Производные бензамидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство

 

Изобретение относится к производным бензамидина формулы I, где R¹ обозначает -С(=NH)-NH₂; R² обозначает Н; R³ обозначает -[С(R⁵)₂]_m-СООR⁵, R³ и Х вместе обозначают также -СО-N-, образуя 5-членное кольцо, при этом R³ обозначает - С = О, а Х обозначает N, R⁴ обозначает А, циклоалкил, -[С(R⁵)₂] _mAr; Х обозначает О, NR⁵ или СН₂, Y обозначает О, NR⁵, N[С(R⁵)₂]_m-Ar, N[С(R⁵)₂] _m-Het, N[С(R⁵)₂] _m-СООR⁵, W обозначает связь, -SO₂-, -СО- или -СОNR⁵-. Соединения представляют собой ингибиторы фактора свертывания крови (ФСК) Ха и могут применяться для профилактики и терапии тромбоэмболических заболеваний. Описан также способ получения соединений, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство. 5 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Тм

Формула изобретения

1. Производные бензамидина формулы I где R¹ обозначает -С(= NH)-NH₂; R² обозначает Н; R³ идентичен R⁵ или обозначает -[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵, R³ и Х вместе обозначают также -CO-N-, образуя 5-членное кольцо, при этом R³ обозначает -С= O, а Х обозначает N, R⁴ обозначает А, циклоалкил, -[C(R⁵)₂] _mАr; R⁵ обозначает Н, А или бензил, Х обозначает О, NR⁵ или СН₂,
Y обозначает О, NR⁵, N[C(R⁵)₂] _m-Ar, N[C(R⁵)₂] _m-Het, N[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵,



W обозначает связь, -SO₂-, -CO- или -CONR⁵-,
А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна или две СН₂-группы могут быть заменены на О- либо S-атомы или на -CR⁵= CR⁵-rpyппы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F,
Аr представляет собой нафтил или фенил, незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный группами R¹, А, Аr', OR⁵ или галогеном;
Аr' представляет собой фенил;
Het представляет собой моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два идентичных либо разных гетероатома, таких как азот, кислород и сера, которая является незамещенной либо одно- или полизамещенной галогеном или группой А;
Hal обозначает F, C1, Вr или I,
m обозначает 0, 1, 2, 3 или 4 и
n обозначает 0, 1 или 2,
а также их соли,
при условии, что нижеперечисленные соединения исключены:
1-изопропиламино-3-[4-(5-метил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)фенокси] пропан-2-ол,
1-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино-3-[4-(5-метил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)фенокси] пропан-2-ол,
1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил] -3-[4-(5-метил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)фенокси] пропан-2-ол.

2. Соединения по п. 1
а) 4-{ 3-[4-(2,6-дихлор-4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
б) 4-{ 3-[(4-изопропилбензолсульфонил)метиламинo] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
в) 4-{ 3-[4-(1-нафтилбензолсульфонил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
г) 3-(4-амидинофенил)-5-[(3-амидинофенокси)метил] оксазолидин-2-он,
а также их соли.

3. Способ получения производных бензамидина формулы I по п. 1, а также их солей, заключающийся в том, что их высвобождают из их функциональных производных путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза, при этом амидиновую группу высвобождают из ее оксадиазольного производного путем гидрогенолиза, и/или основание или кислоту формулы I переводят в одну из их солей.

4. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для использования в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха, отличающийся тем, что из соединения формулы I по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким либо полужидким носителем или вспомогательным веществом изготавливают соответствующую дозированную форму.

5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединения формулы I по п. 1 и их физиологически приемлемые соли, обладающие ингибирующей способностью в отношении фактора свертывания крови Ха.

7. Лекарственное средство в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха, включающее соединение формулы I по п. 1 или его физиологически приемлемую соль.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86