Способ лечения генерализованных опухолевых процессов

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения генерализованных опухолей. Предложено внутримышечно или подкожно вводить предварительно приготовленную смесь цитостатика и лейкостимулятора, причем в качестве цитостатика используют 5-фторурацил, а в качестве лейкостимулятора - натриевую соль ДНК. В качестве натриевой соли ДНК можно использовать деринат. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет изменения транспортирования 5-фторурацила, сохранения концентрации цитостатика в опухолевой ткани. 1 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака различных локализаций на стадии генерализации с метастатированием в печень, легкие, кости, лимфатические узлы, при резистентности к химиотерапии или невозможности ее проведения из-за стойкой лейкопении или тяжелого общего состояния.

Известен способ лечения генерализованных опухолевых процессов при невозможности химиотерапии в чистом виде с использованием натриевой соли нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). (См. заявку на патент РФ 93002773, "Способ лечения нарушений гемопоэза", 1993 г.).

Однако этот способ может рассматриваться только как поддерживающая терапия.

Известен способ лечения генерализованных опухолевых процессов путем проведения курса инъекций противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда в комплексе с натриевой солью нативной ДНК (см. патент РФ 2007165, "Способ лечения злокачественных новообразований", 1993 г.). В указанном способе комплекс препаратов вводится внутримышечно, однако при введении внутримышечно или подкожно он может вызывать некробиотические процессы в месте введения (до 30% случаев).

Известен способ лечения генерализованных опухолевых процессов путем введения комплекса антрациклинового антибиотика и натриевой соли ДНК с предварительным созданием конъюгата с белками крови. При этом снижается некробиотический эффект в месте введения комплекса (до 5% случаев), транспортирование противоопухолевого препарата из депо к опухолевым клеткам происходит в неактивной для здоровых тканей форме (см. патент РФ 2155590 "Способ лечения генерализованных опухолевых процессов", заявл. 20.06.1996 г., опубл. 10.09.2000 г.).

Однако известный комплекс не обладает необходимой избирательностью к клеткам генерализованных опухолей рака желудка и рака толстой кишки. Возможно развитие резистентности к антрациклиновым антибиотикам.

Известен способ лечения рака путем последовательного введения внутривенно лейковорина и 5-фторурацила с целью увеличения эффективного времени воздействия препарата на опухоль. Лейковорин используется как биохимический модулятор фторпроизводных пиримидина (см. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. Под редакцией Н.И. Переводчиковой. Москва, 2000, с.82, 121). Способ лечения выбран за прототип.

Однако при этом проявляется главный недостаток 5-фторурацила - невозможность внутримышечного введения из-за некробиоза и короткое время активности в плазме крови больного. На этапе проведения химиотепапии длительными инфузиями более половины больных имеют осложнения после лечения в виде нейтропении или депрессии кроветворения. При распространенных опухолевых процессах, а их более 60% из числа первично выявленных больных, когда преобладают выраженные симптомы кишечной непроходимости, стеноза или сдавливания опухолью жизненно важных органов, снижается эффективность и увеличивается токсичность внутривенного вливания 5-фторурацила, усугубляя тяжесть состояния больного.

Основной задачей при лечении генерализованных опухолевых процессов является повышение избирательности к клеткам, увеличение времени контакта 5-фторурацила (цитостатика) с клеткой-мишенью при минимальном воздействии его на здоровые ткани и при упрощении способа введения цитостатика.

Целью настоящего изобретения является изменение транспортирования 5-фторурацила, избирательно действующего на опухолевые клетки желудочно-кишечного тракта, сохранение концентрации цитостатика в опухолевой ткани.

Эта цель достигается путем внутримышечного или подкожного введения предварительно приготовленной смеси цитостатика и лейкостимулятора в неактивном для здоровых тканей состоянии, причем в качестве цитостатика используют 5-фторурацил, а в качестве лейкостимулятора - натриевую соль ДНК.

Введение подкожно или внутримышечно предварительно приготовленной смеси, состоящей из 5-фторурацила и натриевой соли ДНК, позволяет использовать наиболее удобную форму введения цитостатика в неактивном виде в мышцу, нейтрализуя местный некробиотический эффект 5-фторурацила.

Смесь, состоящая одновременно из цитостатика и лейкостимулятора, позволяет предупредить цитопенические осложнения при проводимом лечении.

Наблюдения за больными показали, что данный подход является сопоставимым по лечебному эффекту с признанным "стандартным" сочетанием 5-фторурацила и лейковорина.

Конкретные примеры использования предлагаемого изобретения.

1. Больной Ч. , 1937 г.р., диагноз рак прямой кишки на 5 см Т3-4NxMx с прорастанием в стенку мочевого пузыря и предстательную железу. Впервые был обследован у проктолога в августе 2000 года.

Гистологически - умеренно дифференцированный рак. Ситуация расценена как неоперабельная. Выбранный план лечения - лучевая терапия на фоне внутривенного введения 5-фторурацила.

За период с сентября по январь больной получил в 2 этапа суммарную дозу лучевой терапии 48 Грэй и 5-фторурацила 2 г. В ходе лечения возникло осложнение - острый гнойный парапроктит на фоне умеренной лейкопении, потребовавший хирургического вскрытия. ЯМР органов малого таза после окончания полного этапа лучевой терапии выявил объем опухоли без изменений, не исключается прорастание в стенку мочевого пузыря.

Клинически - неоперабельная опухоль из-за неподвижности стенок прямой кишки и инфильтрации окружающих тканей.

С 15 января по 15 марта 2001 года больной начал получать курс химиотерапии по предложенному способу в виде внутримышечной смеси 5-фторурацила с деринатом до суммарной дозы фторурацила 4,0 г. Лечение перенес удовлетворительно - без осложнений, весь период лечения больной был трудоспособен. С 15 апреля 2001 года пациент продолжил лечение в виде второго курса химиотерапии по предложенному способу - к моменту начала курса лечения субъективных предпосылок о наличии опухоли больной не отмечает, полностью восстановилось мочеиспускание, отсутствуют дизурические расстройства, стул регулярный без слизи и крови.

Повторный ЯМР органов малого таза выявил рак прямой кишки 2-3 см, небольшую аденому предстательной железы, постлучевой цистит. Клинически ситуация операбельна - планируемый операционный день 27.06.2001 года. Оценка состояния переносимости курса по Карновскому - 1 степень.

2. Больная Д., 1953 г.p. - после обследования у хирурга по месту работы и проктолога клиникорентгеноцитологически выявлен рак сигмовидной кишки T3N1M1 (одиночный метастатический очаг в левую долю печени).

В октябре 1999 года условно радикальная операция - резекция сигмы и левой доли печени с метастатическим очагом. Гистология: зрелая аденокарцинома с инвазией в клетчатку.

В ноябре 1999 назначен 1 курс профилактической химиотерапии 5-фторурацилом с лейковорином в суммарной дозе 5-фторурацила 4 г. На фоне лечения, осложнившегося герпесом, геморрагическим дерматитом, стоматитом, агранулоцитозом до 1800 лейкоцитов, выявлен вторичный очаг в правой доле печени 3-3 см.

С января 2000 года по июнь 2000 года проведено 3 курса химиотерапии по предложенному способу с введением 5-фторурацила внутримышечно, пролонгирование в суммарной дозе 4 г каждый.

За весь период наблюдения с января 2000 г в течение 1,5 лет - состояние стабильное, без субъективных жалоб. УЗИ - стабилизация, по данным биохимии крови, исследования показателей опухолевых маркеров иммунограмм - состояние стабильное без патологических изменений.

За время лечения больная восстановила свой вес (на 10-15 кг), весь период лечения была трудоспособна. Критерий по Карновскому - 1.

3. Больная П., 1930 г.р. В ООД г. Екатеринбурга 16.11.2000 г. проведена паллиативная гемиколэктосмия по поводу рака слепой кишки pT4N3Ml - метастатический процесс в печени. Гистологически - аденокарцинома.

Паллиативная химиотерапия 5-фторурацилом в дозе 4 г привела к осложнениям в виде анемии 85 г/л и лейкопении 2500, стоматиту и диарее.

При восстановлении лейкоцитов до 3000 больной было продолжено лечение по предложенному способу с внутримышечным еженедельным введением смеси 5-фторурацила и натриевой соли ДНК в дозах 500 мг и 75 мг соответственно.

Всего за период лечения больной с 01 февраля по июнь 2001 г. проведено 2 курса химиотерапии по предложенной методике. При контрольном УЗИ печени через 6 месяцев от начала лечения - отсутствие очаговых метастатических изменений. За этот период больная набрала вес 8-10 кг.

Оценка состояния по критерию ВОЗ - полная ремиссия. Критерий по Карновскому - 1.

Всего за период 1999-2000 год проведено лечение с неоперабельными или генерализованными опухолями рака прямой и толстой кишки, желудка, метастатическим поражением печени при раке молочной железы, нейросаркомы - 18 больных, из них 6 женщин и 12 мужчин. Возраст больных составил 45-72 года. При оценке состояния по критериям ВОЗ объективный эффект отмечен у 12 (66%) больных, из них полная ремиссия у 2 (11%). Нестойкая стабилизация до 3 месяцев или отсутствие эффекта у 6 (33%) больных.

Формула изобретения

1. Способ лечения генерализованных опухолевых процессов путем введения комплекса на основе фторпиримидинового цитостатика, отличающийся тем, что внутримышечно или подкожно вводят предварительно приготовленную смесь цитостатика и лейкостимулятора, причем в качестве цитостатика используют 5-фторурацил, а в качестве лейкостимулятора - натриевую соль ДНК.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве натриевой соли ДНК используют деринат.