Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции

 

Описывается антагонист ноцицептина, содержащий производное амида и его фармацевтически приемлемые соли формулы (1), где R¹ и R² одинаковые или разные и каждый является атомом водорода, низшим алкилом, необязательно замещенным гидрокси, амино, низшим алкиламино или ди(низшим)алкиламино, R³, R⁴ - атом водорода, кольцо А является хинолилом, 5,6,7,8-тетрагидроакридинилом, 2,3-дигидро-1Н-циклопента[b] хинолилом, кольцо В является фенилом, тиенилом, фурилом, пирролилом, пирролидинилом или оксазолилом; X - группа формулы где Е - одинарная связь или -О-, кольцо G является фенилом, нафтилом, бензофуранилом, 2,3-дигидробензофуранилом, циклогексилом или 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилом, R⁵ имеет различные значения, t = 0 или 1-5, m = 0 или 1-8, n = 0 или 1-4. Описываются также производные амида формул (1') и (1''), а также аналгетик на основе соединений формул (1') и (1''), способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, включающий введение соединения формулы (1), способ лечения боли, включающий введение соединения формулы (1') или (1'') и фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1), (1') или (1''). Технический результат заключается в том, что благодаря антагонистическому действию к ноцицептину соединения демонстрируют анальгетический эффект против острой боли. 9 с. и 5 з.п.ф-лы, 48 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т То

Формула изобретения

1. Антагонист ноцицептина, содержащий производное амида формулы [1] где R¹ и R² одинаковые или разные, и каждый из них является атомом водорода, низшим алкилом, необязательно замещенным гидрокси, амино, низшим алкиламино или ди(низшим)-алкиламино; R³ и R⁴ каждый из них является атомом водорода; кольцо А является



кольцо В является фенилом, тиенилом, фурилом, пирролилом, пирролидинилом или оксазолилом;
Х является группой формулы

где Е представляет собой одинарную связь или -О-;
кольцо G является фенилом, нафтилом, тэнзофуранилом, 2,3-дигидробензофуранилом, циклогексилом или 5,5,7,3-тетрагидро-2-нафтилом;
R⁵ является атомом галогена, гидрокси, низшим алкилом, необязательно замещенным любым из галогена, гидрокси, низшего алканоилокси и низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси; низшим алкокси, необязательно замещенным низшим алкокси; амино, низшим алкиламино, ди(низшим)алкиламино, нитро, циано, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, низшим алкилсульфонилом или фенилом;
t = 0 или целому числу от 1 до 5, которые обозначают число заместителей на кольце G, где если t равно целому числу от 2 до 5, каждый R⁵ может быть одинаковым или разным;
m = 0 или целому числу от 1 до 8;
n = 0 или целому числу от 1 до 4,
или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

2. Антагонист ноцицептина по п.1, отличающийся тем, что содержит производное амида формулы 1, в котором кольцо А является хинолилом или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

3. Антагонист ноцицептина по п.1, отличающийся тем, что содержит производное амида, в котором кольцо В является фенилом, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

4. Производное амида формулы [1']

где R² атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси;
кольцо В, Е, кольцо G, R⁵, 1, m и n такие, как определены в п.1,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Производное амида по п.4, где кольцо В является фенилом и R² является низшим алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Производное амида по п.5, в котором аминогруппа замещает в положении 4 хинолиновой структуры, R² является метилом, замещающим в положении 2 хинолиновой структуры, Е является -О- и кольцо В фенила имеет заместитель формулы

где кольцо G, R⁵, t, m и n такие, как определены в п.1,
в положении 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное амида по п.6, или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбирают из группы, включающей:
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-этилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2,4-дихлорфенокси)-метил]бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-(феноксиметил)бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-метоксифенокси)-метил)бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,5-диметилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,4-диметоксифенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-нитрофенокси)-метил]бензамид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2,3-диметоксифенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-метилфенокси)-метил]бензамид,
N(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,5-диметоксифенокси)-метил)бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-хлорфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-ацетилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-гидроксифенокси)метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-метоксиметоксифенокси) метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-метоксифенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-цианофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-трифторметилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-нитрофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-нитрофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-ацетоксифенокси)метил] - бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-метоксифенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-аминофенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-хлорфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-фторфенокси)метил)-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3,4-дихлорфенокси)метил]-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-хлорфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-диметиламинофенокси)метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-трет-бутилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-(4-бифенилилоксиметил)-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-изопропилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-нитрофенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-бромфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-пропилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-фторфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-трифторметилфенокси) метил]бензамид гидрохлорид,
Метиловый эфир 4-[2-(N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-карбамоил)бензилокси] бензойной кислоты гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-йодфенокси)метил]-бензамид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-(3-пиридилоксиметил)-бензамид гидрохлорид,
4-[2-{ (4-амино-2-метил-6-хинолил)карбамоил} бензилокси]-бензоат гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(3-цианофенокси)метил]-бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил} -2-[(4-мезилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-хлор-4-этилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-хлор-3-метилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(2-хлор-4-метилфенокси)-метил] бензамид гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-этилфенокси)метил]-бензамид,
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-хлор-3-метилфенокси)-метил]бензамид,
4[2-{ (4-амино-2-метил-6-хинолил)карбамоил}бензилокси]-бензилацетат гидрохлорид,
N-(4-амино-2-метил-б-хинолил)-2-[(4-гидроксиметилфенокси)-метил]бензамид гидрохлорид, и
N-(4-амино-2-метил-6-хинолил)-2-[(4-этилфенокси)метил] -бензамид гидрохлорид моногидрат.

8. Производное амида формулы [1'']

где кольцо A, R⁵ и t такие, как определены в п.1;
R² - атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Антагонист ноцицептина, содержащий производное амида по любому из пп. 4-8, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

10. Аналгетик, содержащий производное амида по любому из пп.4-8 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

11. Способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, включающий введение производного амида по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ лечения боли, включающий введение производного амида по любому из пп.4-8, или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Фармацевтическая композиция, имеющая антагонистическое действие к ноцицептину, которая содержит производное амида по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция для использования в качестве аналгетика, которая содержит производное амида по любому из пп.4-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129