Способ получения 4-гидрокси-9h-карбазола

 

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-гидрокси-9Н-карбазола путем дегидрирования 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола в водном растворе щелочи в присутствии катализатора, причем в качестве катализатора используют палладий на угле и дегидрирование проводят при температуре около 100^oС. Способ обеспечивает выход > 88%, с высокой чистотой продукта и возможностью повторного использования катализатора.

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 4-гидрокси-9Н-карбазола путем дегидрирования 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола в водном растворе щелочи, в присутствии катализатора.

4-гидрокси-9Н-карбазол является исходным веществом для получения фармацевтически полезных производных карбазола, а именно, антигипертензивного каразолола 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-/(1-метилэтил)-амин/-2-пропанола или карведилола 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[/2-(2-метоксифенокси)этил/амин]-2-пропанола, также обладающего антигипертензивным действием.

По литературным данным 4-гидрокси-9Н-карбазол может быть получен экономично в промышленном объеме только из 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола путем дегидрирования. Как показано в патентных публикациях DE-OS 2928483 и HU-P 179609, с помощью большинства известных способов с использованием дегидрирования и последующей ароматизации (дегидрирования путем бромирования и дегидробромирования, дегидрирования серой, дегидрирования LiCl/CuCl, дегидрирования оксидом марганца (IV), дегидрирования диоксидом свинца (IV), дегидрирования тетрахлорбензохиноном) были получены неудовлетворительные результаты.

4-гидроксикарбазол можно получить из 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола путем кипячения указанного исходного соединения в мезитилене в присутствии катализатора палладия на угле /J. Med. Chem., 7, 159 (1964)/, однако, согласно оценке, имеющейся в патентной публикации HU-P 179609, высокий выход продукта можно получить только в случае использования большого количества катализатора при температуре реакции 160^oС. Количество катализатора может достигать 50% по отношению к массе исходного соединения.

Согласно способу, описанному в патентных публикациях DE-OS 2928483 и HU-P 179609, 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазол дегидрируют в водном растворе щелочи при температуре около 100^oС в присутствии никелевого катализатора Ренея. Количество катализатора - 70% по отношению к массе исходного соединения, время реакции от 60 до 64 ч. Даже после такого длительного времени реакции остается около 7 мас.% исходного 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола, не вступившего в реакцию. Не прореагировавшее исходное соединение необходимо отделить от продукта реакции посредством отдельных операций; выход продукта реакции от 81 до 85%.

Другим недостатком ранее известных способов является то, что 4-гидрокси-9Н-карбазол получается в недостаточно чистом виде с довольно низкой температурой плавления от 163 до 164^oС по сравнению с температурой плавления от 169 до 170^oС, указанной в J. Med. Chem., 7, 159 (1964). Предположительно, пониженная температура плавления вызвана присутствием некоторого количества карбазола, образование которого отмечено в патентной публикации HU-P 179609.

Еще одним недостатком известных способов является то, что для промышленного производства используется в больших количествах легко воспламеняющийся никелевый катализатор Ренея.

Целью настоящего изобретения было преодолеть указанные недостатки известных способов и разработать экономичный и простой в применении способ получения 4-гидрокси-9Н-карбазола.

Данная цель была достигнута благодаря созданию способа по настоящему изобретению.

В соответствии со способом по настоящему изобретению дегидрирование 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола проводят в водном растворе щелочи в присутствии катализатора, причем в качестве катализатора используется палладий на угле, а реакцию дегидрирования проводят при температуре около 100^oС.

В качестве водного раствора щелочи используется водный раствор гидроокиси натрия или калия, предпочтительно гидроокиси калия. Гидроокись щелочного металла берут в 3-20-кратном избытке, предпочтительно 5-8-кратном стехиометрическом избытке по отношению к 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазолу.

В качестве катализатора используется увлажненный или сухой палладий на угле с содержанием палладия от 5 до 30%, предпочтительно, по крайней мере 10 мас.% палладия в расчете на сухое вещество катализатора.

Как правило, продолжительность реакции дегидрирования от 24 до 72 ч. После окончания реакции для выделения 4-гидрокси-9Н-карбазола из щелочной реакционной смеси удаляют катализатор, предпочтительно фильтрованием, а смесь подкисляют неорганической кислотой. Затем продукт реакции осаждается в виде кристаллов, которые могут быть легко отфильтрованы.

В предпочтительном варианте способа по настоящему изобретению катализатор палладий на угле используют несколько раз без регенерации для последующих реакций дегидрирования. Таким образом, после окончания реакции катализатор отфильтровывают, промывают водой и используют в следующей реакции дегидрирования. Эту процедуру можно повторять несколько раз, и только потери катализатора следует восполнять свежей порцией катализатора.

В соответствии со следующим предпочтительным вариантом способа по настоящему изобретению катализатор палладий на угле добавляют в реакционную смесь порциями. Согласно данному способу может быть существенно уменьшено время реакции и/или необходимое количество катализатора.

Дегидрирование 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола проводят при температуре кипения реакционной смеси, т.е. около 100^oС. Условия реакции по настоящему изобретению таковы, что процесс дегидрирования проходит полностью, таким образом нет необходимости удалять не прореагировавшее исходное соединение.

Способ по настоящему изобретению имеет следующие достоинства: - выход продукта реакции выше 88%, - продукт реакции имеет высокую чистоту, - исходное соединение полностью переходит в конечный продукт, - катализатор можно повторно использовать несколько раз.

Для специалистов является неожиданным тот факт, что реакция дегидрирования проходит полностью при относительно небольшом количестве палладия максимум 20 мас. % в расчете на исходное соединение, при температуре около 100^oС, причем получают продукт высокой чистоты (данный факт подтвержден температурой плавления от 170 до 172^oС), и более того, катализатор можно использовать несколько раз.

На основании данных, известных из уровня техники, можно было ожидать, что реакция дегидрирования будет проходить только при температуре выше 160^oС в присутствии палладиевого катализатора, причем часть 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола останется не прореагировавшей, а 4-гидрокси-9Н-оксокарбазол будет получен в недостаточно чистом виде.

Описанные выше достоинства были достигнуты благодаря совокупности характеристик способа по настоящему изобретению. Если в качестве катализатора взять платину на угле вместо палладия на угле, даже после 80 ч реакции реакционная смесь содержит 45% не прореагировавшего исходного соединения, как показано в Примере сравнения.

Далее изобретение поясняется следующими Примерами.

Пример 1 В колбу объемом один литр помещали 40,0 г (0,713 моль) гидроокиси калия, 300 см³ воды, затем 20,0 г (0,108 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола и 20 г увлажненного катализатора палладия на угле с содержанием влаги 50% и палладия 16% в расчете на сухой катализатор. Реакционную смесь кипятили в течение 50-55 ч при интенсивном перемешивании, затем охлаждали, катализатор отфильтровывали и промывали трижды по 100 см³ воды. Концентрированную соляную кислоту разбавляли в два раза и этой разбавленной кислотой доводили рН реакционной смеси до 1. Продукт осаждался в виде кристаллов. После перемешивания в течение 0,5 ч продукт отфильтровывали, промывали трижды по 100 см³ воды и сушили в вакуумном термостате.

Таким образом было получено 17,55 г (88,7%) 4-гидрокси-9Н-карбазола с температурой плавления 170-172^oС и чистотой более 98,0% (как было определено с помощью газовой хроматографии).

Пример 2 В колбу объемом один литр помещали 40,0 г (0,713 моль) гидроокиси калия, 300 см³ воды, затем 20,0 г (0,108 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола и 8 г увлажненного катализатора палладия на угле с содержанием влаги 50% и палладия 16% в расчете на сухой катализатор. Реакционную смесь кипятили в течение 16 ч при интенсивном перемешивании, затем добавляли еще 6,0 г катализатора, смесь кипятили при перемешивании еще 8 ч, затем добавляли еще 6,0 г катализатора. Через 36 ч кипячения (суммарное время реакции) при интенсивном перемешивании реакционную смесь охлаждали, катализатор отфильтровывали и промывали трижды по 100 см³ воды. рН реакционной смеси доводили до 1 концентрированной соляной кислотой, разбавленной в два раза. Продукт осаждался в виде кристаллов. Кристаллическую массу перемешивали в течение 0,5 ч, фильтровали, промывали трижды по 100 см³ воды и сушили в вакуумном термостате.

Таким образом было получено 16,5 г (83,4%) 4-гидрокси-9Н-карбазола с температурой плавления 170-172^oС и чистотой более 98,0% (как было определено с помощью газовой хроматографии).

Пример сравнения (Использование катализатора платины на угле) 4,0 г (71,3 ммоль) гидроокиси калия растворяли в 30 см³ воды, к полученному раствору добавляли 2,0 г (10,8 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола и 1,0 г увлажненного катализатора платины на угле с содержанием влаги 60%. Катализатор содержал 3% платины в расчете на сухой катализатор. Через 80 ч реакции реакционная смесь содержала 45% 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола и 53% 4-гидрокси-9Н-карбазола, как было определено с помощью газовой хроматографии.

Формула изобретения

Способ получения 4-гидрокси-9Н-карбазола путем дегидрирования 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксокарбазола в водном растворе щелочи в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на угле и дегидрирование проводят при температуре около 100^oС.