Фталазины, обладающие ангиогенезингибирующей активностью

 

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения болезни, которая может быть облегчена путем ингибирования тирозинкиназного рецептора VEGF или ингибирования ангиогенеза, путем введения производных фталазина формулы I, новых производных фталазина формулы I, фармкомпозиции, их содержащей, и способа получения соединений формулы I. Изобретение повышает эффективность лечения и реализует новый терапевтический подход в отношении лечения и предупреждения указанных болезней. 4 с. и 12 з.п. ф-лы, 7 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Способ лечения болезни, которая может быть облегчена путем ингибирования тирозинкиназного рецептора VEGF или ингибирования ангиогенеза, включающий введение соединения формулы I где r равно 0-2; n равно 0-2; m равно 0-4; R₁ и R₂ (I) обозначают (низш). алкил или (II) вместе образуют мостик, представленный подформулой I* причем связь образуется между двумя концевыми атомами углерода, или (III) вместе образуют мостик, представленный подформулой I**
где один или два из кольцевых членов Т₁, Т₂, Т₃ и Т₄ обозначает азот, а каждый из остальных означает СН, причем связь образуется между Т₁ и Т₄;
А, В, D и Е независимо друг от друга обозначают N или СН при условии, что не более двух из этих радикалов обозначает N;
G обозначает (низш. )алкилен, (низш.)алкилен, замещенный ацилокси- или гидроксигруппой, -СН₂-О-, -СН₂-S-, -СН₂-NH-, окса- (-О-), тиа- (-S-) или иминогруппу (-NH-);
Q обозначает (низш.)алкил;
R обозначает Н или (низш.)алкил;
Х обозначает имино-, окса- или тиагруппу;
Y обозначает арил, пиридил или незамещенный или замещенный циклоалкил;
Z обозначает амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидроксигруппу, этерифицированную до простого или сложного эфира гидроксигруппу, нитро-, циано-, карбокси-, этерифицированную карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, причем, если присутствует более одного радикала Z, то заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
связи, обозначенные волнистой линией, если они присутствуют, представляют собой либо простые, либо двойные связи;
или N-оксида указанного соединения, в котором один или несколько атомов N несут атом кислорода;
при условии, что, если Y обозначает пиридил или незамещенный циклоалкил, Х обозначает иминогруппу, а остальные радикалы имеют указанные значения, G выбирают из группы, включающей (низш.)алкилен, -СН₂-О-, -СН₂-S-, окса- и тиагруппу,
или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном в отношении этих болезней количестве теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, причем это количество пригодно для лечения болезни.

2. Способ по п.1, представляющий собой лечение опухолевого заболевания с использованием соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ по п.1, включающий введение соединения формулы IА

или его фармацевтически приемлемой соли,
где r равно 0-2;
n равно 0-2;
m равно 0-4;
А, В, D и Е независимо друг от друга обозначают N или СН при условии, что не более двух из этих радикалов обозначает N;
G обозначает (низш. ) алкилен, -СН₂-О-, -СН₂-S-, -СН₂-NH-, окса-, тиа- или иминогруппу;
Q обозначает метил;
R обозначает Н или (низш.)алкил;
Х обозначает имино-, окса- или тиагруппу;
Y обозначает арил, пиридил или незамещенный или замещенный циклоалкил;
Z обозначает амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидроксигруппу, этерифицированную до простого или сложного эфира гидроксигруппу, нитро-, циано-, карбокси-, этерифицированную карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, фенилсульфонил, фенил(низ. )алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, причем, если присутствует более одного радикала Z, то заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
связи, обозначенные волнистой линией, если они присутствуют, представляют собой либо простые, либо двойные связи;
или N-оксида указанного соединения, в котором один или несколько атомов N несут атом кислорода;
при условии, что, если Y обозначает пиридил или незамещенный циклоалкил, Х обозначает иминогруппу, а остальные радикалы имеют указанные значения, то G выбирают из группы, включающей (низш.)алкилен, -СН₂-О-, -СН₂-S-, окса- и тиагруппу.

4. Способ по п. 1, включающий введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где r равно 0-2; n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; R₁ и R₂ (I) обозначают (низш). алкил или (II) вместе образуют мостик, представленный подформулой I*

причем связь образуется между двумя концевыми атомами углерода, или (III) вместе образуют мостик, представленный подформулой I**

где один или два из кольцевых членов Т₁, Т₂, Т₃ и Т₄ обозначает азот, а каждый из остальных обозначает СН, причем связь образуется между Т₁ и Т₄;
А, В, D и Е во всех случаях обозначают СН или каждый А, D и Е обозначает СН, а В обозначает N;
G обозначает (низш. ) алкилен, -СН₂-NH-, -СН₂-О-, гидроксиметилен или бензоилоксиметилен;
Q обозначает метил, который присоединен к А, к D или к А и D;
R обозначает Н или (низш.)алкил;
Х обозначает имино-, окса- или тиагруппу;
Y обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей амино-; (низш. )алканоиламиногруппу; галоген; (низш.)алкил; галоген (низш. )алкил; гидроксигруппу; (низш.)алкокси-; фенил (низш.)алкокси-; циано-; бензилоксигруппу; (низш. )алкенил; С₈-С₁₂ алкоксигруппу; (низш. )алкоксикарбонил; карбамоил; (низш.)алкилкарбамоил; (низш.)алканоил; фенилокси-; галоген (низш. )алкилоксигруппу; (низш. )алкоксикарбонил; (низш. )алкилмеркапто-, галоген (низш.)алкилмеркаптогруппу; гидрокси (низш.)алкил; (низш. )алкилсульфонил; галоген (низш.)алкилсульфонил; фенилсульфонил; дигидроксибор; 2-метилпиримидин-4-ил; оксазол-5-ил; 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил; 1Н-пиразол-3-ил; 1-метилпиразол-3-ил и (низш.)алкилендиоксигруппу, присоединенную к двум соседним атомам углерода, или обозначает пиридил;
Z обозначает амино-, N-(низш.)алкиламино-; гидрокси (низш.) алкиламино; фенил (низш.)алкиламино-; N,N-ди(низш.)алкиламино-; N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино-; N,N-ди(низш.)алкилфениламино; (низш. )алканоиламиногруппу; или заместитель, выбранный из группы, включающей бензоиламино- или фенил(низш.)алкоксикарбониламиногруппу, где фенильный радикал в каждом случае является незамещенным или замещен нитро- или аминогруппой, или галогеном, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппой, (низш.)алкоксикарбонилом, (низш.)алканоилом или карбамоилом, или обозначает галоген;
если присутствуют (в соединениях формулы IA) связи, обозначенные волнистой линией, они представляют собой в каждом случае двойную связь или в каждом случае простую связь.

5. Способ по п.1, в котором вводимое соединение представляет собой 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение формулы IA

где r равно 0-2;
n равно 0;
m равно 0 или 1;
А, В, D и Е во всех случаях обозначают СН;
G обозначает (низш.) алкилен, предпочтительно метилен;
Q обозначает метил, связанный с А, с D или с А и D;
R обозначает Н или (низш.)алкил;
Х обозначает иминогруппу;
Y обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей амино-; (низш. )алканоиламиногруппу; галоген; (низш.)алкил; галоген (низш. )алкил; гидроксигруппу; (низш. )алкокси-; фенил (низш.)алкокси-, и цианогруппу, или обозначает пиридил;
Z обозначает амино-, N-(низш.)алкиламино-; гидрокси (низш.) алкиламино; фенил (низш.)алкиламино-; N,N-ди(низш.)алкиламино-; N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино-; N,N-ди(низш.)алкилфениламино; (низш. )алканоиламиногруппу, или заместитель, выбранный из группы, включающей бензоиламино- или фенил(низш.)алкоксикарбониламиногруппу, где фенильный радикал в каждом случае является незамещенным или замещен нитро- или аминогруппой, или галогеном, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, гидрокси-, циано-, карбоксигруппой, (низш.)алкоксикарбонилом, (низш.)алканоилом или карбамоилом, или обозначает галоген;
если присутствуют связи, обозначенные волнистой линией, они представляют собой в каждом случае двойную связь или в каждом случае простую связь,
или его соль.

7. Соединение формулы IA или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где r равно 0; n равно 0; m равно 0; А, В, D и Е в каждом случае обозначают СН; G обозначает (низш.) алкилен; R обозначает Н; Х обозначает иминогруппу; Y обозначает фенил, который может незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей амино-; (низш. )алканоиламиногруппу; галоген; (низш. )алкил; галоген (низш. )алкил; гидроксигруппу; (низш. )алкокси-; фенил (низш.)алкокси- и цианогруппу; и связи, обозначенные волнистой линией, представляют собой двойные связи.

8. Соединение формулы IA по п.6, где r равно 0; n равно 0; m равно 0; А, В, D и Е во всех случаях обозначают СН; G обозначает метилен; R обозначает Н; Х обозначает иминогруппу; Y обозначает фенил, 2-, 3- или 4-аминофенил, 2-, 3- или 4-ацетиламинофенил, 2-, 3- или 4-фторфенил, 2-, 3- или 4-хлорфенил, 2-, 3- или 4- бромфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5- или 3,4-дихлорфенил, хлорфторфенил, 2-, 3- или 4-метилфенил, 2-,3- или 4-трифторметилфенил, 2-, 3- или 4-гидроксифенил,2-, 3- или 4-метоксикарбонил, метоксихлорфенил, 2-, 3- или 4-бензилоксифенил или 2-, 3- или 4-цианофенил; и связи, обозначенные волнистой линией, представляют собой двойные связи, или его соль.

9. 1-(4-Хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин формулы IA по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы IA по п.6, выбранное из группы, включающей 1-(4-метиланилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-анилино-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(4-метоксианилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-бензилоксианилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-метоксианилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(2-метоксианилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(4-трифторметиланилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(4-фторанилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-гидроксианилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(4-гидроксианилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-аминоанилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3,4-дихлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(4-броманилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-хлор-4-метоксианилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(4-циананилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-хлор-4-фторанилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин; 1-(3-метиланилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них.

11. Соединение формулы IA по п.6, выбранное из группы, включающей 1-бензиламино-4-(4-пиридилметил)фталазин, соединения формулы

где Y обозначает

и соединения указанной формулы, где Y обозначает

или их фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение формулы IA по любому из пп.6-11 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, предназначенные для применения в способе лечения человека или животного, страдающего от болезни, которая может быть облегчена путем ингибирования тирозинкиназного рецептора VEGF или ингибирования ангиогенеза.

13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы IA по любому из пп.6-11 или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, пригодная для введения теплокровному животному, в частности, страдающему от болезни, которая может быть облегчена путем ингибирования ангиогенеза или тирозинкиназного рецептора VEGF, включающая эффективное количество соединения формулы IA по п.8 (или его N-оксида) или его фармацевтически приемлемой соли, если присутствует солеобразующая группа, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая соединение формулы IA или его фармацевтически приемлемую соль по п.9.

16. Способ получения соединения формулы IA по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что а) соединение формулы IIA

в котором А, В, D, E, Q, G, Z, m и n, а также связи, обозначенные волнистыми линиями, имеют значения, указанные для соединения формулы IA;
L обозначает нуклеофильную уходящую группу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III

в котором n, R, X и Y имеют значения, указанные для соединения формулы IA, и в случае, если функциональные группы в соединениях формулы IIA и формулы III, которые не принимают участия во взаимодействии, при необходимости, присутствуют в защищенной форме, удаляют все присутствующие защитные группы, или б) соединение формулы IVA

в котором А, В, Е, G, Q, Z, m и r, а также связи, обозначенные волнистыми линиями, имеют значения, указанные для соединения формулы IA,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III, приведенном при описании способа а): в присутствии осушителя и третичного амина, и в случае, если функциональные группы в соединениях формулы IVA и формулы III, которые не принимают участия во взаимодействии, при необходимости присутствуют в защищенной форме, удаляют все присутствующие защитные группы, или в) для получения соединения формулы IA, в котором G обозначает -СН₂-, -СН₂-О-, -СН₂-S- или -СН₂-NH-, или окса-, тиа- или аминогруппу, а другие символы имеют значения, указанные для соединения формулы IA, соединение формулы VA

в котором X, Y, Z, R, m и n, а также связи, обозначенные волнистыми линиями, имеют значения, указанные для соединения формулы I;
L* обозначает нуклеофильную уходящую группу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы VI

в котором G обозначает -СН₂O-, -СН₂-S- или -СН₂-NH-, или также окса-, тиа- или иминогруппу;
А, В, D, E, Q и r имеют значения, указанные для соединений формулы IA, или (для получения соединения формулы IA, в котором G обозначает двухвалентный радикал -СН₂-) с соответствующим металлом соединения формулы VI, в котором G-H обозначает радикал -СН₂-Mе, где Ме обозначает металл, и в случае, если функциональные группы в соединения формулы VA и формулы VI или в их металлатах, которые не принимают участия во взаимодействии, при необходимости присутствуют в защищенной форме, удаляют все присутствующие защитные группы, или г) для получения соединения формулы IA, в котором G обозначает -СН₂-О-, -СН₂-S- или -СН₂-NH-, окса-, тиа- или иминогруппу, а другие символы имеют значения, указанные для соединения формулы IA, соединение формулы VIIA

в котором X, Y, Z, R и n, а также связи, обозначенные волнистыми линиями, имеют значения, указанные для соединения формулы IA;
К обозначает амино-, гидрокси- или меркаптогруппу,
или его таутомер подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII

в котором М обозначает - СН₂-L** или L**, где L** обозначает нуклеофильную уходящую группу, а другие символы имеют значения, указанные для соединения формулы IA,
и в случае, если функциональные группы в соединениях формулы VIIA и формулы VIII, которые не принимают участия во взаимодействии, при необходимости присутствуют в защищенной форме, удаляют все присутствующие защитные группы, или д) для получения соединения формулы IA, в котором G обозначает (низш. )алкилен, замещенный ацилоксигруппой, а другие радикалы имеют значения, указанные для соединения формулы IA, соединение формулы XV

в котором Ас обозначает ацил, как указано для соединения формулы I, в котором G обозначает (низш.)алкилен, замещенный алкоксигруппой;
R₁ и R₂ вместе образуют мостик, представленный подформулой I*

Х, Y, R₁, Z, m и n, а также связи, обозначенные волнистыми линиями, имеют значения, указанные для соединения формулы IA,
подвергают взаимодействию с альдегидом формулы XVI

в котором А, В, D, E, Q и r имеют значения, указанные для соединения формулы IA,
в присутствии сильного основания и в случае, если функциональные группы в соединениях формулы XV и формулы XVI, которые не принимают участия во взаимодействии, при необходимости присутствуют в защищенной форме, удаляют все присутствующие защитные группы, причем исходные продукты, указанные в разделах а)- д), также могут находиться в форме солей, при условии, если присутствует солеобразующая группа и возможна реакция с участием соединений в форме соли; и при необходимости превращают полученное соединение формулы IA или его N-оксида в другое соединение формулы IA или в его N-оксид, свободное соединение формулы IA или его N-оксид превращают в соль, полученную соль соединения формулы IA или его N-оксида превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или разделяют смеси изомерных соединений формулы IA или их N-оксидов на индивидуальные изомеры.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114