Композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, новые соединения, в нее входящие, фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа iv

Авторы патента:

КУРИХАРА Хидетаке (JP)

ВАТАНАБЕ Фумихико (JP)

ТАМУРА Йошинори (JP)

СИНОСАКИ Тошихиро (JP)

C07D413/04 - связанные непосредственно

C07D409/04 - связанные непосредственно

C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D333/34 - атомы серы

C07D333/18 - атомами серы

C07D257/04 - пятичленные кольца

C07D209/20 - замещенными дополнительно атомами азота, например триптофан

A61K31/421 - 1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион

A61K31/41 - содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

A61K31/405 - индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

A61K31/18 - сульфонамиды (соединения, содержащие пара-N-бензолсульфонил-N группу A61K 31/63)

Описывается композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, включающая в своем составе соединение формулы I, в которой R¹ - водород, (низш. )алкил, необязательно замещенный -CONHPh или (низш.)алкилтио, фенил, необязательно замещенный гидрокси, фенил(низш.)алкил или индол-3-ил(низш. )алкил, необязательно замещенный (низш. )алкокси; R² - водород или (низш. )алкил; R³ - 1,4-фенилен или 2,5-тиофендиил; R⁴ - заместитель, представленный структурными фрагментами (a-l), где R⁵ обозначает водород, гидрокси, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппа, галоген, (низш. )галоидалкил, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, нитро, циано, ацил, -CONH₂, -NHCOR^D, где R^D - (низш.)алкил, морфолино; R⁶ - фенил, (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидинил, и Y - NHOH или ОН, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Также описываются: новые соединения формул XVII, XVIII, XIX, XX, XXII и XXIII, где R¹ имеет указанные выше значения, а значения R¹⁴ и R¹⁰ подпадают под значения R⁵ и R² соответственно, и фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа IV. 10 с. и 27 з.п. ф-лы, 13 табл., 5 ил.

Таблицы Т%

Формула изобретения

1. Композиция для лечения или профилактики гломерулопатии, которая включает соединение формулы (I)

в которой R¹ - водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный -CONHPh или (низш.)алкилтио, фенил, необязательно замещенный гидрокси, фенил (низш. )алкил или индол-3-ил(низш.)алкил, необязательно замещенный, (низш.)алкокси
R² - водород или (низш.)алкил;
R³ - 1,4-фенилен или 2,5-тиофендиил;
R⁴ - заместитель формулы

или

где R⁵ - водород, гидрокси, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппа, галоген, (низш.)галоидалкил, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, (низш.)алкил. необязательно замещенный азидо или гидрокси, нитро, циано, ацил.-CONH₂, -NHCOR^D, где R^D - (низш.)алкил, морфолино;
R⁶ - фенил, (низш. )алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидинил;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

2. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (II)

в которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше;
R⁷ - заместитель формулы

или

где R⁸ обозначает водород, гидроксил, (низш.)алкилокси, (низш. )алкилтиогруппу, галоген, нитро-, цианогруппу, (низш.)галоидалкил, аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, или ацил;
R⁹ - (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, или фенил;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

3. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (I)

в которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше;
R⁴ - заместитель формулы

или

где R¹⁰ - водород, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, необязательно замещенную (низш. )алкилом, (низш. )алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, морфолино, трифторметил, циано, ацетил, -CONH₂, -NHCOMe или нитрогруппу;
R¹¹ - (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш.)алкилокси, (низш.)алкилтиогруппу, аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом, фенил, морфолино или 1-пирролидино;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

4. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (II)

в которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше;
R⁷ - заместитель формулы

где R¹² - водород, галоген, нитрогруппа, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш.)алкилтиогруппа, трифторметил, циано, ацетил, -CONH₂ или -NHCOMe;
R¹³ - (низш. )алкил, необязательно замещенный гидрокси, фенил, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидино;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

5. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (III):

в которой R¹, R¹⁰ и Y имеют значения, указанные выше;
R¹⁴ - водород или (низш.)алкил,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

6. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (IV)

в которой R¹, R¹², R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

7. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (V)

в которой R¹, R¹⁰, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

8. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VI)

9. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VII)

10. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VIII):

11. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (IX)

12. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (X)

13. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XI):

в которой R¹, R¹⁰, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

14. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XII)

15. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XIII)

в которой R¹, R¹¹, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

16. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XIV)

в которой R¹, R¹³, R¹⁴ и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

17. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XV)

18. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XVI)

19. Композиция по любому из пп.1-18, где R¹ - водород, метил, изопропил, изобутил, бензил, индол-3-илметил, необязательно замещенный (низш. )алкилоксигруппой, или фениламинокарбонилэтил.

20. Композиция по любому из пп.1-18, где R¹ - изопропил, бензил или индол-3-илметил.

21. Композиция по любому из пп.1-20, где R² и R¹⁴ - водородные атомы.

22. Композиция по любому из пп.1-21, где Y - ОН.

23. Композиция по любому из пп.1-22, где гломерулопатия представляет собой гломерулонефрит.

24. Композиция по любому из пп.1-22, где гломерулопатия представляет собой диабетическую нефропатию.

25. Соединение формулы (XVII)

в которой R¹ - (низш.)алкил или фенил(низш.)алкил;
R¹⁰ - галоген или (низш.)алкил;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

26. Соединение формулы (XVIII)

в которой R¹ - (низш.)алкил;
R¹⁰ - (низш.)алкил;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

27. Соединение формулы (XIX)

в которой R¹ - (низш.)алкил;
R¹⁰ - водород;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

28. Соединение формулы (XX)

в которой R¹ - водород, (низш.)алкил, фенил(низш.)алакил, индол-3-ил(низш.)алкил;
R¹⁰ - водород, (низш.)алкил, галоид (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкилтиогруппа или аминогруппа, замещенная (низш.)алкилом;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

29. Соединение формулы (XXII)

в которой R¹ - фенил(низш.)алкил;
R¹⁰ - (низш.)алкил;
R¹⁴ - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

30. Соединение формулы (XXIII)

31. Фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ, включающая соединение по любому из пп.25-30.

32. Композиция для ингибирования коллагеназ типа IV, включающая соединение по любому из пп.25-30.

33. Композиция для лечения или профилактики гломерулопатии, которая включает соединение по любому из пп.25-30.

34. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XXIV)

комбинации всех заместителей в которой представлены в таблице 1, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат: (см. графическую часть).

35. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XXIV)

комбинации всех заместителей в которой представлены в таблице 2, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат: (см. графическую часть).

36. Композиция по любому из пп.33-35, где гломерулопатия представляет собой гломерулонефрит.

37. Композиция по любому из пп.33-35, где гломерулопатия представляет собой диабетическую нефропатию.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80

Изобретение относится к новому производному бензоксазола общей формулы (1) или его соли, R1 представляет атом хлора, R2 представляет водород, R3 представляет метильную группу

2-метокси-4-морфолил-6-карбоксиметилтио-1,3,5-триазин в качестве антиоксиданта // 2203895

Морфолиновое производное и фармацевтическая композиция на его основе // 2201924

2-метокси-4-морфолил-6-(-оксиэтилтио)-1,3,5-триазин в качестве антиоксиданта // 2200160

Изобретение относится к области органической химии и масложировой промышленности, конкретно к новому производному симтриазина - 2-метокси-4-морфолил-6-(-оксиэтилтио)-1,3,5-триазину (ОЭТТ), который является активной добавкой, ингибирующей процессы окисления растительных масел (антиоксидантом)

Производные пиперазина // 2197488

1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2196139

Изобретение относится к способу получения производных имидазола формулы А, где R1 представляет собой замещенный гетероцикл, R4 - фенил, необязательно замещенный, R2 представляет собой алкилN3, -(CR10R20)nOR9 и дальше как указано в описании

Замещенные биарильные соединения или замещенные пиридины и фармацевтические композиции на их основе // 2195443

Изобретение относится к биарильным соединениям или замещенным пиридинам формулы (I), где Х обозначает N или CR8, где R8 обозначает водород, галоген, фенил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR4R5, где R4 и R5 обозначают водород, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил; R1a и R1в обозначают трифторметил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алканоил; R2 обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; R3 обозначает гидрокси, трифторацетил, алканоил, алкенил; Аr обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо, например фенил, нафтил, пиридил, фуранил, тиофенил

2-триметиламмонийхлорид-4-метокси-6-морфолил-1,3,5-триазин в качестве полупродукта синтеза антиоксиданта // 2189983

Изобретение относится к области органической химии и масложировой промышленности, конкретно к новому производному симтриазина-2-триметиламмонийхлорид-4-метокси-6-морфолил-1,3,5-триазину, который является полупродуктом в синтезе активной добавки, ингибирующей процессы окисления растительных масел (антиоксидант)

Производные 5-арил-3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3h)-она, способ их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция // 2186066

Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование // 2182908

Сульфониламинокарбоновые кислоты // 2193027

Изобретение относится к сульфониламинокарбоновым кислотам формулы и/или их стереоизомерным формам, и/или физиологически приемлемым солям, где R1 означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой С1-С6-алкил-О, галогеном, трифторметилом, группой С1-С6-алкил-О-С(О)-, метилендиокси-, R4-(R5)N-; триазол, тиофен, пиридин; R2 означает Н, С1-С6 алкил; R4 и R5 являются одниковыми или разными и означают Н, С1-С6-алкил; R3 означает Н, С1-С10-алкил, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом, С2-С10-алкенил, R2-S(O)n-C1-C6-алкил, где n означает 0, 1, 2; R2-S(O)(=NH)-(С1-С6)-алкил и другие или R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы II: где r означает 0, 1, 2, 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -O-, и/или атом углерода в цикле частично формулы II однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН2)m, где m означает нуль; Х означает -СН=СН- или S

Соединения-модуляторы стероидных рецепторов и способы // 2191774

Изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые представляют собой высокоаффинные модуляторы стероидных рецепторов

Способ получения производного 8-циклопентил-6-этил-3- (замещенного)-5,8-дигидро-4н-1,2,3а,7,8-пентааза- ас- индацена (варианты) и промежуточные соединения // 2189985

Амидное производное и фармацевтическая композиция // 2185381

Изобретение относится к амидному производному общей формулы I, символы в формуле имеют следующие значения: D представляет пиразолильную группу, которая может иметь 1-3 галогенозамещенных или незамещенных низших алкильных группы в качестве заместител(я)ей, В представляет фениленовую или тиофендиильную группу, Х представляет группу формулы -NH-CO- или -CO-NH- и А представляет фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной одной или более из низших алкильных групп

Гетероциклические о-дикарбонитрилы // 2183627

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических о-дикарбонитрилов формулы I о-Дикарбонитрилы могут быть использованы для получения гексазоцикланов-флуорофоров, в качестве фрагмента-донора для получения гексазоцикланов-бифлуорофоров и гексазоцикланов-трифлуорофоров

Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция // 2172735

Изобретение относится к новым производным арилэтенсульфонамида формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высоким сродством к эндотелину и могут найти применение в медицине

Замещенные бензотиенилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция // 2157371

Изобретение относится к бензотиенилпиперазинам общей формулы I, в которой Х представляет водород или галоген, Y обозначает -СN или -NR1R2, где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - СN, то n может быть равно также 1, R1 обозначает водород, (С1-С6)алкил или алкоксикарбонил, R2 обозначает водород, (С1-С10)алкилкарбонил, (С3-С12)циклоалкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкилкарбонил, фенилкарбонил, возможно, замещенный галогеном, трифторметилфенилом, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл формулы II, где А обозначает С=0 или СН2, В обозначает С= 0, СНОН, СН2 или СН2СН2 и Z обозначает водород, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты при условии, что, когда Х=Н, n не может быть 4 и R1 и R2 не могут быть оба водородом

Производные нафтиламида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ лечения психотических состояний // 2157370

Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе // 2157368

Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания // 2139281

Производное ацилпиперазинилпиримидина, способы его получения, фармацевтическая композиция // 2205827

Изобретение относится к новым производным ацилпиперазинилпиримидина общей формулы I, где Х - О или S, 1 - С1-С4 алкокси, CF3, R2 - С1-С6 алкил, насыщенный С3-С6 циклоалкил; гетероциклоалкил из 3-6 кольцевых атомов, гетероатом которого представляет О, S или N, необязательно N-замещенный С1-С6 алкилом; фенил, необязательно замещенный F, Cl, Br, NH2, CH3 CF3 или OCH3; 5-6-членный гетероарил, гетероатомом которого является О, S или N, возможно замещенный, или конденсированная гетероароматическая система, содержащая 9 атомов