Производное гомопиперазина и фармацевтическая композиция

 

Настоящее изобретение относится к производному гомопиперазина формулы II, его изотопу или его фармацевтически приемлемой соли, где R - водород, алкил, циклоалкил или бензил, R¹ - аминофенил, нитрофенил, гидроксифенил, алкоксифенил или пиридильная, пиридазинильная, пиразинильная, хинолинильная или изохинолинильная группа. Соединения по изобретению пригодны в качестве лигандов никотиновых рецепторов ацетилхолина и могут быть использованы при заболеваниях, в которые вовлечена холинергическая система центральной и периферической нервной системы. 2 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т,

Формула изобретения

1. Производное гомопиперазина, представленное общей формулой II его изотопы или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил или бензил; R¹ представляет собой аминофенил, нитрофенил, гидроксифенил, или алкоксифенил, или пиридильную, пиридазинильную или пиразинильную группу, причем такая гетероциклическая группа может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкинила, алкокси, циклоалкокси, алкенокси, гидрокси, галогена, СF₃, трифторметансульфонилокси или -CONR²R³, где R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил, или фенила, который возможно замещен нитро, или алкокси-алкокси, или тиофенила или тиобензила, или пиперазинила, пирролидинила, пиридила, пирролила, индолила, или R¹ представляет собой хинолинильную или изохинолинильную группу.

2. Производное гомопиперазина по п. 1, где R¹ представляет собой 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3-метоксифенил или 3-гидроксифенил.

3. Производное гомопиперазина по п. 2, которое представляет собой 4-метил-1-(3-нитрофенил)-гомопиперазин, 1-(3-нитрофенил)-гомопиперазин, 1-(3-аминофенил)-гомопиперазин, 1-(3-метоксифенил)-гомопиперазин или 1-(3-гидроксифенил)-гомопиперазин, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

4. Производное гомопиперазина по п. 1, где R¹ представляет собой 3-пиридил, 5-метокси-3-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 5-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридил, 5-этокси-3-пиридил, 6-метокси-3-пиридил, 5-пропокси-3-пиридил, 5-фенил-3-пиридил, 5-(2-метил-пропилокси)-3-пиридил, 5-пропил-1-ен-окси-3-пиридил, 6-(N-пирролидинил)-3-пиридил, 6-фенил-3-пиридил, 5-(3-нитрофенил)-3-пиридил, 5-бутокси-3-пиридил, 5-метоксиэтокси-3-пиридил, 5-(2-метил-пропокси)-3-пиридил, 5-(3-метил-бутокси)-3-пиридил, 5-циклопропилметокси-3-пиридил, 5-пропилокси-3-пиридил, 5-гексилокси-3-пиридил, 5-циклогексилметокси-3-пиридил, 5-(2-этокси-этокси)-3-пиридил, 5-пентилокси-3-пиридил, 5-гептилокси-3-пиридил, 5-(пропил-1-ен-окси)-3-пиридил, 5-тиобензил-3-пиридил, 5-карбоксиламидо-3-пиридил, 5-тиофенил-3-пиридил, 5-(3-пиридил)-3-пиридил, 5-(1-пирролил)-3-пиридил, 5-(1-индолил)-3-пиридил, 5,6-диметокси-3-пиридил, 5-этенилокси-3-пиридил, 5-циклопентилокси-3-пиридил, 5-(этокси-d5)-3-пиридил, 3-хлор-5-пиридил, 3-бром-5-пиридил, 5-гидрокси-3-пиридил, 5-трифторметансульфонилокси-3-пиридил, 5-этинил-3-пиридил, 5-трифторметил-3-пиридил, 6-бром-3-пиридил или 6-хлор-3-пиридил.

5. Производное гомопиперазина по п. 4, которое представляет собой 4-метил-1-(3-пиридил)-гомопиперазин, 1-(5-метокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин, 1-(5-этокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин, 4-метил-1-(5-фенил-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-бутокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин,
1-(5-метоксиэтокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин,
4-метил-1-[5-(2-метил-пропилокси)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(5-циклопропилметокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин,
4-метил-1-(5-пропилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-гексилокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин,
4-метил-1-[5-(3-метил-бутокси)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(5-циклогексилметокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин,
4-метил-1-(5-пентилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-гептилокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин,
4-метил-1-(5-пропил-1-ен-окси-3-пиридил)-гомопиперазин,
4-метил-1-(5-тиобензил-3-пиридил)-гомопиперазин,
4-метил-1-[5-(3-пиридил)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(5-циклопентилокси-3-пиридил)-4-метил-гомопиперазин,
4-бензил-1-(3-пиридил)-гомопиперазин,
4-этил-1-(3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(6-метокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-[6-(N-пирролидинил)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(6-фенил-3-пиридил)-4-гомопиперазин,
1-[5-(3-нитрофенил)-3-пиридил] -4-гомопиперазин,
1-(5-метокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-фенил-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-этокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-бутокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-метоксиэтокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-[5-(2-метил-пропокси)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-[5-(3-метил-бутокси)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(5-циклопропилметокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-пропилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-гексилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-циклогексилметокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-[5-(2-этокси-этокси)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(5-пентилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-гептилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-[5-(пропил-1-ен-окси)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(5-тиобензил-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-карбоксиламидо-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-тиофенил-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-[(5-метокси-метокси)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-[5-(3-пиридил)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(5-(1-пирролил)-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-(1-индолил)-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5,6-диметокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-этенилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-циклопентилокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-[(5-этокси-d5)-3-пиридил] -гомопиперазин,
1-(3-хлор-5-пиридил)-гомопиперазин,
1-(3-бром-5-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-гидрокси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-трифторметансульфонил-окси-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-этинил-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(5-трифторметил-3-пиридил)-гомопиперазин,
1-(6-бром-3-пиридил)-гомопиперазин или
1-(6-хлор-3-пиридил)-гомопиперазин,
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

6. Производное гомопиперазина по п. 1, где R¹ представляет собой 6-хлор-3-пиридазинил, 6-фенил-3-пиридазинил, 6-метил-3-пиридазинил или 3-пиридазинил.

7. Производное гомопиперазина по п. 6, которое представляет собой 4-метил-1-(6-хлор-3-пиридазинил)-гомопиперазин, 4-метил-1-(6-фенил-3-пиридазинил)-гомопиперазин, 4-метил-1-(3-пиридазинил)-гомопиперазин, 4-метил-1-(6-метил-3-пиридазинил)-гомопиперазин, 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-гомопиперазин, 1-(6-фенил-3-пиридазинил)-гомопиперазин, 1-(6-метил-3-пиридазинил)-гомопиперазин, 1-(3-пиридазинил)-гомопиперазин, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

8. Производное гомопиперазина по п. 1, где R¹ представляет собой 6-хлор-2-пиразинил или 3,6-диметил-2-пиразинил.

9. Производное гомопиперазина по п. 8, которое представляет собой 1-(6-хлор-2-пиразинил)-гомопиперазин или 1-(3,6-диметил-2-пиразинил)-гомопиперазин, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

10. Производное гомопиперазина по п. 1, где R¹ представляет собой 3-хинолинил или 4-изохинолинил.

11. Производное гомопиперазина по п. 10, которое представляет собой 1-(4-изохинолинил)-гомопиперазин, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модуляторов никоновых рецепторов ацетилхолина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, приготовленная для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря.

14. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в качестве лекарства для лечения заболевания живого животного организма, в том числе человека, которое чувствительно к активности модуляторов никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Приоритет по пунктам и признакам:
Пункты 1,4,5, 12-14 - имеют приоритет 27.10.1997, 24.03.1998, 19.06.1998, 27.10.1998 (заявка РСТ) для разных значений радикалов и соединений, указанных в этих пунктах.

Пункты 2 и 3 имеют приоритет от 19.06.1998 и 27.10.1998, для разных значений радикалов и соединений, указанных в этих пунктах.

Пункты 6-9 и 11 приоритет 27.10.1998 (заявка РСТ).

Пункт 10 приоритет 27.10.1997 и 24.03.1998.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60