Амидино- и гуанидиноазетидиноны - ингибиторы триптазы

 

Изобретение относится к производным азетидинонов формул или включая внутреннюю соль или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизующийся сложный эфир, или сольват, и способам их получения. 2 с. и 15 з.п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение, соответствующее формулам (I) (IV)

или (V)

включая внутреннюю соль, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидролизующийся сложный эфир, или его сольват,
где A₁= -(CH₂)p-,

p= 2-6, t= 1-3; u= 2-3,
R₁ обозначает карбокси, алкоксикарбонил, А₂-арил;
R₂ и R₃ оба обозначают водород;
X₁ обозначает




и X₁ может быть , при условии, что обозначает иное, нежели алкилкарбонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, замещенный нафтилкарбонил, фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил или замещенный нафтиламинокарбонил; X₁ может быть -SO₂R₇, при условии, что -SO₂R₇ обозначает иное, нежели алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил;
R₄ и R₅ независимо выбираются из водорода, арила, арил-А₃-арила;
R₆ обозначает А₂-арил,


m обозначает целое число от 1 до 5;
Y обозначает N-R₄,



R₇ обозначает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил,

гетероциклоалкил;
R₉ обозначает водород или низший алкил;
R₁₀ обозначает алкил-O-алкил-О-алкил, арил;
Х₃ обозначает фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил, замещенный нафтиламинокарбонил, алкилкарбонил, фенилкарбонил, замещенный фенилкарбонил, нафтилкарбонил, замещенный нафтилкарбонил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил;
R₁₃ обозначает








при условии, что обозначает иное, нежели фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил или замещенный нафтиламинокарбонил, карбоксиметиламинокарбонил или алкоксикарбонилметиламино-карбонил, -SO₂-R₇ при условии, что -SO₂R₇ обозначает иное, нежели алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил, или при условии, что иной, нежели алкоксикарбонил; или

при условии, что если m обозначает 1, 2 или 3, тогда R₆ обозначает иное, нежели водород, карбокси, алкоксикарбонил или арилоксикарбонил;
р обозначает целое число от 2 до 6;
q обозначает целое число от 1 до 6;
t обозначает 1, 2, 3 или 4;
u обозначает 1, 2 или 3;
Х₂ имеет указанные выше для XI значения;
А₂ обозначает алкиленовый или замещенный алкиленовый мостик с числом атомов углерода от 1 до 10;
А₃ обозначает связь, алкиленовый или замещенный алкиленовый мостик с числом атомов углерода от 1 до 10.

2. Соединение по п. 1 формулы IV

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,
где q обозначает 3;
R₁ обозначает карбокси;
Х₂ обозначает

или

R₆ = аминокарбонил;
Y обозначает NR₄,


R₇ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, арил, -(CH₂)_1-4-арил,


R₉ обозначает низший алкил;
А₃ обозначает связь, алкиленовый мостик с 1-6 углеродными атомами.

3. Соединение по п. 2, включая его внутреннюю или фармацевтически приемлемую соль

4. Соединение по п. 1

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,
где R₁ обозначает карбокси;
X₁ обозначает

t обозначает 2 или 3;
u обозначает 1;
R₆ = аминокарбонил;
Y обозначает N-R₄


или

R₄ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил или гетероалкил;
R₇ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, арил, -(СН₂)_1-4-арил,


R₉ обозначает низший алкил;
А₃ обозначает связь, алкиленовый мостик с 1-6 углеродными атомами.

5. Соединение, соответствующее формулам

или

включая внутреннюю соль, его фармацевтически приемлемую соль, или его гидролизующийся сложный эфир, или его сольват,
где A₁, R₁, R₂, R₃ и q имеют значения тождественные указанным в п. 1;
X₁ и Х₂ обозначают

R₂₅ обозначает спейсер, оканчивающийся липофильной группой.

6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R₂₅ обозначает

7. Соединение формулы

где Х₂ и q имеют значение по п. 1;
P₁ обозначает N-защитную группу;
Z обозначает бензил или бензгидрил.

8. Способ получения соединений формулы

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,
в которой X₁ и q имеют значение по п. 1, который заключается:
а) в реакции соединения формулы

где P₁ обозначает N защитную группу со спиртом формулы
HO-Z,
или с бромидом, или иодидом формулы
Br-Z или I-Z,
где Z обозначает защитную группу, выбранную из бензильной или бензгидрильной группы, с образованием соединения формулы

б) в реакции продукта, полученного на стадии (а), с хлорангидридом кислоты, выбранным из










или Cl-SO₂-R₇
или реакции с OCN-SO₂-R₇, получая соединение формулы

где R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, v, w, o, n, m, B₁, B₂, В₃ и А₂ имеют значение по п. 1;
в) в обработке продукта, полученного на стадии (б), с целью снятия защитной группы Z и N - защитных групп P₁ и получения заданных соединений.

9. Соединение формулы

где q и X₁ имеют значение по п. 1;
P₁ обозначает N-защитную группу.

10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что q обозначает 3;
X₁ обозначает

P₁ обозначает

11. Соединение формулы

где q обозначает целое число от 1 до 6;
р₁ обозначает N-защитную группу.

12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что q обозначает 3 и
Р₁ обозначает

13. Способ получения соединений формулы

или внутреннюю соль, или его фармацевтически приемлемую соль,
где q и X₁ имеет тоже значение, что и в п. 1,
который включает:
а) реакцию азетидинона формулы

где P₃ обозначает силильную защитную группу,
с бензилхлорформиатом в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина с образованием соединения формулы

б) обработку бензилового эфира, полученного на стадии (а), иодидом натрия с образованием соединения формулы

в) реакцию иодпроизводного, полученного на стадии (б), с гуанидином с двумя защитными группами, имеющим формулу

с образованием соединения формулы

где P₁ обозначает N-защитную группу;
г) реакцию азетидинона, полученного на стадии (в), с фторидом аммония с образованием азетидинона формулы

д) реакцию азетидинона, полученного на стадии (г) с хлорангидридом кислоты, выбранным из










или Cl-SO₂-R₇
или реакцию с OCN-SO₂-R₉,
где R₇, R₆, m, v, w, Y, о, n, B₁, B₂, B₃, R₈, R₉, R₁₀, R₄ и А₂ имеют значение по п. 1,
с образованием соединения формулы
и
е) обработку бензилового эфира, полученного на стадии (д), с целью снятия бензильной и P₁-защитных групп и получения заданных продуктов.

14. Способ получения азетидиновых соединений формулы

или его соли амина,
где Р₁ обозначает N - защитную группу;
q обозначает целое число от 1 до 6,
который включает:
а) реакцию амина с двумя защитными группами

с дигалоидалкилом формулы
Cl-(CH₂)_q-I;
с образованием хлорпроизводного формулы

б) обработку хлорсодержащего продукта, полученного на стадии (а), с иодидом натрия в присутствии, при необходимости, основания с образованием иодсодержащего соединения формулы

в) обработку иодсодержащего продукта, полученного на стадии (б), азетидиноном с защитной группой, имеющим формулу

где Р₃ обозначает силильную защитную группу,
с образованием после снятия защитной группы Р₃ азетидинона формулы

который при необходимости можно выделять в виде внутренней соли;
г) обработку азетидинона, полученного на стадии (в), с целью снятия защитных групп P₁ и реакцию полученного соединения с гуанилирующим агентом, содержащим две защитные группы, формулы

где L обозначает уходящую группу, такую, как метилтио или пиразолильную, с образованием заданного соединения, которое при необходимости можно выделять в виде соли амина.

15. Способ по п. 14 для получения азетидинона формулы

или его соли амина, который включает:
а) реакцию амина с двумя защитными группами, имеющего формулу

с дигалоидалкилом формулы
Сl-(СH₂)₃-I
с образованием хлорсодержащего соединения формулы

б) обработку хлорпроизводного, полученного на стадии (а), с иодидом натрия в присутствии основания с образованием иодпроизводного формулы

в) реакцию иодпроизводного, полученного на стадии (б), с имеющим силильную защитную группу азетидиноном формулы

с образованием после снятия трет-бутилдиметилсилильной защитной группы азетидинона формулы

который при необходимости можно выделять в виде соли амина;
г) обработку азетидинона, полученного на стадии (в), трифторуксусной кислотой с целью снятия трет. -бутоксикарбонильных защитных групп и реакцию получающегося амина с дизамещенным гуанилирующим агентом формулы

с образованием заданного соединения, которое при необходимости можно выделять в виде соли амина.

16. Соединение формулы

где X₁, t и u имеют значение по п. 1;
P₁ обозначает N-защитную группу;
Z обозначает бензил или бензгидрил.

17. Способ получения соединений формулы

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль, который включает
а) реакцию соединения формулы

где Р₂ обозначает бутоксикарбонильную N-защитную группу со спиртом формулы
HO-Z
или с бромидом или иодидом формулы
Вr-Х или I-Z
где Z обозначает бензильную защитную группу,
с соединением формулы

где t и u имеют значение по п. 1;
б) реакцию продукта, полученного на стадии (а), с хлорангидридом кислоты, выбранным из








Cl-SO₂-R₇

или

или реакцию с OCN-SO₂-R₇ с образованием соединения формулы

где R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, v, w, o, n, m, В₁, В₂, B₃ и А₂ имеют значение по п. 1;
в) обработку продукта, полученного на стадии (б), с целью снятия защитной группы Р₂;
г) реакцию продукта, полученного на стадии (в), с имеющим две защитные группы гуанилирующим агентом формулы

где L обозначает уходящую группу, например, такую, как метилтио или пиразолильную, давая соединение формулы

д) обработку продукта, полученного на стадии (г), с целью снятия защитных групп P₁ и Z и получения заданного конечного продукта.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275