Композиция для термовременного индикатора паровой стерилизации

 

Изобретение относится к области термометрии. Изобретение позволяет обеспечить сохранность цвета композиции в течение длительного времени хранения, а также обеспечивает возможность использования одного и того же состава для всего температурного диапазона стерилизации. Изобретение содержит смесь кислого амина, основания и компонента-регистратора, представляющего собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов и меняющего свой цвет в кислой области, при следующих соотношениях, мас.%: кислый амин 19,9-89,9, основание 9,0-80, компонент-регистратор 0,1-15,0. В качестве основания изобретение содержит мочевину и/или ее аналоги. В качестве кислого амина содержит кислую мочевину и/или кислый гуанид. В качестве компонента-регистратора изобретение содержит один из следующих рН-регистраторов или их смесь: бромфеноловый синий, конго красный, ализариновый красный, бромкрезоловый зеленый, нафтиловый красный, динитрофенол, лакмоид, метиловый красный, иодэозин, гематоксилин. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

Изобретение относится к средствам термометрии, а именно к средствам контроля работы автоклавов и паровых стерилизаторов, и может быть использовано при изготовлении химических термовременных индикаторов, для контроля процессов паровой стерилизации и дезинфекции, используемых в медицине, ветеринарии, бальнеологии, фармацевтической и пищевой отраслях промышленности, а также для контроля технологических процессов в теплотехнике.

По данным Европейской Фармакопии (European Pharmacopoeia, 3-rd edition, 1997, Strasborg, France (Европейская Фармакопея, 3-е издание, 1997, Страсбург, Франция) [1] самым надежным методом стерилизации является стерилизация насыщенным водяным паром. При паровой стерилизации надежность стерилизации составляет 10^-6, т.е. из 10⁶ простерилизованных изделий 1 изделие может оказаться не стерильным. По Европейской Фармакопии [1] и по Европейскому стандарту EN 554 (European Standard EN554: 1994 "Sterilization of medical devices - Validation and routine control of sterilization by moist heat" /Европейский стандарт EN554:1994 "Стерилизация медицинских изделий - Валидация и текущий контроль стерилизации влажным теплом"/)[2] для надежной паровой стерилизации достаточны следующие минимальные значения критических параметров насыщенного водяного пара: температура 121^oС в течение 15 минут или температура 134^oС в течение 3 минут, т.е. для надежной стерилизации данные условия должны быть обеспечены в любой труднодоступной точке стерилизуемого изделия.

На практике надежность стерилизации зависит как от используемого оборудования, так и от методов контроля соблюдения критических параметров стерилизации (температуры насыщенного водяного пара и времени выдержки), как в стерилизационной камере, так и внутри стерилизуемых изделий. Для оперативного визуального контроля используются главным образом химические индикаторы, которые при воздействии стерилизующего агента изменяют цвет. При этом цвет индикатора при соблюдении значений критических параметров должен однозначно отличаться от цвета индикатора при несоблюдении параметров стерилизации. Чем меньше этот интервал смены состояния индикатора, тем меньшие отклонения значений параметров стерилизационного режима может зафиксировать индикатор. По интервалу значений температуры и времени цветового перехода индикаторы подразделяются на 6 классов (ГОСТ РИСО 11140-1-2000. Государственный стандарт РФ, Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы. Часть 1. 2000) [3].

Композиции для индикаторов высших классов должны обеспечивать изменение цвета в узком температурно-временном интервале. Кроме этого, к индикаторам 6 класса предъявляются дополнительные требования - индикатор одного состава должен использоваться на серию стерилизационных режимов.

В химических термовременных индикаторах стерилизации время срабатывания обеспечивается кинетикой химической реакции между компонентами композиции или между компонентами и стерилизующим агентом (для паровой стерилизации - водяной пар). Кинетика химической реакции подчиняется закону Аррениуса, который выражается в виде уравнения LnK=А-Е_АКТ/RT, (1) где LnK - натуральный логарифм константы химической реакции, которую в данном случае можно принять за время срабатывания индикатора; А - константа; Е_АКТ - энергия активации химической реакции; R - газовая постоянная; Т - температура в градусах Кельвина.

Из уравнения (1) видно, что зависимость логарифма времени срабатывания индикаторов (LnK) от обратной температуры (1/Т) имеет линейный характер и наклон линии определяется величиной энергии активации химической реакции. Соответственно, энергия активации химической реакции между компонентами индикаторной композиции должна быть такой, чтобы линия срабатывания индикатора была параллельна линии, проходящей через две точки - 121^oС, 15 минут и 134^oС, 3 минуты, что позволит использовать индикатор одного состава на 2 наиболее часто используемых режима. Для этого значение энергии активации должно составлять 34-35 ккал/моль.

В композициях для химических индикаторов данного типа используются в качестве активных компонентов бесцветные соли, кислоты, эфиры или пиридины, которые при выдержке в паре гидролизуются, и компонент-регистратор, показывающий изменением своего цвета степень гидролиза этих компонентов; это - кислотно-основные (рН) или окислительно-восстановительные индикаторы (см., например, патент Великобритании 1415782, кл. G 1 B; патент США 4880466, кл. 106/31.32, 1989, патент США 5254473, кл. G 01 N 31/00, 1993). Для фиксирования качественных изменений в составе композиции достаточно небольшого содержания компонента-регистратора (от 0,1 до 10 мас.%).

Наиболее близкой к предлагаемой композиции по технической сущности и достигаемому результату является композиция для термовременного индикатора контроля процессов паровой стерилизации, содержащая смесь кислоты и ее соли, и компонент-регистратор, представляющий собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов, и меняющий свой цвет при переходе из кислой среды в щелочную (патент Великобритании 1415782, кл. G 1, 1975), Известная композиция содержит, в частности, смесь 2,4-дигидробензойной кислоты и ее натриевой соли. В качестве компонента-регистратора используется смесь метилового красного и бромтимолового синего. Изменение цвета композиции происходит при смене рН от 6 до 7,5.

Недостаток данной композиции заключается в том, что при длительном хранении индикаторов, обработанных водяным паром (изменивших цвет), со временем наблюдается инверсия цвета. Цвет термовременных индикаторов возвращается к исходному или осветляется, что не позволяет использовать термовременные индикаторы для документирования работы паровых стерилизаторов и архивирования этих документов, т.е. для длительного хранения обработанных паром индикаторов или их фрагментов в рабочих журналах или в составе архивируемых документов. Инверсия цвета в данной композиции становится возможной из-за того, что срабатывание индикатора происходит в результате обратимой реакции с изменением рН в щелочную область. Как известно, синтез дигидробензойной кислоты осуществляется из резорцина в присутствии карбанатов или СО₂ в щелочной области. В конечном состоянии данная композиция содержит в качестве продуктов реакции резорцин, СО₂ и щелочь.

Вторым недостатком данной композиции является несовпадение температурной зависимости времени изменения цвета с температурной зависимостью минимального времени стерилизации, определенной в европейском стандарте EN554 [2] (121^oС, 15 минут - 134^oС, 3 минуты), т.е. энергия активации срабатывания химического индикатора на основе этой композиции составляет 28 ккал/моль вместо 34-35 ккал/моль. Это не позволяет использовать один и тот же состав индикаторной композиции для всего температурного диапазона стерилизации 121^oС-134^oС. По этой причине для индикатора на каждый режим стерилизации необходим свой оригинальный состав композиции, или в данном случае один состав используется на два неравноценных режима: например, 121^oС, 15 минут и 134^oС, 5,3 минуты.

Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, являются обеспечение сохранности цвета композиции в течение длительного времени хранения и возможность использования одного и того же состава для всего температурного диапазона стерилизации.

Указанные результаты достигаются тем, что композиция, являющаяся смесью кислоты, основания и компонента-регистратора, представляющего собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов и изменяющего свой цвет в кислой области, в качестве кислоты содержит кислый амин при следующих соотношениях компонентов, мас.%: Кислый амин - 20,0 - 89,9 Основание - 9,0 - 80 Компонент-регистратор - 0,1 - 15,0 Эта композиция в качестве основания может содержать мочевину и/или ее аналоги: карбамид, тиомочевину, дифенилтиомочевину. В качестве кислого амина композиция может содержать кислую мочевину и/или кислый гуанидин: сернокислую, солянокислуто, фосфорнокислую, сульфаминокислую, сульфанилокислую, сульфуровокислую, уксуснокислую, лимоннокислую, щавелевокислую, оксалуровокислую, оксаминовокислую мочевину (карбамид, тиомочевину, дифенилтиомочевину) или гуанидин, также кислые соли мочевины или гуанидина с карбоновыми кислотами (янтарной, малоновой, бензойной и др.). В качестве компонента-регистратора композиция может содержать один из следующих рН-индикаторов или их смесь: бромфеноловый синий, метиловый желтый, метиловый оранжевый, бромхлорфеноловый синий, конго красный, ализариновый красный, бромкрезоловый зеленый, нафтиловый красный, динитрофенол, лакмоид, метиловый красный, иодэозин, гематоксилин. В одном частном случае композиция в качестве кислого амина может содержать сернокислый карбамид, в качестве основания - карбамид, в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий. В другом частном случае композиция в качестве кислого амина может содержать сульфаминовый гуанидин, в качестве основания - карбамид, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий. В третьем частном случае в качестве кислой мочевины композиция может содержать уксуснокислую тиомочевину, в качестве основания - карбамид, а в качестве компонента-регистратора - гематоксолин. Еще в одном частном случае композиция может содержать в качестве кислого амина солянокислую мочевину или сернокислый гуанидин, в качестве основания - карбамид, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий.

На чертеже представлена экспериментальная зависимость логарифма времени срабатывания индикатора паровой стерилизации, изготовленного на основе композиции из сернокислого карбамида, карбамида и бромфенолового синего (Пример 1), от обратной температуры его обработки.

Описываемая композиция в качестве основания может содержать мочевину и/или ее аналоги: карбамид NH₂CONH₂, тиомочевину NH₂CSNH₂, дифенилтиомочевину (C₆H₅NH)₂CS.

В качестве кислого амина может быть использована сернокислая NH₂CONH₂•H₂SO₄, солянокислая NH₂CONH₂•HCl, фосфорнокислая NH₂CONH₂•H₃PO₄, сульфаминокислая NH₂CONH₂•NH₂SO₃H, сульфанилокислая NH₂CONH₂•NH₂C₆H₄SO₃H, сульфуровокислая NH₂CONH₂•NH₂CONHSO₃H, уксуснокислая NH₂CONH₂•CH₃COOH, лимоннокислая NH₂CONH₂•C₂O₃H₂(C₂O₂H₃)₂, щавелевокислая NH₂CONH₂•C₂O₄H₂, оксалуровокислая NH₂CONH₂•NH₂CONHC₂O₃H, оксаминовокислая NН₂СОNН₂•NН₂С₂O₃Н мочевина (карбамид, тиомочевина, дифенилтиомочевина) и/или гуанидин и другие кислые соли мочевины и/или гуанидина с карбоновыми кислотами (янтарной, малоновой, бензойной и др.).

В качестве компонента-регистратора композиция может содержать один из следующих рН-индикаторов, или их смесь: бромфеноловый синий, метиловый желтый, метиловый оранжевый, бромхлорфеноловый синий, конго красный, ализариновый красный, бромкрезоловый зеленый, нафтиловый красный, динитрофенол, лакмоид, метиловый красный, иодэозин, гематоксилин.

В зависимости от силы кислоты в композиции в исходном и конечном состояниях обеспечивается разное значение рН, соответственно необходимо использовать разные рН-индикаторы для разных групп кислот. Правильное сочетание кислого амина и рН-индикатора позволяет получить смену цвета композиции в узком интервале времени.

Возможные сочетания кислых аминов и компонента-регистратора приведены в таблице 1.

В таблице 2 приведен перечень рН-индикаторов с основными характеристиками: интервал смены цвета, исходные и конечные цвета. В зависимости от типа используемого рН-индикатора обеспечиваются разные цвета химических индикаторов. Цвета индикаторов можно варьировать, добавляя в состав композиции инертные органические и неорганические красители и пигменты, например родамин - красный, малахитовый зеленый - в сочетании с желтым цветом рН-индикатора дает зеленый и т.д.

Сохранность конечного цвета индикатора при его длительном хранении обеспечивается тем, что срабатывание индикатора происходит в результате необратимой реакции - гидролиза кислого амина. Возможность же использования одного состава композиции на серию равноценных режимов обеспечивается тем, что энергия активации процесса срабатывания индикаторной композиции составляет 35 ккал/моль. В итоге линия срабатывания индикатора проходит через точки, соответствующие следующим режимам: 121^oС и 15 минут, 134^oС и 3 минуты или 121^oС и 20 минут, 134^oС и 5 минут.

Действие химического индикатора паровой стерилизации основано на реакции нейтрализации кислоты (HR), в результате чего меняется рН и наблюдается смена цвета рН-индикатора. Нейтрализация кислоты происходит в два этапа - на первом этапе происходит гидролиз мочевины (2) и кислого амина (3) с образованием аммиака: NH₂CONH₂+Н₂О-->2NH₃+СО₂ (2)
NH₂CONH₂•HR+H₂O-->2NH₃+CO₂+HR (3)
На втором этапе происходит нейтрализация кислоты:
HR+NH₃-->NH₄R (4)
В результате нейтрализации кислоты происходит изменение рН композиции, что тут же фиксируется компонентом-регистратором (рН-индикатором) сменой цвета. Например, в композиции с сернокислой мочевиной, карбамидом и бромфеноловым синим при нейтрализации кислоты исходный желто-оранжевый цвет меняется на сине-фиолетовый. На чертеже представлена температурная зависимость времени смены цвета в интервале 118-134^oС для данной композиции для состава, приведенного в примере 1. Как видно из графика, все экспериментальные точки лежат на прямой, проходящей через точки, соответствующие режимам - 121^oС 15 минут, 134^oС 3 минуты. Тангенс угла наклона этой прямой равен энергии активации срабатывания химического индикатора и соответствует процессу гидролиза кислого амина (35 ккал/моль).

При увеличении содержания мочевины (основания) в композиции скорость реакции 2 возрастает, время нейтрализации кислоты уменьшается и уменьшается необходимое время до смены цвета химического индикатора.

Изменяя соотношение мочевины и кислого амина, можно получить разное время срабатывания индикаторов при одной и той же температуре. Например, в частном случае при использовании солянокислого карбамида в смеси с карбамидом время срабатывания при 120^oС составляет: при содержании карбамида меньше 9 мас. % изменение цвета происходит за время более 3 часов, при 12 мас.% - за 60 минут, при 15 мас.% - за 50 минут, при 20 мас.% - за 45 минут, при 30 мас.% - за 35 минут, при 50 мас.% - за 20 минут, при 80 мас.% - за 4 минуты.

Режимы паровой обработки при 120^oС в течение менее 4 минут не представляют практического интереса.

При содержании в описываемой композиции компонента-регистратора менее 0,1 мас. % получаемые цвета химического индикатора очень бледные, в результате не обеспечивается достаточная контрастность цветового перехода. Содержание компонента-регистратора более 15 мас.% также ухудшает контрастность перехода за счет получения очень темных цветов.

При изготовлении химического термовременного индикатора настоящая композиция вводится в состав носителя (пористой подложки, например, фильтровальной бумаги) пропиткой из водного раствора либо наносится на носитель или подложку поливом, печатью и т. д. в виде смеси композиции и полимерного связующего. В качестве связующего можно использовать растворы простых и сложных полиэфиров - эфиры целлюлозы, эфиры поливинилового спирта, эфиры малоновой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, полистирол и т.д., в качестве растворителя - воду, спирты и эфиры, алифатические, ароматические и хлорированные углеводороды и т.д. Для улучшения технологических свойств в состав связующего допускается введение эмульгаторов, пеногасителей, загустителей (например, белых или бесцветных оксидов металлов), стабилизаторов. Для придания разных цветов исходному индикаторному пятну в состав можно ввести инертные органические и неорганические пигменты, такие как родамин - придает исходному индикаторному пятну розово-красный цвет, или малахитовый зеленый - придает зеленый оттенок, или железная охра - придает красно-коричневый оттенок.

Соотношение масс связующего и композиции не сказывается на температурно-временных параметрах срабатывания индикатора и определяется только технологией введения композиции в состав носителя.

Наиболее практичным является нанесение композиции обычной типографской печатью на полимерную подложку в виде пятен, узоров или надписей. При типографской печати в качестве полимерной подложки могут использоваться пленки из виниловых, полиолефиновых, полиэфирных, полиамидных, хлорорганических и фторорганических полимеров. Для предотвращения от механических повреждений, от вымывания горячим паром и для защиты стерилизуемых изделий от загрязнения красителем после сушки композиции индикаторная метка покрывается прозрачной полимерной пленкой вышеперечисленных составов.

Пример 1.

100 г (54 мас.%) сернокислого карбамида, 80 г (43,3 мас.%) карбамида, 5 г (2,7 мас.%) бромфенолового синего рН-индикатора отвешиваются на весах, все тщательно измельчается и перемешивается. Полученная композиция вводится в 500 г 10 мас. %-ного водного раствора поливинилового спирта. Полученным раствором пропитывают пористую бумагу, изготовленные индикаторы сушат и запаковывают в полиамидную пленку.

При выдержке термовременного индикатора в паровом стерилизаторе при 121^oС изменение желтого исходного цвета на темно-сине-фиолетовый цвет происходит за 15 минут, при 134^oС - за 3 минуты. Температурная зависимость времени срабатывания этого индикатора приведена на чертеже. Видно, что все значения срабатывания индикатора во всем температурном диапазоне лежат на прямой, которая проходит через точки, соответствующие минимальным значениям параметров паровой стерилизации и определенные стандартом EN554.

При тех же температурно-временных значениях индикатор в сухом воздухе не меняет цвета. Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют свои цвета, что позволяет использовать эти индикаторы для документирования.

Пример 2.

100 г (78,1 мас.%) уксуснокислой тиомочевины, 20 г (15,6 мас.%) тиомочевины, 8 г (6,3 мас.%) и гематоксилина отвешиваются на весах. Смесь тщательно перемешивается и измельчается. Полученная композиция высыпается в 300 г 10 мас.%-ного водного раствора поливинилпирролидона. Туда же добавляется 1 г родамина для придания розового цвета исходному индикатору, добавляется в качестве стабилизатора - 3 г полиэтиленоксида, а в качестве загустителя - 50 г диоксида титана. Полученная краска тщательно перетирается в краскотерке и наносится в виде пятен методом типографской печати на полипропиленовую пленку, сушится и заклеивается полимерной пленкой, устойчивой к высокой температуре и водяному пару.

При выдержке термовременного индикатора в паровом стерилизаторе при 121^oС изменение розового цвета на темно-фиолетовый цвет происходит за 22 минуты, при 126^oС - за 14 минут, при 134^oС - за 6 минут, в воде с температурой 75^oС - за 28 часов.

При тех же температурно-временных значениях в сухом воздухе индикатор не меняет цвета. Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют цвета, что позволяет использовать индикаторы для документирования.

Пример 3.

100 г (46,5 мас.%) сульфаниловокислого карбамида, 100 г (46,5 мас.%) дифенилтиомочевины, 15 г (7 мас.%) бромфенолового синего индикатора отвешиваются на весах. Все тщательно перемешивается, для придания исходному индикатору салатового цвета добавляется 0,01 г малахитового зеленого индикатора. В полученную смесь добавляется 5 мас.%-ный водный раствор канифольного эфира малоновой кислоты, в качестве загустителя - титанат цинка, все тщательно перетирается в краскотерке. Полученная краска наносится методом типографской печати на пленку из полиэтилентерефталата и заклеивается полимерной пленкой с липким слоем, стойкой к водяному пару и высокой температуре.

При выдержке химического индикатора под давлением насыщенных водяных паров в диапазоне температур 118-140^oС наблюдается смена исходного салатового цвета на конечный сине-фиолетовый. Причем цвет от исходного к конечному меняется в интервале 1-2 минут. Временные значения достижения конечного цвета приведены в таблице 3.

Воздействие сухого воздуха при тех же температурно-временных значениях не приводит к изменению цвета.

Пример 4.

89 г (89 мас.%) солянокислой тиомочевины, 9 г (9 мас.%) карбамида, 2 г (2 мас. %) бромфенолового синего отвешивается на весах, тщательно перемешивается и перетирается. Добавляется 200 г 50 мас.%-ного раствора полистирола (в органических растворителях) и тщательно перетирается в краскотерке до гомогенного состояния. Краска наносится методом типографской печати в виде меток на пленку из полиэтилентерефталата, сушится и заклеивается самоклеящейся пленкой такого же состава.

Выдержка химического индикатора в паровом стерилизаторе при следующих температурах и временах приводит к смене цвета: 120^oС - за 90 минут, 126^oС - за 58 минут, 134^oС - за 37 минут, 140^oС - за 20 минут, 150^oС - за 9 минут.

Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют цвета, что позволяет использовать эти индикаторы для документирования.

Пример 5.

19,9 г (19,9 мас.%) сульфаминовой кислоты, 80 г (80 мас.%) карбамида, 0,1 г (0,1 мас.%) бромкрезолового зеленого отвешивается на весах, тщательно перемешивается и перетирается. В полученную смесь наливается 200 г 15 мас. %-ного раствора поливинилбутираля в бутаноле. Смесь тщательно перетирается до гомогенного состояния в краскотерке. Краска наносится на полимерную подложку из полипропилена методом типографской печати, сушится и заклеивается полипропиленовой пленкой с липким слоем.

Выдержка химического индикатора в паровом стерилизаторе приводит к срабатыванию при следующих параметрах: 115^oС - 2 минуты, 120^oС - 1 минута, 130^oС - 30 секунд. Выдержка в сухом воздухе при тех же температурно-временных значениях не приводит к изменению цвета.

Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют цвета, что позволяет использовать индикаторы для документирования.

Пример 6.

50 г (50 мас.%.) сернокислого гуанидина, 43 г (43 мас.%) карбамида, 7 г (7 мас. %) бромфенолового синего рН-индикатора отвешиваются на весах, все тщательно измельчается и перемешивается. Полученная композиция вводится в 120 г 60 мас.%-ного раствора полистирола в тетралине и растирается в краскотерке до гомогенного состояния. Полученной краской методом типографской печати на полимерную пленку наносятся индикаторные метки. После сушки проводится ламинирование полимерной пленкой.

Полученный индикатор при выдержке в паровом стерилизаторе при температуре 132^oС в течение 20 минут сохраняет исходный желтый цвет, через 22 минуты приобретает зеленый, 23 минуты - сине-фиолетовый цвет. Выдержка в сухом воздухе при тех же температурно-временных значениях не приводит к изменению цвета.

Индикаторы, обработанные в паровом стерилизаторе, как поменявшие цвет, так и не поменявшие цвет, в течение длительного хранения (более 5 лет) сохраняют цвета, что позволяет использовать индикаторы для документирования.

Проведенные нами исследования показали, что предложенные композиции позволяют изготавливать химические индикаторы в широком диапазоне температурно-временных параметров срабатывания: от 75^oС до 150^oС и от 30 секунд до 28 часов.

Формула изобретения

1. Композиция для термовременного индикатора паровой стерилизации, содержащая смесь кислоты и основания, и компонент-регистратор, представляющий собой рН-индикатор или смесь рН-индикаторов и меняющий свой цвет в кислой области, отличающийся тем, что в качестве кислоты содержит кислый амин при следующих соотношениях, мас.%:
Кислый амин - 19,9-89,9
Основание - 9,0-80
Компонент-регистратор - 0,1-15,0
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве основания содержит мочевину и/или ее аналоги: карбамид, тиомочевину, дифенилтиомочевину.

3. Композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве кислого амина содержит кислую мочевину и/или кислый гуанидин: сернокислый, солянокислый, фосфорнокислый, сульфаминокислый, сульфанилокислый, сульфуровокислый, уксуснокислый, лимоннокислый, щавелевокислый, оксалуровокислый, оксаминовокислый амин и другие кислые соли мочевины и/или гуанидина с карбоновыми кислотами.

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве компонента-регистратора содержит один из следующих рН-индикаторов или их смесь: бромфеноловый синий, метиловый желтый, метиловый оранжевый, бромхлорфеноловый синий, конго красный, ализариновый красный, бромкрезоловый зеленый, нафтиловый красный, динитрофенол, лакмоид, метиловый красный, иодэозин, гематоксилин.

5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве кислого амина содержит сернокислый карбамид, в качестве основания - карбамид, в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве кислого амина содержит сульфаминовый карбамид, в качестве основания - тиомочевину, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве кислого амина содержит уксуснокислую тиомочевину, в качестве основания - карбамид, а в качестве компонента-регистратора - гематоксилин.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве кислого амина содержит солянокислую мочевину, в качестве основания - карбамид, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве кислого амина содержит сернокислый гуанидин, в качестве основания - карбамид, а в качестве компонента-регистратора - бромфеноловый синий.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4