Новые ингибиторы металлопротеиназ

 

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I в которой R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкила, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкила и гидроксизащитной группы; R² выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, аминозащитной группы; R³ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R⁴ выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила, незамещенного или необязательно замещенного циклоалкила, незамещенной или необязательно замещенной гетероциклической группы и аминозащитной группы, или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила, и R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -X-Y, в которой Х выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкилена и незамещенного или необязательно замещенного фенилена, и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой А выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкилена, имино и незамещенного или необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкиленимино, и В выбран из группы, состоящей из водорода, амино, амидино, ацилимидоила, незащищенного или необязательно защищенного бис (фосфоно)метила при условии, что R⁷, R⁸ и R одновременно не обозначают метил, или его фармацевтически приемлемые соли. К двум разным способам получения соединений формулы I, промежуточным продуктам формул III, IV, VI для синтеза соединений I, способу получения соединения IV к фармацевтической или ветеринарной композиции, ингибитору металлопротеиназы. 9 с. и 6 з.п.ф-лы, 4 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. таблицы). Т Т Т

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу (I) в которой R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкила, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкила и гидроксизащитной группы; R² выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, аминозащитной группы; R³ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R⁴ выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила, незамещенного или необязательно замещенного циклоалкила, незамещенной или необязательно замещенной гетероциклической группы и аминозащитной группы, или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную или необязательно замещенную гетероциклическую группу;
R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -X-Y, в которой Х выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкилена и незамещенного или необязательно замещенного фенилена, и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой А выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкилена, имино и незамещенного или необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкиленимино, и В выбран из группы, состоящей из водорода, амино, амидино, ацилимидоила, незащищенного или необязательно защищенного бис (фосфоно)метила при условии, что R⁷, R⁸ и R одновременно не обозначают метил,
или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹ и R² обозначают водород; R³ выбран из группы, включающей (С₁-С₉)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкилзамещенный низший (С₁-С₄)-алкил, аминозамещенный (С₁-С₆)-алкил, фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, гуанидозамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, аминозамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, карбоксизамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, карбамоилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, гидроксизамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, гуанидозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, незащищенный или необязательно защищенный аминозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, гидроксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, низший (С₁-С₄)-алкоксикарбонилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, низший (С₁-С₄)-алкилиминозамещенный (С₁-С₆)-алкил, низший (С₁-С₄)-ацилимидоилиминозамещенный (С₁-С₆)-алкил, арилметилиминозамещенный (С₁-С₆)-алкил, азотсодержащий гетероциклический радикалзамещенный низший (С₁-С₄)-алкилиминозамещенный (С₁-С₆)-алкил, азотсодержащий гетероциклический радикалзамещенный низший (С₁-С₄)-алкил, кислородсодержащий (С₁-С₈)-алкил с прямой или разветвленной цепью, арилсульфонамидозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, алкилсульфонамидозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, арилоксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкил и гидроксизамещенный (С₁-С₈)-алкил;
R⁴ выбран из группы, включающей (С₃-С₉)-алкил, гидроксизамещенный (С₃-С₈)-алкил и незамещенный или необязательно замещенный арил-низший (С₁-С₄)-алкил;
R⁵ выбран из группы, включающей низший (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, моно- или ди-низший (С₁-С₄)-алкиламинозамещенный низший (С₁-С₄)-алкил, карбоксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкил, гидроксизамещенный (С₁-С₆)-алкил, бис(фосфоно)гидроксиметилзамещенный (С₁-С₁₁)-алкил, тетрабензил-бис(фосфоно)гидроксиметилзамещенный (С₁-С₁₁)-алкил и азотсодержащий гетероциклический радикал;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает водород или низший (С₁-С₄)-алкил;
R⁸ обозначает водород или низший (С₁-С₄)-алкил;
R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -Х-У, в которой Х обозначает (С₁-С₆)-алкилен или фенилен и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой В выбран из группы, включающей водород, амино, амидино, низший (С₁-С₄)-ацилимидоил, незамещенный или необязательно замещенный бензимидоил, бис(фосфоно)метил, тетра-низший (С₁-С₄)-алкил-бис(фосфоно)метил, три-низший (С₁-С₄)-алкил-бис(фосфоно)метил; А выбран из группы, включающей низший (С₁-С₄)-алкилен, имино и низший (С₁-С₄)-алкиленимино.

3. Соединение по п. 1, в котором R¹ и R² обозначают водород;
R³ выбран из группы, состоящей из метила, изобутила, аминопропила, фенилпропила, гуанидофенилпропила, аминофенилпропила, гидроксифенилпропила карбоксифенилпропила, карбамоилфенилпропила, аминометилфенилпропила, гуанидометилфенилпропила, гидроксиметилфенилпропила, аминометилбензила, толуолсульфонамидометилбензила, метансульфонамидометилбензила, изобутилиминометилбензила, фталимидометилбензила, феноксиэтила, аминопентила, ацетимидоилиминопентила, изобутилиминопентила, пиридилметилиминопентила, метоксикарбонилфенилпропила, этоксиэтоксиэтила, гидроксиоктила, бутоксиэтила, изобутилоксиэтила, морфолинопропила, (3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пропила, циклогексилпропила и пиперидинопропила;
R⁴ выбран из группы, состоящей из нафтилметила, фенилпропила, изобутила, трет-бутила, изопропила и гидроксиоктила;
R⁵ выбран из группы, состоящей из метила, циклопропила, 2-(N, N-диметиламино)этила, 2-карбоксиэтила, 2-гидроксиэтила, 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, 2-гидрокси-1-метилэтила, 6,6-бис(фосфоно)-6-гидроксигексила, тетрабензил-6,6-бис(фосфоно)-6-гидроксигексила, пиперидила и морфолинила;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает водород или метил;
R⁸ обозначает водород или метил;
R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -Х-Y, в которой Х выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, триметилена, тетраметилена, пентаметилена, гексаметилена и фенилена, и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой В выбран из группы, состоящей из амино, амидино, ацетимидоила, пропионимидоила, бензимидоила, бис(фосфоно)метила, тетра-этил-бис(фосфоно)метила, триэтил-бис(фосфоно)метила, тетраметил-бис(фосфоно)метила, триметил-бис(фосфоно)метила; А выбран из группы, состоящей из имино, метиленимино и метилена.

4. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая свойствами ингибитора металлопротеиназы, включающая (а) эффективное количество, по меньшей мере, члена, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (I)

в которой R¹-R⁹, все, имеют определенные в п. 1 значения,
и его фармацевтически или ветеринарно приемлемых соли или сольвата, и (b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый эксципиент или носитель.

5. Ингибитор металлопротеиназы, который включает эффективное количество, по меньшей мере, члена, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (I)

в которой R¹-R⁹, все, имеют определенные в п. 1 значения,
и его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

6. Ингибитор по п. 5, в котором металлопротеиназа выбрана из группы, состоящей из металлопротеиназ матрикса, и ингибитор является типом ингибиторов металлопротеиназы матрикса.

7. Ингибитор по п. 5, в котором металлопротеиназа выбрана из группы, состоящей из ферментов превращения фактора некроза опухолей α (TNF-α), а ингибитор является типом ингибиторов TNF-α-конвертазы.

8. Соединение формулы (I) по п. 1, полезное для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания и/или нарушений, связанных с деградацией тканей.

9. Способ получения соединения, имеющего формулу (I)

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, предусматривающий: (а) превращение сложноэфирной части соединения формулы (IV)

в его содержащую амидную связь часть и, если желательно, дополнительно необязательное превращение R¹¹, R¹², R¹³ и/или R¹⁴ в целевую функциональную группу (группы), R³, R⁴, R⁵ и/или R⁹ соответственно или (b) если желательно, необязательное превращение R¹¹, R¹², R¹³ и/или R¹⁴ в соединении формулы (IV) в целевую функциональную группу (группы), R³, R⁴, R⁵ и/или R⁹ соответственно и затем превращение его сложноэфирной части в его содержащую амидную связь часть, в которой R¹-R⁹, все, имеют определенные в п. 1 значения;
R¹⁰ выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного алкила, незамещенного или необязательно замещенного аралкила и карбоксизащитной группы;
R¹¹ имеет определенные для R³ значения или выбран из группы, включающей защищенный гидрокси защищенный гуанидозамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный аминозамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, нитрозамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный аминозамещенный (С₁-С₆)-алкил, нитрозамещенный (С₁-С₆)-алкил, защищенный карбоксизамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный гидроксизамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный гуанидозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный аминозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный гидроксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный карбоксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный гидроксисодержащий (С₁-С₈)-алкил с прямой или разветвленной цепью и цианозамещенный фенил-низший (С₁-С₄)-алкил;
R¹² имеет определенные для R⁴ значения или обозначает защищенный гидроксизамещенный (С₁-С₈)-алкил;
R¹³ имеет определенные для К⁵ значения или выбран из группы, включающей защищенный карбоксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный гидроксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкил, защищенный бис(фосфоно)гидроксиметилзамещенный (С₁-С₁₁)-алкил и защищенную азотсодержащую гетероциклическую группу;
R¹⁴ имеет определенные для R⁹ значения или выбран из группы, состоящей из защищенного амино, защищенного гидрокси и группы формулы -Х-Е или -Х-А-Е, в которой Х и А, оба, имеют приведенные выше значения и Е выбран из группы, состоящей из нитро, циано, амино, карбоксила (С₁-С₁₁)-гидроксиалкила, защищенного амино, защищенного гуанидо, защищенного амидино, защищенного ацилимидоила, защищенного бензимидоила, защищенного бис(фосфоно)метила.

10. Способ по п. 9, в котором R¹⁰ выбран из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, бензила, замещенного бензила, фенацила и 2,2,2-трихлорэтила;
R¹¹ имеет определенные для R³ значения или выбран из группы, состоящей из защищенного гуанидофенилпропила, защищенного аминофенилпропила, нитрофенилпропилена, защищенного аминопропила, нитропропила, защищенного гидроксифенилпропила, защищенного карбоксифенилпропила, защищенного аминометилфенилпропила, защищенного гуанидометилфенилпропила, защищенного гидроксиметилфенилпропила, защищенного аминометилбензила, цианофенилпропила, защищенного аминопентила, цианобензила, защищенного гидроксиоктила и нитропентила;
R¹² имеет определенные для R⁴ значения или является защищенным гидроксиоктилом;
R¹³ имеет определенные для R⁵ значения или выбран из группы, состоящей из защищенного 2-карбоксиэтила, защищенного 2-гидроксиэтила, защищенного 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, защищенного 2-гидрокси-1-метилэтила и защищенного 6,6-бис-фосфоно-6-гидроксигексила;
R¹⁴ имеет определенные для R⁹ значения или выбран из группы, состоящей из защищенного амино защищенного гидрокси и группы формулы -Х-F или -Х-А-F, в которой Х и А, оба, имеют приведенные выше значения и F выбран из группы, состоящей из нитро, циано, амино, карбоксила, гидроксиметила, защищенного амино, защищенного гуанидо, защищенного амидино, защищенного ацетимидоила, защищенного пропионимидоила, защищенного бензимидоила, защищенного бис(фосфоно)метилимино.

11. Способ получения соединения, имеющего формулу (I)

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, предусматривающий: (а) реакцию содержащего структуру гидроксамовой кислоты производного янтарной кислоты формулы (V)

с производным амина формулы (III)

с образованием соединения формулы (VI)

и, если желательно, необязательное превращение R¹¹, R¹², R¹³ и/или R¹⁴ в целевую функциональную группу (группы), R³, R⁴, R⁵ и/или R⁹ соответственно, в котором R¹-R⁹, все, имеют определенные в п. 1 значения, а R¹¹-R¹⁴, все, имеют определенные в п. 9 значения.

12. Соединение, имеющее формулу (VI)

в которой R¹, R² и R⁶-R⁸, все, имеют определенные в п. 1 значения, а R¹¹-R¹⁴, все, имеют определенные в п. 9 значения,
или его соль.

13. Соединение, имеющее формулу (IV)

в которой R⁶-R⁸, все, имеют определенные в п. 1 значения, а R¹⁰-R¹⁴, все, имеют определенные в п. 9 значения,
или его соль.

14. Способ получения соединения, имеющего формулу (IV)

или его соли, предусматривающий реакцию производного янтарной кислоты формулы (II)

с производным амина формулы (III)

в которой R⁶-R⁸, все, имеют определенные в п. 1 выше значения, а R¹⁰-R¹⁴, все, имеют определенные в п. 9 выше значения.

15. Соединение, имеющее формулу (III)

в которой R⁶-R⁸, все, имеют определенные в п. 1 значения;
R¹³ и R¹⁴, оба, имеют определенные в п. 9 значения, при условии исключения соединений в которых:
R⁷, R⁸ и R¹⁴ являются метилами;
R¹⁴ водород или гидрокси;
В в радикале R¹⁴ является водородом;
в радикале R¹⁴, когда Х представляет алкилен, В и Е обозначают карбоксил, амино или амидино.

Приоритет по признакам:
12.12.1997 при R⁴ - изобутил;
17.07.1998 - при R³ - С₉-алкил; (С₃-С₇)-циклоалкилзамещенный низший (С₁-С₄)-алкил, карбоксизамещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, карбамоилзамещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, гидроксизамещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, гуанидинозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, незащищенный или необязательно защищенный аминозамещенный низший (С₁-С₄)-алкил - замещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, низший (С₁-С₄)-алкоксикарбонилзамещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, низший (С₁-С₄)-алкилимино замещенный (С₁-С₆)-алкил, низший (С₁-С₄)-ацилимидоилимино замещенный (С₁-С₆)-алкил, арилметилимино замещенный (С₁-С₆) алкил, азотсодержащий гетероциклический радикал - замещенный низший (С₁-С₄)-алкил иминозамещенный (С₁-С₆) алкил, азотсодержащий гетероциклический радикал - замещенный низший (С₁-С₄)-алкил, кислородсодержащий (С₁-С₈)-алкил с прямой или разветвленной цепью, арилсульфонамидозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, алкилсульфонамидозамещенный низший (С₁-С₄)-алкилзамещенный фенил - низший (С₁-С₄)-алкил, арилоксизамещенный низший (С₁-С₄)-алкил и гидроксизамещенный (С₁-С₈)-алкил;
R⁴ - незамещенный или необязательно замещенный алкил и незамещенный или необязательно замещенный аралкил; R⁷ - гидрокси, незамещенный или необязательно замещенный алкил и незамещенный или необязательно замещенный аралкил; ⁸ - гидрокси, незамещенный или необязательно замещенный алкил и незамещенный или необязательно замещенный аралкил; ⁹ - водород, гидрокси, аминогруппа.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189