Способ очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида

 

Изобретение относится к улучшенному способу очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида (ДОФАМИНА) путем его растворения, очистной фильтрации, выделения целевого продукта из фильтрата при охлаждении, промывки осадка ацетоном до рН 3,5-4,5. При этом для растворения используют свободную от кислорода воздуха воду при 30-40^oС, а выделение целевого продукта проводят добавлением концентрированной соляной кислоты в объемном соотношении к взятой для растворения воде 1: 1 к охлажденному до 10-15^oС фильтрату при постоянном токе инертного газа с последующим охлаждением до 0-10^oС. Способ позволяет получить субстанции ДОФАМИНА фармакопейной чистоты (температура плавления 247-248^oС; в прототипе - 239-242^oС), пригодной для приготовления лекарственного раствора для инъекций. Способ позволяет ликвидировать сложную стадию фильтрации кипящего раствора разбавленной соляной кислоты.

Изобретение относится к медицине и органической химии, а именно к способу очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида (1) - Дофамина - с получением субстанции Дофамина фармакопейной чистоты, пригодной для приготовления лекарственного раствора для инъекций.

Известные способы очиски 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида (1) включают метод кристаллизации из разбавленной (1:1) соляной кислоты. Эту операцию проводят с выходом 79%, температура плавления гидрохлорида (1) при этом соответствует 238-239^oС (G. A. Swan, d. Wright, J. Chem. Soc., 1954, 381-384). В работе J.R. Chemo и др. (J. Chem. Soc., 1952, 3464-3468) указана более высокая температура плавления (1)-247^oС.

Однако эти работы относятся к исследованиям синтетическим, а не фармакологическим, где предъявляются особые требования к чистоте продукта.

Известен способ получения 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида (1) фармакопейной чистоты путем его кристаллизации из раствора соляной кислоты, очистной фильтрации и выделения целевого продукта (патент ЧССР 227998, кл. С 07 С 91/32, 1986). Для растворения берут разбавленную соляную кислоту, в которой продукт (1) растворяют при кипении.

Содержание в разбавленной соляной кислоте кислорода воздуха и несвязанного хлора, а также ведение процесса при 100^oС - температуре кипения приводит к частичному окислению легко окисляющегося соединения (1). К тому же фильтрация кипящего раствора разбавленной соляной кислоты представляет собой большую технологическую сложность. Выделяющийся после охлаждения целевой продукт имеет кремовый оттенок (выше допустимого для фармакопейного продукта), а 0,5% водный раствор (1), полученного в этих условиях, не проходит по показателю цветности.

Задача изобретения - упрощение способа получения 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида (1) фармакопейной чистоты.

Эта задача решается растворением 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида, полученного по патенту РФ 2164223 (кл. С 07 С 215/90, 213/08, 1999) в воде, свободной от кислорода воздуха, при температуре 30-40^oС с добавкой или без добавки активированного угля, с последующей очистной фильтрацией и высаживанием целевого продукта соляной кислотой в инертной среде при 10-15^oС.

Количество соляной кислоты, необходимое для выделения (1), соответствует количеству воды, взятой на растворение. Последующее охлаждение реакционной массы до 0-10^oС позволяет провести полное осаждение гидрохлорида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина (1). В предлагаемых условиях продукт получают в виде белого кристаллического порошка или белого со слегка кремоватым оттенком, допустимого по показателю цветности, указанного в фармстатье (ФС-42-0047-0076-00). После промывки осадка от кислоты ацетоном до рН 3,5-4,5 и сушки получают субстанцию Дофамина с выходом 97-98,5%, с температурой плавления 247-248^oС (с разложением), с содержанием основного вещества не ниже 99%, пригодную по всем показателям фармстатьи (ФС-42-0047-0076-00) для приготовления лекформы 0,5% или 4% раствора Дофамина.

Предлагаемый метод иллюстрируется примерами.

Пример 1.

В четырехгорловую колбу с мешалкой, термометром и барботером загружают 628,7 мл воды и в течение 15 минут барботируют азот. Одновременно нагревают содержимое колбы до 30-40^oС, после чего загружают 256,1 г (1,35 моля) гидрохлорида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина. Размешивают 10 минут до полного растворения продукта при постоянном токе азота, вносят 4 г активированного угля и размешивают еще 10 минут и фильтруют.

Фильтрат вновь загружают в четырехгорловую колбу, снабженную мешалкой, термометром, барботером и капельной воронкой. Пропускают азот и охлаждают раствор до 10-15^oС, затем при постоянном токе азота из капельной воронки вносят в колбу 628,7 мл концентрированной соляной кислоты марки "х.ч." с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 10-15^oС. По окончании подачи соляной кислоты суспензию гидрохлорида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина охлаждают до 0-10^oС и выдерживают около 2-х часов до полного выделения продукта. После этого осадок фильтруют, промывают ацетоном марки "х.ч." до рН 3,5-4,5, сушат. Получают 250 г (97,6%) субстанции Дофамина, с температурой плавления 247-248^oС, с содержанием основного вещества 99,1%, в виде белого кристаллического порошка.

Пример 2.

В условиях примера 1, но без использования активированного угля получают 250 г (97,6%) субстанции Дофамина, с температурой плавления 247-248^oС, с содержанием основного вещества 99,0% в виде белого кристаллического порошка со слегка кремоватым оттенком.

Пример 3 (по прототипу).

5 г (0,026 моля) 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида суспендируют в 60 мл разбавленной (1:1) соляной кислоты, нагревают до кипения и размешивают 7 минут до полного растворения продукта. Затем кипящий раствор фильтруют, фильтрат охлаждают до 0-5^oС и выдерживают около 2-х часов до полного выделения продукта. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, промывают ацетоном марки "х. ч. " до рН 3,5-4,5 сушат. Получают 4,1 г (82%) гидрохлорида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина с температурой плавления 239-242^oС, с содержанием основного вещества 98,4% в виде белых кристаллов с кремовым оттенком, превышающим показатель цветности фармстатьи (ФС-42-0047-0076-00). 0,5% раствор продукта в воде дает недопустимый сиреневый оттенок.

Таким образом, как видно из приведенных примеров, заявляемый способ очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида (1) дает возможность упростить существующий метод, ликвидировав технологически сложную стадию фильтрации кипящего раствора разбавленной соляной кислоты, и позволяет получать целевой продукт фармакопейной чистоты (температура плавления 247-248^oС, прототип - Т_пл 239-242^oС).

Формула изобретения

Способ очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида путем его растворения, очистной фильтрации, выделения целевого продукта из фильтрата при охлаждении, промывки осадка ацетоном до рН 3,5-4,5, отличающийся тем, что для растворения используют свободную от кислорода воздуха воду при 30-40^oС, а выделение целевого продукта проводят добавлением концентрированной соляной кислоты в объемном соотношении к взятой для растворения воде 1:1 к охлажденному до 10-15^oС фильтрату, при постоянном токе инертного газа, с последующим охлаждением до 0-10^oС.