3 означает Н, С1-С10-алкил, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом, С2-С10-алкенил, R2-S(O)n-C1-C6-алкил, где n означает 0, 1, 2; R2-S(O)(=NH)-(С1-С6)-алкил и другие или R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы II: где r означает 0, 1, 2, 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -O-, и/или атом углерода в цикле частично формулы II однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН2)m, где m означает нуль; Х означает -СН=СН- или S
Изобретение относится к ациламиноалкениленамидным производным формулы (I), где R обозначает фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, R1 - водород, алкил, R2 - водород, алкил или фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, R3 - фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, или обозначает нафтил, lH-индол-3-ил или 1-алкилиндол-3-ил, R4' и R4"- водород, алкил, причем один из радикалов R4' и R4" - водород, и R5 - циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его соль
Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты // 2183631
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами
N-замещенные 2-цианопирролидины // 2180901
Изобретение относится к N-(N'-замешенный глицил)-2-цианопирролидину формулы I, где R обозначает: а) 1R1aN (CH2)m-, где R1 обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой; R1a обозначает водород или С1-С8 алкил, m равно 2,3, б) С3-С12 циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, в) R2(CH2)n-, где либо R2 обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно однозамещенной в фенильном кольце гидроксиметилом; или обозначает С1-С8 алкил, [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, пиридинильный или нафтильный фрагмент, или циклогексенил, или адамантил и n равно 1-3, либо R2 обозначает феноксигруппу; и n равно 2; г) (R3)2CH(CH2)2-, где каждый R3 независимо обозначает фенил; д) R4(CH2)р-, где R4 обозначает 2-оксопирролидинил или С2-С4 алкокси; и р равно 2-4, е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, ж) R5, который обозначает инданил пиперидинильный фрагмент, необязательно замещенный бензилом, [2.2.1] - или [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, адамантил или С1-С8 алкил, необязательно одно- или многозамещенный независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно одно- или двузамещенным выбранным независимо друг от друга С1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой или галогеном, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли
4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2180659
Изобретение относится к 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онам общей формулы I, где R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, незамещенный или замещенный однократно - трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N, N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-CO-NH-, А-О-СО-NH-, А-О-СО-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут обозначать Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, или О, которое может быть замещено А), А-СО-NH-SO2-, A-CO-NA-SO2-, (А-SO2-)2N-, тетразолилом фенил; или пиридил; R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил; R3 обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-5 С-атомами или СF3 А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или СF3, а также к их солям
Изобретение относится к производным пропаноламина формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 означают фенил, нафтил, пиридил, тиенил, пиримидил, тиазолил, хинолил, пиперазинил, оксазолил, которые могут быть замещены галогеном, ОН, NO2, NH2, COOH и др., R3-R8 означают водород, гидроксил, (С1-С8)-алкоксил, NH2, -NHR9, -N(R9)R10, R9-R10 означают водород или (С1-С8)алкил, Х означает СН или N, Y означает СН или N, при условии, что остатки R1, R2, X и Y одновременно не означают R1 - фенил, R2 - фенил, Х - СН, Y - СН
