1,8-аннелированные производные хинолинона, замещенные n- или c-связанными имидазолами, ингибирующие фарнезилтрансферазу



 

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения. Описан также способ получения предлагаемых соединений, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, и способ ее получения. Также раскрыты промежуточные соединения, пригодные для изготовления предлагаемых соединений и способы их получения. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства. 8 с. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл.

Таблицы Т%

Формула изобретения

1. 1,8-Аннелированные производные хинолинона общей формулы (I) его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомерные формы, где пунктирная линия является необязательной связью; Х является кислородом или серой; -А- является двухвалентным радикалом формулы -СН= СН- (а-1); -СН2-СН2- (а-2); -CH2-СН2-CH2- (а-3); -CH2-O- (a-4); -CH2-CH2-O- (а-5); -CH= N- (а-8); -N= N- (а-9) или -CO-NH- (а-10), где необязательно один атом водорода может быть заменен С14алкилом или Аr1; R1 и R2 каждый независимо является водородом, галогеном, C16 алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, галогеном, C16 алкилом, C16 алкилокси; R5 является радикалом формулы


где R13 является водородом;
R14 является C16 алкилом;
R6 является водородом, гидрокси, галогеном или радикалом формулы -N-R8R9, где R8 и R9 являются водородом.

2. Соединение по п. 1, в котором Х является кислородом; пунктирная линия является связью, R1 является 3-галогеном; R2 является водородом; R3 является 4-галогеном; R4 является водородом; R5 является радикалом формулы (d-l), где R13 является водородом или R5 является радикалом формулы (d-2), в которой R13 является водородом и R14 является C16 алкилом; R6 является водородом, галогеном, гидрокси или амино; и -А- является (а-1), (а-2) или (а-3).

3. Соединение по п. 1, которое выбирают из
7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она,
7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она,
8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -б-(3-хлорфенил)-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она; или
8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -6-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она;
их стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п. 4, в котором терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

6. Соединение формулы (VI)

его кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы, где X, R1, R2 и -А- такие, как определены в п. 1.

7. Соединение формулы (II)

его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы,
где пунктирная линия является необязательной связью;
X, R1, R2, R3, R4 и -А- такие, как определены в п. 1.

8. Соединение по любому из пп. 1-3 для использования в качестве лекарственного средства.

9. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, в котором промежуточный кетон формулы (II)

где R1, R2, R3, R4, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III-1) или (III-2)


где R13 принимает значения, определенные в п. 1;
в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно с последующим удалением защитной группы PG, для получения соединения (I-а-1) или (I-а-2) соответственно:


где R1, R2, R3, R4, R13, Х и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, далее, если необходимо, соединения формулы (I-а), определенные как соединения формулы (I), в которых R6 является гидрокси, превращают в соединения формулы (I-с), в которых R6 является галогеном,

где R1, R2, R3, R4, R5, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
необязательно с последующей обработкой промежуточным соединением формулы H-NR8R9 с получением соединений формулы (I-d)

где R1, R2, R3, R4, R5, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, если желательно, соединения формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

10. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 6, в котором промежуточное соединение формулы (IV)

где X, R1, R2 и -А- принимают значения, определенные в п. 1,
циклизуют в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК), и, если желательно, соединение формулы (VI) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (VI) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

11. Способ получения промежуточного соединения формулы (II) по п. 7, в котором промежуточное соединение формулы (VI)

обрабатывают промежуточным соединением формулы (V)

в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК) с получением соединения формулы (II-a)

и, далее, если необходимо, промежуточные соединения формулы (II-a), определенные как промежуточные соединения формулы (II) в которых пунктирная линия не является связью, могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (II-b), определенные как соединения формулы (II) в которых пунктирная линия означает связь, окислением

где X, R1, R2, R3, R4 и -А- принимают значения, определенные в п. 1;
и, если желательно, соединение формулы (II) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (II) превращают в свободное основание при помощи щелочи, и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым бицеклическим производным пирамидина

Изобретение относится к новым бензоксазиновым и пиридооксазиновым соединениям формулы I, где часть Q - конденсированный фенил или конденсированный пиридил; Z1 - водород, галоген, C1-С6 алкил, фенил, нитро, сульфониламино или трифторметил; Z2 - водород или галоген; Х - водород или кислород; А - C1-С6-алкил, С1-С6-алкиларил или C1-С6-алкилгетероциклил, где арил и гетероциклил описаны в формуле изобретения, n = 0 - 3; Y - часть, описанная в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, эфирам и пролекарственным формам

Изобретение относится к новому трициклическому производному пиразола или его фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где -A= B-C= D - обозначает -CH=CH-CH=CH-группу, в которой 1 или 2 CH могут быть заменены азотом; Ar обозначает фенил или нафтил, незамещенные или одно-, двух- или трехкратно замещенные с помощью H, Гал, Q, алкенила с количеством C-атомов вплоть до 6, Ph, OPh, NO2, NR4R5, NHCOR4, CF3, OCF3, CN, OR4, COOR4, (CH2)n COOR4, (CH2)nNR4R5, -N=C=O или NHCONR4R5 фенил или нафтил; R1, R2, R3 каждый независимо друг от друга отсутствуют или обозначают H, Гал, Q, CF3, NO2, NR4R5, CN, COOR4 или CHCOR4; R4, R5 каждый независимо друг от друга обозначают H или Q или вместе также обозначают -CH2-(CH2)N-CH2-; Q обозначает алкил с 1-6 C-атомами; Ph обозначает фенил; X обозначает O или S; Гал обозначает F, Cl, Br или I; "n" обозначает 1, 2 или 3; а также к их солям, за исключением 4-метил-N-(2,1,3-бензотиадиазол- 5-ил)бензолсульфонамида, 4-нитро-N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)- бензолсульфонамида и 4-амино-N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)- бензолсульфонамида

Изобретение относится к соединениям формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерным формам, где R - водород или С1-6-алкил; R2 - водород; С1-6-алкил; тригалогенметилкарбонил; С1-6-алкил, замещенный карбоксилом, С1-6-алкилкарбонилокси, С1-6-алкилоксикарбонилом, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо морфолинила или необязательно замещенный гетероциклический радикал; R3 - R10 каждый независимо представляет водород; R8, R9 независимо представляют собой водород или галоген; R11 и R12 - водород; n = 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Х - О, S, S(=O)

Изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности к производным (1,2,3-триазолил)-1,2,5-оксадиазола общей формулы I, где R = NH2 или и, если R1 = Н, то R2 - низший гидроксиалкил, или, если R1 - низший алкил, низший гидроксиалкил, арил, то R2 = Н, низший гидроксиалкил или радикал общей формулы -C(О)R3, где R3 = ОН, NH2, низший алкил или низший алкоксил, потенцирующие NO-зависимую активацию растворимой формы гуанилатциклазы (рГЦ)

Изобретение относится к производным 1-арилсульфонил-, арилкарбонил- или арилтиокарбонилпиридазина общей формулы I, где L выбрано из группы, состоящей из Со, CS и SO2; R1 и R2 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил (С1-С6), галоалкил (С1-С6), при условии, что когда L - SO2, R1 и R2 одновременно не представляют собой водород; R3 независимо представляет от 1 до 3 групп, состоящих из водорода, галогена, алкила (С1-С6), галоалкила (С1-С6); Х выбирают из (СН2)n или Y(СН2)n-1, где Y - О или S, а n = 1, 2, 3

Изобретение относится к новым кумаринхинолонкарбоновым кислотам, в которых система пиридона конденсирована в 3,4-, 6,7- и 7,8-положениях кумариновой системы, общей формулы I где R1R2 = NHCH=C(CO2R6)CO, R3 = NO2 или NH2, R4 = R5 = H, R6 = H или C2H5; R1R2 = NHCH=C(CO2R6)CO, R3 = R4 = H, R5 = F, R6 = H или С2Н5; R1R2 = СО(СО2R6)С = СНNH, R3 = R4 = R5 = H, R6 = H или С2Н5; R1R2 = R3R4 = NHCH= C(CO2R6)CO, R5 = H, R6 = H или С2Н5; R1 = Н или ОН, R2 = R5 = Н, R3R4 = -NHCH=C(CO2R6)CO,R6 = H или С2Н5; R1 = ОН, R2 = R3 = Н, R4 R5 = -СО(СО2R6)С = СНNH, R6 = H или С2Н5; R1 = R5 = Н, R2 - СН3 или CF3, R3R4 = CO(CO2R6)C = CHNH, R6 = H или С2Н5, а также к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым замещенным дигидропиранопиридинам, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для профилактики или лечения нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, в частности мигрени

Изобретение относится к трициклическим производным пиррола общей формулы (I), где R1-R4 обозначают водород, галоген, низший алкил, фенил, циклоалкил или низший алкокси, a R2 обозначает дополнительно еще и низший алкоксикарбонил, ацилокси или мезилокси; R5 обозначает низший алкил; R6, R7 обозначают водород или низший алкил; Х обозначает -СH2CH(C6H5), -CH= C(C6H5)-, -YCH2-, -CH=CH- - либо (CR11R12)n; R11 и R12 обозначают водород, фенил, низший алкил; h обозначает 1-3 и Y обозначает O или S, а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям

Изобретение относится к новому диазабициклоалкеновому соединению, которое обладает превосходной активностью, повышающей калиевый обмен путем открытия калиевых каналов и к лечебным агентам для лечения гипертензии, грудной жабы и астмы, которые содержат диазабициклоалкеновое соединение в качестве активного агента

Изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и использованию

Изобретение относится к новым производным пиранобензоксадиазола, фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, их применению для лечения гипертонии или астмы у млекопитающих, включая человека, и способу получения вышеуказанных соединений и композиций

Изобретение относится к химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным 2,3-дигидропирано[2,3-b] пиридина общей формулы (I) где А низший алкилен; R атом водорода или группа A или их соли

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы, где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения

Наверх